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Tipi di cellule ematiche

Immagine

• Monociti

• Eosinofili

• Neutrofili

• Basofili

• Globuli rossi (eritrociti)

• Linfociti

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Linfociti B

Circa il 5-10% dei linfociti presenti nel sangue è costituito da cellule B (2); esse sono presenti anche nel midollo osseo, nella milza, nei linfonodi, nel tessuto linfoide associato alle mucose e, in misura minore, nei tessuti non linfoidi (3).

Le cellule B possono presentare l'antigene alle cellule T e rilasciare delle citochine, ma la loro funzione primaria è quella di trasformarsi in plasmacellule, producendo e secernendo anticorpi.

I pazienti affetti da immunodeficienze delle cellule B (p. es., l'agammaglobulinemia legata al cromosoma X) sono particolarmente suscettibili alle infezioni batteriche ricorrenti (4, 5).

Attraverso il riarrangiamento casuale dei segmenti genici variabile (V), di diversità (D) e di unione (J) dell'immunoglobulina (Ig) che codificano la regione di un anticorpo che è variabile, le cellule B hanno collettivamente il potenziale di riconoscere un numero quasi illimitato di antigeni unici (6, 7, 8). Il riarrangiamento genico si verifica in determinate fasi a livello del midollo osseo durante lo sviluppo delle cellule B. Il processo inizia con una cellula staminale orientata, continua attraverso gli stadi di cellula pro-B e pre-B, e porta alla formazione di una cellula B immatura (9, 10). A questo punto, qualsiasi cellula che interagisca con un antigene self (cellula autoimmune) viene eliminata dalla popolazione delle cellule B immature mediante inattivazione (anergia) o il processo di apoptosi, In questo modo si garantisce la tolleranza immunitaria. Le cellule B che non vengono rimosse (ossia, quelle che riconoscono gli antigeni non-self) continuano la differenziazione fino allo stadio di cellule B mature antigenicamente vergini (naive), per poi lasciare il midollo osseo e colonizzare gli organi linfoidi periferici, dove possono incontrare gli antigeni (11).

La risposta dei linfociti B naive maturi agli antigeni si sviluppa in 2 fasi:

• Risposta immunitaria primaria: quando le cellule B mature naive incontrano per la prima volta un antigene, si trasformano in linfoblasti, vanno incontro a proliferazione clonale e si differenziano in cellule della memoria, che in futuro potranno rispondere allo stesso antigene, oppure in plasmacellule mature secernenti anticorpi. Dopo la prima esposizione, si ha un periodo di latenza che dura qualche giorno prima che venga prodotto qualsiasi anticorpo. Inizialmente, vengono prodotte esclusivamente le IgM. Dopo questo periodo iniziale, con l'aiuto delle cellule T, le cellule B possono ulteriormente riorganizzare i loro geni Ig e subire un cambio (switch) di classe per produrre IgG, IgA o IgE antigene-specifiche. Pertanto, alla prima esposizione, la risposta anticorpale è lenta e inizialmente fornisce un'immunità protettiva limitata.

• Risposta immunitaria secondaria (anamnestica o di richiamo): quando cellule B della memoria e cellule Th vengono riesposte allo stesso antigene, le cellule B della memoria proliferano rapidamente, si differenziano in plasmacellule mature, e producono immediatamente grandi quantità di anticorpi (principalmente le IgG, in seguito al cambio di classe indotto dalle cellule T). L'anticorpo che ne risulta ha anche una maggiore affinità di legame all'antigene dovuta alla mutazione nei geni che codificano le regioni variabili dell'anticorpo. Gli anticorpi vengono quindi rilasciati nel sangue e in altri tessuti, dove possono interagire con gli antigeni. Perciò, dopo la riesposizione, la risposta immunitaria è tipicamente più veloce ed efficace.

Linfociti T

Le cellule T si sviluppano dalle cellule staminali del midollo osseo che migrano nel timo, dove vengono sottoposte a un processo di rigorosa selezione (12). Esistono 3 tipi principali di cellule T:

• Helper

• Regolatore (soppressore)

• Citotossiche

Durante la selezione timica, le cellule T che interagiscono con un auto antigene che viene presentato in un contesto di complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) oppure interagiscono con le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) stessa (o reagiscono con forza alle molecole del complesso maggiore indipendentemente dall'antigene presentato) vengono eliminate mediante apoptosi, limitando la probabilità di autoimmunità. Sopravvivono soltanto le cellule T che possono riconoscere gli antigeni non-self legati alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC); queste cellule lasciano il timo per raggiungere il sangue periferico e i tessuti linfoidi.

La maggior parte delle cellule T mature esprime o il CD4 oppure il CD8, e presenta in superficie un recettore per l'antigeni, di struttura simile alle Ig, chiamato recettore delle cellule T. Esistono 2 tipi di recettori delle cellule T:

• TCR alfa-beta: composto da catene TCR alfa e beta; presente sulla maggior parte delle cellule T

• TCR gamma-delta: composto da catene TCR gamma e delta; presente su una popolazione minore di cellule T

I geni che codificano per il recettore delle cellule T (TCR), simili ai geni Ig, vengono riarrangiati, con conseguenti specificità e affinità definite per l'antigene (13). La maggior parte delle cellule T (quelle con un TCR alfa-beta) riconosce i peptidi derivati dall'antigene esposti insieme alla molecola del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di una cellula che presenta l'antigene. Le cellule T con TCR gamma-delta possono riconoscere direttamente gli antigeni proteici o gli antigeni lipidici presentati da una molecola simile al complesso maggiore di istocompatibilità (MHC-like) chiamata CD1. Di conseguenza, il numero di specificità delle cellule T è quasi illimitato.

Affinché le cellule T alfa-beta siano attivate, il TCR deve legare l'antigene MHC (vedi figura Modello a due segnali per l'attivazione delle cellule T). Le molecole accessorie e di costimolazione devono anche interagire (p. es., il CD28 sulle cellule T interagisce con CD80 e CD86 sulle cellule che presentano l'antigene); in caso contrario, la cellula T esposta all'antigene diventa anergica o muore per apoptosi (14, 15). Alcune molecole accessorie (p. es., CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte antigen 4] e PD-1 [programmed cell death protein 1]) sulla cellula T interagiscono con ligandi sulle cellule presentanti l'antigene (CD80/CD86 e PD-L1, rispettivamente) per inibire le cellule T precedentemente attivate e quindi attenuare la risposta immunitaria.

Molecole come il CTLA-4 e il PD-1 e i loro ligandi sono denominate molecole di checkpoint perché indicano che la cellula T deve essere trattenuta dal continuare la sua attività (16). Le cellule tumorali che esprimono molecole di checkpoint possono quindi essere protette dal sistema immunitario limitando l'attività delle cellule T tumorali specifiche.

Gli anticorpi monoclonali che mirano a molecole di checkpoint su cellule T o su cellule tumorali (chiamati inibitori del checkpoint, vedi tabella Alcuni agenti immunoterapeutici di uso clinico) sono utilizzati per prevenire la riduzione delle risposte immunitarie antitumorali e per trattare efficacemente alcuni tumori e potenziare la risposta antitumorale. Tuttavia, poiché le molecole del checkpoint sono anche coinvolte nel prevenire altri tipi di risposta immunitaria (come le reazioni autoimmuni autodirette), gli inibitori del checkpoint possono permettere che si verifichino gravi reazioni infiammatorie immuno-mediate e autoimmuni (sia sistemiche sia organo-specifiche) o esacerbare delle malattie autoimmuni (17, 18).

I polimorfismi del gene CTLA-4 sono associati a determinate malattie autoimmuni, tra cui la sclerosi multipla, il morbo di Graves e il diabete di tipo 1.

Modello a due segnali per l'attivazione delle cellule T

Le catene alfa (α) e beta (β) del recettore delle cellule T (TCR) si legano all'antigene (Ag)–complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) su una cellula presentante l'antigene (APC), e i CD4 o il CD8 interagiscono con il MHC. Entrambe le interazioni stimolano la cellula T (primo segnale) tramite le catene accessorie CD3. Tuttavia, senza co-attivazione (secondo segnale), la cellula T è considerata anergica o tollerante. Il TCR è ampiamente strutturalmente omologo al recettore delle cellule B; le catene α e β (o gamma [γ] e delta [δ]) presentano regioni costanti (C) e variabili (V). (1) = 1o segnale; (2) = 2o segnale.

Le cellule T helper (Th) esprimono principalmente il CD4+, ma possono raramente esprimere il CD8+. Si differenziano dalle cellule Th0 (T helper indifferenziate) in uno dei seguenti sottotipi:

• Cellule T-helper di tipo 1: in generale, le cellule T-helper di tipo 1 promuovono l'immunità cellulo-mediata tramite le cellule T citotossiche e i macrofagi e sono quindi particolarmente coinvolte nella difesa contro i patogeni intracellulari (p. es., i virus) o le cellule tumorali. Possono anche stimolare la produzione di alcune classi di anticorpi (p. es., sottoclassi di IgG come IgG2 e IgG3).

• Cellule T-helper di tipo 2 (Th2): le cellule T-helper di tipo 2 (Th2) sono particolarmente abili a indurre le cellule B a produrre anticorpi (immunità umorale) e per questo sono coinvolte prevalentemente nelle risposte immunitarie contro i patogeni extracellulari (p. es., batteri, funghi, parassiti); sono anche responsabili dell'infiammazione allergica e della produzione di IgE (19).

• Cellule Th9: le cellule Th9 promuovono l'infiammazione e sono coinvolte nella regolazione delle risposte immunitarie.

• Cellule Th17: le cellule Th17 possono promuovere l'infiammazione tissutale e, in modo simile alle cellule Th2, promuovono l'immunità verso i patogeni extracellulari (p. es., batteri, funghi).

• Cellule Th22: le cellule Th22 proteggono le barriere epiteliali (20).

• Cellule Tfh (cellule T helper follicolari): le cellule Tfh promuovono la risposta delle cellule B nei centri germinali dei tessuti linfoidi secondari (21).

Tutti questi tipi di cellule secernono diverse citochine (vedi tabella Funzioni delle cellule T). I differenti pattern di produzione di citochine identificano altri fenotipi funzionali di cellule Th. In base al tipo di patogeno che induce lo stimolo, le cellule T-helper di tipo 1 (Th1) e le cellule T-helper di tipo 2 (Th2) possono, in una certa misura, diminuire a vicenda la propria attività, consentendo a una delle risposte, Th1 o Th2, di predominare.

Tutte le cellule T in grado di riconoscere i peptidi derivati da autoantigeni sono normalmente eliminate durante lo sviluppo delle cellule T nel timo. Se tali cellule T non vengono eliminate, possono potenzialmente svilupparsi in cellule Th1, Th2, Th9, Th17 o Th22 autoimmuni che possono portare allo sviluppo di malattie autoimmuni.

La distinzione tra le diverse cellule Th risulta essere rilevante sul piano clinico (22). Per esempio, una risposta di cellule T-helper di tipo 1 (Th1) predomina nella lebbra tubercoloide, mentre una risposta di cellule T-helper di tipo 2 (Th2) prevale nella lebbra lepromatosa. La risposta Th1 è caratteristica di alcune malattie autoimmuni (p. es., diabete mellito di tipo 1, sclerosi multipla). Una risposta Th2 promuove la produzione di IgE e lo sviluppo di malattie allergiche, oltre ad aiutare le cellule B a produrre autoanticorpi in alcune malattie autoimmuni (p. es., il morbo di Graves, la miastenia grave). Le cellule T-helper di tipo 17, mediante il loro ruolo nell'infiammazione, possono inoltre contribuire ai disturbi autoimmuni come la psoriasi (23) e l'artrite reumatoide (24). I pazienti che presentano immunodeficienze con alterazioni a carico delle cellule T-helper di tipo 17 (p. es., iper-IgE [lavoro] sindrome) sono particolarmente suscettibili all'infezione da Candida albicans e Staphylococcus aureus.

Le cellule T regolatorie (Treg) (soppressorie) mediano la soppressione della risposta immunitaria e di solito esprimono il fattore di trascrizione Foxp3 (25). Esse comprendono sottogruppi funzionali di cellule T che esprimono CD4+ o CD8+ che esprimono anche Foxp3+:

• Le cellule Treg naturali si sviluppano all'interno del timo.

• Le cellule Treg indotte si sviluppano da cellule T convenzionali al momento dell'incontro con l'antigene nella periferia.

Le cellule T regolatorie secernono citochine con proprietà immunosoppressive (p. es., transforming growth factor [TGF]-beta e interleukina [IL]-10) riducono l'interleuchina-2 (IL-2) immunostimolante esprimendo alti livelli della componente CD25 del recettore dell'IL-2 o sopprimono la risposta immunitaria attraverso meccanismi che richiedono il contatto cellula-cellula e coinvolgono molecole di superficie cellulare (p. es., CTLA-4). Il ruolo principale delle cellule Treg è di prevenire eccessive risposte immunitarie contribuendo alla risoluzione dell'infiammazione e frenando l'attività allergica e autoimmune (26). I pazienti con mutazioni funzionali nel FOXP3 sviluppano la sindrome IPEX (immunodisregolazione, poliendocrinopatia, enteropatia, sindrome legata al cromosoma X), un disturbo autoimmune.

Le cellule T citotossiche (Tc, chiamate anche CTL) sono principalmente linfociti T che esprimono il CD8+. Un piccolo sottoinsieme di linfociti T CD4+ può acquisire una funzione citotossica (27). Sono fondamentali per eliminare patogeni intracellulari, e in particolar modo i virus. Le cellule Tc assumono un ruolo cruciale nel rigetto degli organi trapiantati.

Lo sviluppo dei CTL consiste in 3 fasi:

• Una cellula precursore che, opportunamente stimolata, può differenziarsi in una cellula Tc

• Una cellula effettrice che si è differenziata e può uccidere il suo bersaglio specifico

• Una cellula della memoria quiescente (non più stimolata), ma pronta a diventare effettrice in seguito a re-stimolazione da parte del complesso antigene-complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) originario

Le cellule Tc completamente attivate, come le cellule natural killer, possono uccidere una cellula bersaglio infettata mediante l'induzione dell'apoptosi.

I linfociti T citotossici (Tc) possono secernere citochine e, come le cellule Th, sono stati suddivisi nei tipi Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 e Tc22 in base ai rispettivi pattern di produzione di citochine (28).

I linfociti T citotossici possono essere:

• Singenici: generate in risposta a cellule del sé (autologhe) il cui complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) presenta peptidi derivati da un'infezione virale o da altre proteine estranee

• Allogenici: prodotte in risposta a cellule che esprimono prodotti di complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) estranei (p. es., nei trapianti d'organo quando le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) del donatore differiscono da quelle del ricevente).

Alcune cellule Tc possono riconoscere direttamente il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) estranei (via diretta); altre possono riconoscere i frammenti di complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) estraneo presentati da molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) self del ricevente del trapianto (via indiretta).

Le cellule natural killer T (NKT) sono una sottopopolazione distinta delle cellule T che esprimono CD56+ e CD16+ (29), nonché il marcatore pan T cellulare CD3+. Le cellule natural killer T attivate possono contribuire alla regolazione delle risposte immunitarie. Le cellule natural killer T differiscono dalle cellule natural killer per fenotipo ed alcune funzioni.

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Neutrofili

I neutrofili rappresentano dal 40 al 70% del totale dei leucociti circolanti (1). sono la prima linea di difesa dell'organismo contro le infezioni. I neutrofili maturi hanno tipicamente una vita breve (che varia da poche ore fino a 5 giorni).

Durante la risposta infiammatoria acuta (p. es., contro un'infezione), i neutrofili, vengono attratti da fattori chemiotattici, utilizzano molecole di adesione all'endotelio dei vasi sanguigni per abbandonare il circolo sanguigno e entrare nei tessuti. La loro funzione principale è quella di fagocitare e degradare i patogeni. I microrganismi vengono degradati mediante il processo di fagocitosi, che produce enzimi litici e composti reattivi dell'ossigeno (p. es., superossido, acido ipocloroso) e inoltre induce il rilascio del contenuto dei granuli (p. es., defensine, proteasi, proteina battericida iper-permeabilizzante, lattoferrina, lisozimi). Durante il processo vengono rilasciati anche DNA e istoni, che, insieme ai prodotti contenuti nei granuli come l'elastasi, generano strutture fibrose chiamate reti extracellulari dei neutrofili (NET) nei tessuti circostanti; queste strutture facilitano l'uccisione intrappolando i batteri e concentrando l'attività enzimatica (2). Anche le trappole extracellulari dei neutrofili svolgono un ruolo sia nel facilitare che nel risolvere l'infiammazione (3, 4).

I pazienti affetti da immunodeficienze con deficit che alterano la capacità dei fagociti di degradare gli agenti patogeni (p. es., malattia granulomatosa cronica) sono particolarmente suscettibili alle infezioni batteriche e fungine croniche.

Eosinofili

Gli eosinofili rappresentano fino al 5% dei leucociti circolanti (5).

Essi hanno come bersaglio microrganismi troppo grandi per essere inghiottiti. Gli eosinofili uccidono mediante la secrezione di sostanze tossiche (p. es., le specie reattive dell'ossigeno simili a quelle prodotte dai neutrofili), proteina basica maggiore (che è tossica per i parassiti), proteina cationica eosinofila (che ha attività citotossica contro parassiti, batteri e virus, ma che può anche mediare risposte infiammatorie nelle malattie allergiche) e numerosi enzimi.

Gli eosinofili circolanti, che aumentano in risposta alle infezioni parassitarie invasive, ad alcuni tumori e come parte di una risposta allergica, sono anche una delle principali fonti di mediatori infiammatori (p. es., prostaglandine, leucotrieni, fattore attivante le piastrine, molte citochine). A causa del loro ruolo come mediatori dell'infiammazione, gli eosinofili sono implicati in numerose malattie umane, tra cui l'asma eosinofilo, la granulomatosi eosinofila con poliangioite, l'esofagite eosinofila e la sindrome ipereosinofila.

Basofili

I basofili rappresentano < 5% dei leucociti circolanti (6). I basofili possiedono molte caratteristiche in comune con i mastociti, nonostante i 2 tipi cellulari appartengano a linee distinte. Entrambi possiedono dei recettori ad alta affinità per le IgE detti Fc-epsilon RI (FcεRI). Quando queste cellule incontrano determinati antigeni, le molecole IgE bivalenti legate ai recettori subiscono un cross-linking (ossia vengono legate a ponte tra loro), innescando la degranulazione cellulare con il rilascio di mediatori infiammatori preformati (p. es., l'istamina, il fattore attivante le piastrine) e la generazione di mediatori di nuova sintesi (p. es., i leucotrieni, le prostaglandine, i trombossani).

Riferimenti relativi ai leucociti polimorfonucleati

1. 1. Burn GL, Foti A, Marsman G, Patel DF, Zychlinsky A. The Neutrophil. Immunity. 2021;54(7):1377-1391. doi:10.1016/j.immuni.2021.06.006

2. 2. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385

3. 3. Huang SU, O'Sullivan KM. The Expanding Role of Extracellular Traps in Inflammation and Autoimmunity: The New Players in Casting Dark Webs. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3793. doi:10.3390/ijms23073793

4. 4. Schoen J, Euler M, Schauer C, et al. Neutrophils' Extracellular Trap Mechanisms: From Physiology to Pathology. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12855. Published 2022 Oct 25. doi:10.3390/ijms232112855

5. 5. Arnold IC, Munitz A. Spatial adaptation of eosinophils and their emerging roles in homeostasis, infection and disease. Nat Rev Immunol. 2024;24(12):858-877. doi:10.1038/s41577-024-01048-y

6. 6. Zhang N, Zhang Z-M, Wang X-F. The roles of basophils in mediating the immune responses. European Journal of Inflammation. 2021;19. doi:10.1177/20587392211047644