Per febbre di origine sconosciuta, si intende una temperatura corporea ≥ 38,3° C misurata per via rettale la cui causa non sia rappresentata da malattie transitorie e autolimitanti, patologie rapidamente fatali, patologie che non presentano chiari sintomi locali o al riscontro di anomalie ai comuni esami diagnostici quali RX torace, analisi delle urine o emocoltura.
Le febbri di origine sconosciuta sono attualmente classificate in 4 distinte categorie:
Febbre di origine sconosciuta classica: febbre che perdura per > 3 settimane senza che sia stata riconosciuta una causa dopo 3 giorni di valutazione ospedaliera o ≥ 3 visite ambulatoriali
Febbre di origine sconosciuta nosocomiale: febbre che si presenta in pazienti ospedalizzati in terapia intensiva senza che l'infezione fosse presente o fosse in incubazione al momento del ricovero e che dopo accurata valutazione resti senza diagnosi dopo 3 giorni
Febbre di origine sconosciuta in pazienti immuno-depressi: febbre nei pazienti con neutropenia e altra immunodeficienza se la diagnosi rimane incerta dopo 3 giorni di valutazione adeguata, comprese colture microbiologiche negative dopo 48 h
Febbre di origine sconosciuta legata all'HIV: febbre per > 4 settimane in pazienti ambulatoriali con infezione da HIV confermata o > 3 giorni in pazienti ricoverati con infezione da HIV confermata se la diagnosi rimane incerta dopo la valutazione del caso
Eziologia della febbre di origine sconosciuta
Le febbri di origine sconosciuta sono generalmente classificate in 4 categorie ( see table Alcune cause di febbre di origine sconosciuta):
Infezioni (dal 25 al 50%)
Collagenopatie (10 al 20%)
Neoplasie (dal 5 al 35%)
Varie (dal 15 al 25%)
Le infezioni sono le cause più comuni di febbre di origine sconosciuta. Nei pazienti con infezione da HIV va inoltre valutata la possibilità di infezioni opportunistiche (p. es., tubercolosi, infezione da micobatteri atipici, micosi diffuse e cytomegalovirus).
Cause reumatologiche comuni sono lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, arterite a cellule giganti, polimialgia reumatica, tiroidite, vasculite e artrite reumatoide giovanile degli adulti (morbo di Still degli adulti).
Le cause neoplastiche più frequenti sono il linfoma, la leucemia, il carcinoma a cellule renali, il carcinoma ovarico, il mixoma atriale, la malattia di Castleman, il carcinoma epatocellulare e il carcinoma metastatico. Tuttavia, l'incidenza delle cause neoplastiche di febbre di origine sconosciuta è andata riducendosi, probabilmente perché vengono individuate da ecografia e TC, che sono oggi largamente utilizzate nella valutazione iniziale della febbre.
Tra le altre cause di febbre di origine sconosciuta, le più importanti sono reazioni a farmaci, trombosi venosa profonda, embolie polmonari ricorrenti, sarcoidosi, malattia infiammatoria intestinale, e febbre fittizia.
In circa il 10% degli adulti non viene identificata alcuna causa di febbre di origine sconosciuta.
Valutazione della febbre di origine sconosciuta
Nei casi complicati, come per esempio la diagnosi di febbre di origine sconosciuta è errore comune ritenere che tutte le informazioni siano state raccolte o che siano state raccolte in maniera accurata dai medici che hanno visitato il paziente in precedenza. I medici devono essere a conoscenza di tutta la storia clinica del paziente precedentemente riferita (per meglio individuare le eventuali discrepanze) e quindi non devono semplicemente copiare le informazioni dell'anamnesi precedente svolta (p. es., l'anamnesi familiare e sociale). Errori di omissione nella fase iniziale, possono essere stati perpetuati da più medici e per più giorni di ricovero con conseguente esecuzione di molti esami non necessari. Anche se la valutazione iniziale è stata eseguita con cura, a volte ripetere le stesse domande può far riemergere nel paziente dei nuovi dettagli.
Viceversa, i medici non devono ignorare i risultati degli esami precedenti e non devono ripetere esami senza valutare quale sia la probabilità che i risultati siano differenti (p. es., il mutare della situazione clinica del paziente a causa di una patologia che si sta sviluppando lentamente).
Anamnesi
L'anamnesi mira a scoprire i sintomi focali e i fatti (p. es., viaggi, lavoro, storia familiare, esposizione a vettori animali, abitudini alimentari) che possano aiutare nell'individuare la causa.
L'anamnesi della malattia attuale deve valutare anche la durata e l'andamento (p. es., intermittente, costante) della febbre. L'andamento della febbre di solito ha scarso o nessun significato per la diagnosi di febbre di origine sconosciuta, ovviamente una febbre che si presenta a giorni alterni (terzana) o ogni 3 giorni (quartana) e con determinati fattori di rischio non può che non far pensare alla malaria. D'altronde i sintomi locali spesso indicano una possibile localizzazione (a volte anche la causa) della malattia di base. I medici devono indagare prima genericamente, e poi specificamente tutti i vari disturbi e la loro localizzazione.
La rassegna dei sistemi deve prendere in considerazione tutti quei sintomi aspecifici, come perdita di peso, anoressia, astenia, sudorazioni notturne e cefalee. Inoltre vanno ricercati anche i sintomi che originano dal tessuto connettivo (p. es., mialgie, artralgie, rash) e dall'apparato gastrointestinale (p. es., diarrea, steatorrea, dolori addominali).
L'anamnesi patologica remota deve essere volta ad investigare patologie note come causa di febbre, quali cancro, tubercolosi, malattie del tessuto connettivo, cirrosi alcolica, malattia infiammatoria intestinale, febbre reumatica, e ipertiroidismo. I medici devono tenere presenti disturbi o fattori che predispongono alle infezioni, come l'immunocompromissione (p. es., dovuta a varie patologie, quali l'infezione da HIV, il cancro, il diabete o l'uso di immunosoppressori), disturbi cardiaci congeniti, anomalie del tratto urinario, interventi chirurgici e l'essere portatore di dispositivi medici (p. es., cateterismo EV, pacemaker e protesi articolare).
L'anamnesi farmacologica deve comprendere domande riguardo gli specifici farmaci noti come causa di febbre.
Bisogna inoltre identificare le abitudini di vita del soggetto ponendo specifiche domande sui probabili fattori di rischio d'infezione come l'uso di droghe per via endovenosa, le pratiche sessuali ad alto rischio (p. es., rapporti sessuali non protetti o più partner), contatto con soggetti infetti (p. es., la tubercolosi), viaggi ed esposizione a vettori di animali o insetti e zecche. L'anamnesi sociale deve comprendere anche domande sulla storia della malattia nei contatti sociali (p. es., vicini di casa, colleghi di lavoro, compagni di viaggio). Inoltre devono essere identificati gli eventuali fattori di rischio predisponenti al cancro, tra cui fumo, uso di alcol ed esposizione occupazionale ad agenti chimici.
L'anamnesi familiare deve comprendere domande circa cause ereditarie di febbre (p. es., la febbre familiare mediterranea).
Le cartelle cliniche vanno controllate prestando maggiore attenzione ai risultati degli esami diagnostici effettuati, in particolare quelli che ci permettono di escludere determinate patologie.
Esame obiettivo
L'aspetto generale del paziente, ci permette già di notare la presenza di cachessia, ittero o pallore.
Tutta la superficie cutanea va ispezionata per ricercare eventuali zone di eritema focale (che ci potrebbero indicare il sito di infezione) ed eruzioni cutanee come (p. es., l'eritema a farfalla del lupus eritematoso sistemico); l'ispezione deve comprendere il perineo e i piedi, specie nei diabetici, che sono più predisposti alle infezioni occulte in tali aree. Il medico deve anche ricercare eventuali reperti cutanei di endocardite, ovvero presenza di noduli sottocutanei dolorosi eritematosi sulla punta delle dita (nodi di Osler), macule emorragiche non dolenti sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi (lesioni di Janeway), petecchie ed emorragie a scheggia sotto le unghie.
L'intero corpo (in particolare la colonna vertebrale, le ossa, le articolazioni, l'addome e la tiroide) devono essere palpate per valutare eventuali aree di dolorabilità, gonfiore, o organomegalia; vanno eseguite inoltre l'esplorazione rettale e l'esame pelvico. I denti vanno percossi per valutarne la dolorabilità che rappresenta un segno di ascesso apicale. Durante la palpazione, si possono inoltre percepire eventuali linfoadenopatie regionali o sistemiche; p. es., una linfoadenopatia regionale è caratteristica della malattia da graffio di gatto, mentre l'adenopatia del linfoma è diffusa.
Il cuore va auscultato per ricercare la presenza di eventuali soffi (segno di endocardite batterica) e frizioni (che suggeriscono pericardite a seguito di malattia reumatologica o infettiva).
A volte i disturbi nei pazienti con febbre di origine sconosciuta si presentano in maniera sfumata, è necessario ripetere più volte l'esame obiettivo per poter identificare le cause (p. es., a volte ricercando adenopatia di nuova comparsa, soffi cardiaci, rash, o nodularità e pulsazioni deboli all'arteria temporale).
Segni d'allarme
I seguenti segni sono particolarmente preoccupanti:
Immunocompromissione
Soffio cardiaco
Presenza di dispositivi medici (p. es., cateterismo EV, pacemaker, protesi articolare)
Recenti viaggi in aree endemiche
Interpretazione dei reperti
Dopo un'accurata anamnesi ed esame obiettivo, gli scenari che si possono presentare sono questi:
Sintomi o segni di localizzazione che alle precedenti visite non erano presenti, che non siano stati rilevati o che non siano stati trattati. Questi reperti vanno interpretati e studiati come indicato ( see table Alcune cause di febbre di origine sconosciuta).
Normalmente, la valutazione rileva solo reperti aspecifici che sono comuni nelle febbri di origine sconosciuta, ma allo stesso tempo identifica quei fattori di rischio che possono aiutare a guidare le indagini (p. es., un viaggio in una zona endemica o un'esposizione a dei vettori di animali, insetti o zecche). Talvolta i fattori di rischio meno specifici possono suggerire una determinata classe di patologie; p. es., una perdita di peso non accompagnata da anoressia è più compatibile con una diagnosi d'infezione piuttosto che con una diagnosi di cancro, il quale in genere causa anoressia. Devono essere indagate altre possibili cause.
Nei casi più difficili, i pazienti hanno solo reperti aspecifici e non hanno fattori di rischio oppure ne hanno diversi, e quindi diventa essenziale e necessario ricorrere ai test diagnostici. Le indagini iniziali servono a restringere le possibilità diagnostiche e servono a guidare le indagini successive.
Esami
È importante rivedere i risultati degli esami precedenti, soprattutto gli esami colturali. Le colture di alcuni microrganismi possono richiedere un lungo tempo per positivizzarsi e possono essere necessarie tecniche speciali. Un laboratorio di microbiologia deve essere consultato sulle condizioni colturali (p. es., durata dell'incubazione, terreni di coltura speciali, temperatura, ambiente gassoso) che possono essere necessarie.
Le informazioni cliniche devono essere usate il meglio possibile per meglio indirizzare gli esami diagnostici ( see table Alcune cause di febbre di origine sconosciuta). Per esempio, i pazienti anziani spesso confinati in casa, che presentano cefalea non devono essere sottoposti a esami per infezioni trasmesse da zecche o malaria, ma tali patologie vanno invece prese molto seriamente in considerazione in quei pazienti più giovani che hanno soggiornato, esplorato grotte o sono stati impegnati in sport acquatici in aree endemiche per tali patologie. I pazienti anziani richiedono una valutazione per l'arterite a cellule giganti; valutazione non necessaria per i pazienti più giovani.
In aggiunta a esami specifici, si devono abitualmente eseguire:
Emocromo con formula con conta differenziale
Velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES)
Esami epatici
Eseguire una serie di emocolture, idealmente prima di iniziare la terapia antibiotica
Test anticorpi per HIV, test di concentrazione dell'RNA, e test PCR (reazione a catena della polimerasi)
Test cutaneo alla tubercolina o test di rilascio dell'interferone-gamma
Anche se eseguiti in precedenza, questi esami possono suggerire una tendenza utile.
Esame delle urine, urinocoltura, e RX torace, eseguiti in precedenza vanno ripetuti solo se i risultati precedentemente ottenuti ne indicano la necessità.
Qualsiasi liquido disponibile o materiale da zone sospette identificate durante la valutazione deve essere messo in coltura (p. es., per i batteri, micobatteri, funghi, virus o batteri esigenti specifiche come indicato). Test specifici per determinati patogeni, quali la PCR (reazione a catena della polimerasi) e i test di titolazione sierologica (per la diagnosi di infezione acuta o pregressa), sono utili soprattutto quando queste indagini sono guidate dal sospetto clinico.
I test sierologici, come la titolazione degli anticorpi antinucleo (ANA) e i fattori reumatoidi sono effettuati per lo screening delle malattie reumatologiche.
Gli studi di diagnostica per immagini sono guidati dalla sintomatologia. In genere, le aree sospette devono essere indagate con la diagnostica per immagini, p. es., la RM della colonna vertebrale è indicata in tutti quei pazienti con mal di schiena, per verificare la presenza di infezione o tumore; così una TC addominale è indicata in quei pazienti con dolore addominale. Tuttavia, la TC di torace, addome, e bacino deve essere sempre presa in considerazione per meglio ricercare la presenza di adenopatia o ascessi occulti anche quando i pazienti non presentano sintomi o segni di localizzazione.
Se le emocolture risultano positive e si ha la comparsa di soffi cardiaci o ulteriori segni periferici si deve sospettare l'insorgenza di un'endocardite e quindi eseguire un'ecocardiografia.
In generale, la TC è utile per delineare anomalie localizzate ad addome, pelvi o torace.
La RM è più sensibile della TC per rilevare la maggior parte delle cause di febbre di origine sconosciuta che coinvolgono il sistema nervoso centrale e deve essere eseguita se si sospetta un'eziologia a carico del sistema nervoso centrale.
L'ecocolordoppler può essere utile per identificare casi di trombosi venosa profonda.
La scintigrafia con indio-111-marcato per i granulociti può aiutare a localizzare eventuali processi infettivi o infiammatori. Questa tecnica è ormai caduta in disgrazia in quanto il suo contributo diagnostico è abbastanza limitato, ma secondo alcuni report offre una resa diagnostica superiore rispetto la TC (1).
Anche la PET (positron emission tomography) può essere utile per rilevare il focolaio di origine della febbre. Le scansioni PET mostrano aree di alta attività metabolica che sono aree di infiammazione e infezione.
La biopsia può essere necessaria se si sospetta un'alterazione a carico di un tessuto biopticamente accessibile (p. es., il fegato, il midollo osseo, la cute, la pleura, i linfonodi, l'intestino o i muscoli). I campioni bioptici devono essere sottoposti ad analisi istopatologica e a colture per batteri, funghi, virus e micobatteri, oppure inviati a un esame diagnostico molecolare (PCR [reazione a catena della polimerasi]). La biopsia muscolare o la biopsia cutanea di eventuali rash può confermare una vasculite. Una biopsia bilaterale dell'arteria temporale può confermare un'arterite a cellule giganti nei pazienti anziani che presentano un inspiegabile innalzamento della VES.
Riferimento relativo a test
1. Fisher RE, Drews AL, Palmer EL: Lack of clinical utility of labeled white blood cell scintigraphy in patients with fever of unknown origin. Open Forum Infect Dis 9(3):ofac015, 2022. doi: 10.1093/ofid/ofac015
Trattamento della febbre di origine sconosciuta
La terapia per la febbre di origine sconosciuta è incentrata sulla patologia di base. Gli antipiretici vanno usati con prudenza, valutando la durata della febbre.
Elementi di geriatria: febbre di origine sconosciuta
Le cause di febbre di origine sconosciuta nei pazienti anziani sono in genere simili a quelle della popolazione generale, tuttavia le patologie del tessuto connettivo rappresentano la causa più frequente. Le cause più frequenti sono
Punti chiave
La febbre di origine sconosciuta classica indica una temperatura corporea ≥ 38,0° C quando misurata per via rettale con una durata > 3 settimane senza che una causa sia stata identificata dopo 3 giorni di indagini ospedaliere o per ≥ 3 visite ambulatoriali.
Le cause identificate possono essere classificate come infettive, connettivali, neoplastiche o varie.
La valutazione deve basarsi sulla sintesi di anamnesi ed esame obiettivo, con particolare considerazione dei fattori di rischio e di cause probabili legate alle abitudini di vita specifiche del paziente.
