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Linfomi non-Hodgkin

(linfomi non-Hodgkin)

Di

Thomas E. Witzig

, MD, Mayo Medical School

Ultima revisione/verifica completa mag 2018| Ultima modifica dei contenuti giu 2018
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I fatti in Breve
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Risorse sull’argomento

I linfomi non-Hodgkin (LNH) comprendono un gruppo eterogeneo di tumori che si sviluppano nelle cellule B o T (linfociti).

  • Spesso, i linfonodi del collo, ascellari o inguinali si ingrossano rapidamente e in modo indolore.

  • Può essere avvertito dolore o respiro affannoso o altri sintomi qualora i linfonodi ingrossati premano su un organo.

  • Per la diagnosi sono necessarie una biopsia dei linfonodi e/o del midollo osseo.

  • Il trattamento può includere radioterapia, chemioterapia, immunoterapia con anticorpi monoclonali o una loro combinazione.

  • La maggior parte dei soggetti guarisce o sopravvive per molti anni.

  • L’eventuale recidiva viene trattata con trapianto di cellule staminali.

Questo gruppo di tumori include in realtà oltre 50 tipi diversi di malattie delle cellule B o T (linfociti), due tipi di globuli bianchi. Ciascuno di questi linfomi ha sembianze diverse al microscopio, un pattern cellulare diverso e un apparato sintomatico e una progressione diversi. La maggior parte (dall’80% all’85%) dei linfomi non-Hodgkin interessa le cellule B. Meno del 15%-20% si sviluppa nelle cellule T.

Il linfoma non-Hodgkin è più diffuso del linfoma di Hodgkin. Si tratta del sesto tumore più comune negli Stati Uniti e provoca il 4% di tutti i decessi dovuti al cancro. Risulta più comune con l’avanzare dell’età.

Negli Stati Uniti, vengono diagnosticati circa 70.000 nuovi casi ogni anno e il numero di nuovi casi è in aumento, specie in persone di età avanzata e con un sistema immunitario con funzionalità compromessa. I soggetti che hanno subito un trapianto d’organo e alcune persone affette da epatite C o virus dell’immunodeficienza umana (HIV) sono a rischio di sviluppare il linfoma non-Hodgkin.

Anche le leucemie sono tumori che interessano i globuli bianchi. Nella leucemia, la maggior parte dei globuli bianchi cancerosi si trova nel torrente ematico. Nel linfoma, la maggior parte dei globuli bianchi cancerosi si trova all’interno dei linfonodi e di organi come la milza e il fegato. La leucemia e il linfoma non-Hodgkin, tuttavia, talvolta si sovrappongono poiché i soggetti affetti da linfoma possono avere globuli bianchi maligni nel sangue e i soggetti leucemici possono avere cellule leucemiche nei linfonodi e negli organi.

Sapevate che...

  • I linfomi non-Hodgkin comprendono in realtà oltre 50 tipi diversi di malattie.

Cause

Sebbene la causa della maggior parte dei linfomi non-Hodgkin non sia nota, esistono prove evidenti a sostegno della natura virale di alcuni tipi di meno comuni di questo tumore. Una forma rara di linfoma non-Hodgkin, altamente aggressiva, che si manifesta nel sud del Giappone e nei Caraibi, può essere associata all’infezione da virus linfotropico umano a cellule T di tipo 1 (human T-cell lymphotropic virus 1, HTLV-1), un retrovirus simile al virus di immunodeficienza umana (HIV). Il virus di Epstein-Barr è associato al linfoma di Burkitt, un altro tipo di linfoma non-Hodgkin. Altre cause virali sospette di LNH sono l’HIV, il virus dell’epatite B, il virus dell’epatite C e l’herpesvirus umano 8. Anche batteri come l’Helicobacter pylori aumentano il rischio di sviluppare linfomi, specialmente nello stomaco.

Altri fattori di rischio di LNH sono

Sintomi

Spesso, il primo sintomo è un ingrossamento linfonodale rapido e generalmente indolore a livello cervicale, ascellare o inguinale. I linfonodi ingrossati a livello toracico possono comprimere le vie aeree, provocando tosse e difficoltà respiratorie, oppure comprimere i vasi sanguigni toracici, causando edema del viso, del collo e delle braccia (sindrome della vena cava superiore). A livello addominale profondo, i linfonodi ingrossati possono determinare compressione su vari organi, causando perdita dell’appetito, stipsi, dolore addominale o gonfiore progressivo delle gambe.

Dato che alcuni linfomi possono interessare il sistema circolatorio e il midollo osseo, i pazienti possono sviluppare sintomi legati alla riduzione dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine. La marcata riduzione dei globuli rossi può determinare anemia, che a sua volta causa affaticamento, respiro affannoso e pallore cutaneo. La marcata riduzione dei globuli bianchi può causare infezioni. La marcata riduzione delle piastrine può determinare facilità alla formazione di ecchimosi o sanguinamento. I linfomi non-Hodgkin possono invadere anche il tratto digerente, la cute e occasionalmente il sistema nervoso, causando una varietà di sintomi. Alcuni soggetti presentano febbre persistente senza causa evidente, la cosiddetta febbre di origine sconosciuta, che, solitamente, indica una malattia allo stadio avanzato.

Nei bambini, i primi sintomi (anemia, eruzioni cutanee e disturbi neurologici come debolezza e sensibilità alterata) sono probabilmente dovuti a infiltrazione da parte delle cellule linfomatose nel midollo osseo, nel sangue, nella cute, nell’intestino, nel cervello e nel midollo spinale. I linfonodi che si ingrossano sono normalmente quelli più profondi, e l’ingrossamento causa:

  • Accumulo di liquido attorno ai polmoni, con conseguente difficoltà respiratorie

  • Compressione dell’intestino, che causa perdita di appetito o vomito

  • Blocco dei vasi linfatici, che causa ritenzione idrica chiamata linfedema evidente soprattutto a livello di gambe e braccia

Tabella
icon

Sintomi del linfoma non-Hodgkin

Sintomi

Causa

Difficoltà respiratoria

Gonfiore del viso

Ingrossamento dei linfonodi a livello toracico.

Perdita dell’appetito

Dolore o distensione addominale a causa di blocco intestinale o di fluido nell’addome

Ingrossamento dei linfonodi a livello addominale.

Le cellule linfomatose ostacolano il passaggio della bile dal fegato.

Ridotta produzione di urine

I linfonodi bloccano il flusso di urina dal rene alla vescica

Gonfiore progressivo agli arti inferiori

I vasi linfatici inguinali o addominali sono bloccati e determinano linfedema.

Perdita di peso

Diarrea

Flatulenza

Gonfiore e crampi (indice di malassorbimento, vale a dire i nutrienti non vengono normalmente assorbiti a livello ematico)

Le cellule del linfoma crescono all’interno o attorno all’intestino tenue.

Respiro affannoso

Dolore toracico

Tosse (a indicare accumulo di liquido attorno ai polmoni, noto come versamento pleurico)

Ostruzione linfatica toracica.

Gonfiore di viso e collo

Ostruzione dei vasi sanguigni a livello toracico.

Ispessimento cutaneo, scuro, pruriginoso (di alcune aree)

Le cellule linfomatose si infiltrano a livello cutaneo.

Perdita di peso

Febbre

Sudorazioni notturne

Diffusione sistemica della malattia.

Affaticamento

Respiro affannoso

Pallore cutaneo (a indicare anemia o scarsità di globuli rossi)

Possono verificarsi una o più delle seguenti situazioni:

  • Emorragia gastro-intestinale

  • Distruzione dei globuli rossi a causa dell’ingrossamento della milza o di anticorpi alterati

  • Invasione e distruzione del midollo osseo da parte delle cellule linfomatose

  • Incapacità del midollo osseo di produrre abbastanza globuli rossi perché danneggiato dal trattamento (farmaci o radioterapia)

Predisposizione alle infezioni batteriche gravi

Le cellule linfomatose invadono il midollo osseo e i linfonodi, riducendo la produzione di anticorpi.

Diagnosi e classificazione

  • Biopsia linfonodale

Il sospetto di linfoma non-Hodgkin emerge quando un soggetto senza infezioni evidenti presenta un ingrossamento persistente e indolore dei linfonodi che si protrae per diverse settimane. Talvolta si riscontra involontariamente l’ingrossamento dei linfonodi profondi toracici o addominali in una radiografia o una tomografia computerizzata (TC) del torace eseguita per altri motivi.

La biopsia di un linfonodo ingrossato è indispensabile per diagnosticare il linfoma non-Hodgkin e distinguerlo dal linfoma di Hodgkin e da altre cause di ingrossamento linfonodale.

Il tipo di biopsia dipende dal linfonodo interessato e dalla quantità di tessuto necessaria. Per consentire di differenziare il linfoma non-Hodgkin da altre malattie che possono causare ingrossamento linfonodale, come i linfomi di Hodgkin, le infezioni, l’infiammazione o altri tumori, è necessario asportare una quantità di tessuto sufficiente. La modalità migliore per ottenere una quantità sufficiente di tessuto è eseguire una biopsia escissionale (si pratica una piccola incisione per rimuovere un pezzo di linfonodo). Talvolta, quando il linfonodo ingrossato è in prossimità della superficie corporea, si può prelevare una quantità sufficiente di tessuto inserendo un ago cavo (di solito sotto guida ecografica o TC) attraverso la cute all’interno del linfonodo (agobiopsia). In caso di ingrossamento dei linfonodi profondi addominali o toracici, può essere necessario un intervento chirurgico per prelevare una parte di tessuto.

Sebbene più di 50 diverse malattie possano rientrare nella definizione di linfomi non-Hodgkin, queste vengono generalmente raggruppate in due ampie categorie.

I linfomi non dolenti sono caratterizzati da

  • Un lungo periodo di sopravvivenza (molti anni)

  • Risposta rapida a molti trattamenti

  • Periodi variabili di remissione, ma senza guarigione con le attuali terapie standard

I linfomi aggressivi sono caratterizzati da

  • Rapida progressione in assenza di terapia

  • Alti tassi di guarigione con la chemioterapia standard, ma breve sopravvivenza in caso di mancata guarigione

Sebbene interessino solitamente soggetti di mezza età e anziani, i linfomi non-Hodgkin possono insorgere anche nei bambini e nei giovani adulti. I linfomi che si sviluppano nei bambini e nei giovani adulti sono spesso sottotipi aggressivi.

Stadiazione

  • Diagnostica per immagini

  • Biopsia del midollo osseo

  • Esami del sangue (tra cui test di funzionalità epatica e renale)

Nel momento in cui viene posta la diagnosi di linfoma non-Hodgkin, molti soggetti presentano una malattia già diffusa. Solo nel 10-30% dei soggetti, la patologia è limitata a una sola sede. I soggetti affetti da questi tipi di linfomi vengono sottoposti a procedure di stadiazione simili a quelle previste per il linfoma di Hodgkin. Inoltre, si esegue solitamente una biopsia del midollo osseo.

La malattia viene classificata secondo quattro stadi, in base alla sua diffusione (I, II, III e IV). Maggiore è il grado, più ampia è la diffusione del linfoma. La scelta del trattamento e la prognosi si basano sulla stadiazione. Esistono svariate procedure per la stadiazione o la valutazione del linfoma non-Hodgkin. Vengono eseguiti esami del sangue di base, fra cui l’emocromo completo ed esami di funzionalità epatica e renale.

La tomografia a emissione di positroni (PET) con tomografia computerizzata (PET/TC combinata) è la tecnica più sensibile per determinare la sede e le dimensioni delle lesioni cancerose oltre al grado di attività delle cellule tumorali. Se non è disponibile la PET/TC, si esegue una TC con contrasto di torace, addome e pelvi. In presenza di sintomi del sistema nervoso vengono eseguiti altri esami come la risonanza magnetica per immagini (RMI) del cervello o del midollo spinale.

Quasi sempre si esegue una biopsia del midollo spinale, specialmente quando le analisi del sangue indicano anemia o basse conte piastriniche. In alcuni tipi di linfoma non-Hodgkin la PET/TC può individuare con affidabilità il coinvolgimento del midollo osseo, pertanto la biopsia midollare può non essere sempre necessaria. In altri tipi di linfoma non-Hodgkin con la PET/TC non si riesce a individuare con affidabilità il coinvolgimento midollare ed è necessaria una biopsia del midollo osseo.

Tabella
icon

Stadi del linfoma non-Hodgkin

Stadio

Entità della diffusione

I

Limitato a una regione linfonodale

II

Interessa due o più regioni linfonodali sullo stesso lato del diaframma, al di sopra o al di sotto di esso (per esempio, ingrossamento linfonodale a livello cervicale e ascellare)

III

Interessa la milza e/o le regioni linfonodali sopra e sotto il diaframma (per esempio, ingrossamento linfonodale a livello cervicale e inguinale)

IV

Interessa i linfonodi e altri organi (come midollo osseo, polmoni o fegato)

*Soggetti con una sopravvivenza superiore a 5 anni senza recidive.

Una regione linfonodale è una zona del corpo in cui sono raggruppati più linfonodi che drenano liquido linfatico.

Trattamento e prognosi

  • Chemioterapia, radioterapia o entrambe

  • Immunoterapia (farmaci costituiti da anticorpi che attaccano le cellule cancerose), associata o meno a chemioterapia

  • Talvolta trapianto di cellule staminali

Il trattamento del linfoma non-Hodgkin varia moltissimo in base al sottotipo.

In alcuni casi di linfomi indolenti, il trattamento non è necessario al momento della diagnosi. Gli studi indicano che l’attesa non compromette gli esiti e previene l’esposizione del paziente agli effetti indesiderati del trattamento. Nei soggetti con linfomi indolenti il trattamento, se necessario, può prolungare la vita e alleviare i sintomi per molti anni. Nei soggetti con linfomi aggressivi la guarigione è possibile, pertanto si evita di solito l’attesa senza trattamento. La percentuale di guarigione e di sopravvivenza dipende dal tipo di linfoma non-Hodgkin e dallo stadio della malattia all’inizio del trattamento. Paradossalmente i linfomi asintomatici rispondono rapidamente al trattamento e vanno in fase di remissione (controllo della malattia), con buona sopravvivenza a lungo termine, anche se solitamente non si ottiene la guarigione. Al contrario, le forme aggressive del linfoma non-Hodgkin, che solitamente richiedono un intenso trattamento per andare in remissione, hanno maggiori probabilità di guarigione.

Linfomi non-Hodgkin allo stadio I: Malattia localizzata

I soggetti con linfomi indolenti che presentano una malattia molto limitata (stadio I) vengono spesso trattati con radioterapia confinata alla sede del linfoma e alle aree adiacenti. Con questo approccio, la maggior parte dei soggetti non viene colpita da recidiva nella sede irradiata. I linfomi non-Hodgkin possono ripresentarsi in altre sedi fino a 10 anni dopo il trattamento, richiedendo un monitoraggio continuo a lungo termine del soggetto. I soggetti affetti da linfomi aggressivi al primissimo stadio devono essere trattati con chemioterapia combinata e, talvolta, con radioterapia. Con questo tipo di approccio, il 70-90% dei soggetti guarisce.

Linfomi non-Hodgkin in stadio da II a IV: Malattia allo stadio avanzato

Quasi tutti i soggetti con linfomi indolenti presentano una malattia allo stadio da II a IV. Inizialmente, non tutti richiedono trattamento, ma vengono monitorati alla ricerca di progressione della malattia, che potrebbe indicare la necessità di avviare una terapia, talvolta a distanza di anni dalla diagnosi iniziale. Non vi sono evidenze relative al fatto che il trattamento precoce nei soggetti con linfomi indolenti, negli stadi più avanzati, possa prolungare la sopravvivenza. Nel caso in cui la patologia progredisca rapidamente, esistono diverse opzioni di trattamento.

All’inizio non è possibile stabilire quale sia l’opzione di trattamento migliore, quindi la scelta è influenzata dalla diffusione della malattia e dai sintomi presenti. Il trattamento può includere la terapia con anticorpi monoclonali (rituximab) da soli o chemioterapia con o senza rituximab. Questi anticorpi vengono somministrati per via endovenosa. Talvolta, gli anticorpi monoclonali vengono modificati in modo da poter trasportare particelle radioattive o sostanze chimiche tossiche direttamente sulle cellule tumorali, nelle diverse parti del corpo. Il trattamento generalmente provoca una remissione. La durata media della remissione varia da 2 a oltre 5 anni. Se rituximab viene associato a chemioterapia, i risultati della remissione sono migliori. Il trattamento talvolta può includere anche terapia di mantenimento (terapia somministrata dopo il trattamento iniziale per aiutare la prevenzione delle recidive). Il ruolo di rituximab, della chemioterapia combinata e di un tipo di radioterapia (chiamata radioimmunoterapia) nella fase di mantenimento è in fase di studio.

Ai soggetti con linfomi non-Hodgkin aggressivi allo stadio da II a IV viene somministrata tempestivamente associazioni di chemioterapici, spesso in combinazione con rituximab. Esistono molte associazioni di farmaci chemioterapici potenzialmente efficaci. Le associazioni di chemioterapici vengono spesso indicate con nomi derivati dalle iniziali di ciascun farmaco. Per esempio, una delle associazioni più vecchie e usate più di frequente è nota come CHOP (ciclofosfamide, [idrossi]doxorubicina, vincristina [Oncovin] e prednisone). È stato dimostrato che rituximab migliora l’esito della CHOP e attualmente viene aggiunto di routine alla combinazione (R-CHOP). Circa il 60% dei soggetti con linfomi non-Hodgkin aggressivi allo stadio avanzato viene trattato con successo con la chemioterapia R-CHOP. Le associazioni più recenti di farmaci sono in fase di sperimentazione. In ogni caso, la chemioterapia, che spesso causa la riduzione del numero delle cellule ematiche, viene maggiormente tollerata se somministrata insieme a speciali proteine (denominate fattori di crescita), che stimolano la crescita e la produzione delle cellule ematiche.

Sapevate che...

  • I chemioterapici in associazione sono spesso denominati combinando l’iniziale del nome di ciascun farmaco.

Strategie post-trattamento

Dopo la radioterapia, aumenta il rischio di tumori secondari che si sviluppano nell’arco di 10 o più anni dopo il trattamento in organi localizzati nel campo delle radiazioni. In alcuni soggetti possono svilupparsi leucemie molti anni dopo il successo del trattamento del linfoma di Hodgkin e indipendentemente dal trattamento utilizzato.

Al termine del trattamento, i soggetti vengono sottoposti a esami e visite regolari per rilevare un’eventuale recidiva del linfoma (sorveglianza post-trattamento). Il tipo di esami dipende dai fattori di rischio del paziente e dal tipo di trattamento ricevuto.

Recidiva

La maggior parte dei soggetti che presentano recidiva di un linfoma aggressivo ricevono alte dosi di farmaci chemioterapici associati a trapianto autologo di cellule staminali, cioè usando cellule staminali del soggetto stesso. Con questo tipo di trattamento, fino al 50% dei soggetti può guarire. Talvolta è possibile utilizzare le cellule staminali di un fratello o persino di un donatore non consanguineo (trapianto allogenico), ma questo tipo di trapianto presenta un rischio maggiore di complicanze. È improbabile che il trapianto autologo di cellule staminali porti alla guarigione dei linfomi indolenti, tuttavia questa sembra l’opzione terapeutica migliore.

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