Per linfocitopenia si intende una conta linfocitaria totale 1000/mcL ( 1 × 10/L) negli adulti o 3000/mcL ( 3 × 10/L) nei bambini 2 anni. Le sequele comprendono infezioni opportuniste e un maggiore rischio di sviluppare neoplasie e malattie autoimmuni. Se l'esame emocromocitometrico completo rivela linfocitopenia, devono essere eseguiti i test per l'immunodeficienza e l'analisi delle sottopopolazioni linfocitarie di solito dopo che il paziente è guarito da qualsiasi evento acuto. Il trattamento è diretto alla patologia sottostante.
I linfociti sono componenti del sistema immunitario cellulare e comprendono cellule T, cellule B e cellule natural killer, tutte presenti nel sangue periferico; circa il 75% dei linfociti sono cellule T, il 20% cellule B, e il 5% cellule natural killer. Poiché i linfociti rappresentano solo il 20-40% del numero totale dei globuli bianchi, la linfocitopenia può passare inosservata se si considera la conta dei globuli bianchi senza formula leucocitaria.
La conta linfocitaria normale negli adulti è 1000-4800/mcL (1-4,8 × 109/L; nei bambini < 2 anni, la conta normale è 3000-9500/mcL (3-9,5 × 109/L). All'età di 6 anni, il limite inferiore normale è 1500/mcL (1,5 × 109/L). Diversi laboratori possono avere valori normali leggermente diversi.
Quasi il 65% dei linfociti T presenti nel sangue sono cellule T CD4+ (helper). Quindi, la maggior parte dei pazienti con linfocitopenia ha una riduzione del numero assoluto di cellule T, in particolare del numero delle cellule T CD4+. Il numero medio di cellule T CD4+ nel sangue di individui adulti è 1100/mcL (range, 300-1300/mcL [1,1 × 109/L con un range da 0,3 a 1,3 × 109/L]) e il numero medio di cellule dell'altro grande sottogruppo di cellule T, quelle CD8+ (soppressori), è 600/mcL (range, 100-900/mcL).
È importante notare che i linfociti nel sangue rappresentano solo una piccola proporzione del pool totale dei linfociti, e la conta linfocitaria può non essere sempre correlata con la composizione e il numero di linfociti in altri tessuti linfoidi (p. es., linfonodi, milza) e non-linfoidi (p. es., polmoni, fegato). Allo stesso modo, le carenze di particolari sottogruppi di linfociti (p. es., cellule CD8+, B, NK) possono anche essere mancate.
Eziologia della linfocitopenia
La linfocitopenia può essere
Acquisita
Ereditaria
Linfocitopenia acquisita
La linfocitopenia acquisita può manifestarsi in associazione a molte altre malattie (vedi tabella Cause di linfocitopenia).
Le cause più frequenti comprendono
Malnutrizione proteico-energetica
Infezione da HIV
COVID-19
Alcune altre infezioni virali
La denutrizione proteico-energetica è la causa più frequente nel mondo.
La linfocitopenia è spesso transitoria quando causata da molte infezioni virali e batteriche, sepsi, trattamento con corticosteroidi e risposte allo stress.
I pazienti con infezione da HIV presentano abitualmente linfocitopenia, che deriva dalla distruzione di cellule T CD4+ infettate dal virus HIV (1). La linfocitopenia può anche riflettere un'insufficiente produzione linfocitaria derivante dall'alterazione dell'architettura timica o linfoide. In caso di viremia acuta dovuta a HIV o ad altri virus, i linfociti possono subire una distruzione accelerata causata da un'infezione attiva da parte del virus, possono essere intrappolati nella milza o nei linfonodi, o possono migrare nel tratto respiratorio.
I pazienti con COVID-19 hanno frequentemente anche una linfocitopenia (dal 35 all'83% dei pazienti) (2). Una conta linfocitaria inferiore indica una prognosi sfavorevole e un'aumentata probabilità di ricovero in unità di terapia intensiva e di morte per malattia. La causa della linfocitopenia non è completamente compresa, ma il COVID-19 può infettare direttamente i linfociti, ed è probabile un'apoptosi correlata alle citochine di queste cellule.
La linfocitopenia può comparire mediante linfomi, sarcoidosi, in corso di malattie autoimmuni quali lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, o miastenia grave, ed enteropatia protido-disperdente causata da malattia gastrointestinale o pericardite costrittiva.
La linfocitopenia iatrogena è causata dalla chemioterapia citotossica, dalla radioterapia o dalla somministrazione di globulina antilinfocitaria (o altri anticorpi anti-linfociti come il rituximab). La terapia a lungo termine della psoriasi con psoralene e radiazioni ultraviolette A può distruggere i linfociti T. La terapia a lungo termine con glucocorticoidi può indurre la distruzione dei linfociti, come lo fa la sindrome di Cushing.
Linfocitopenia ereditaria
La linfocitopenia ereditaria (vedi tabella Cause di linfocitopenia) più comunemente si verifica in
Essa si può instaurare in presenza di disturbi da immunodeficienze ereditarie e di disturbi che compromettono la produzione linfocitaria (3). Altre malattie ereditarie, quali la sindrome di Wiskott-Aldrich, la carenza di adenosina-deaminasi e il deficit di fosforilasi dei nucleosidi purinici, possono determinare un'accelerata distruzione delle cellule T. La sindrome WHIM (warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis [verruche, ipogammaglobulinemia, infezioni e mielokathexis]) è una malattia ereditaria rara con neutropenia e linfocitopenia dovuta ad un'anomalia della migrazione dei leucociti con ritenzione di neutrofili maturi nel midollo osseo. In molte di queste malattie, anche la produzione anticorpi risulta carente.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Moir S, Chun TW, Fauci AS: Pathogenic mechanisms of HIV disease. Annu Rev Pathol 6:223-6248, 2011. doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130254
2. Agbuduwe C, Basu S: Haematological manifestations of COVID-19: From cytopenia to coagulopathy. Eur J Haematol 105(5):540-546, 2020. doi: 10.1111/ejh.13491
3. Puck JM: Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia Immunol Rev 287(1):241-252, 2019. doi: 10.1111/imr.12729.
Sintomatologia della linfocitopenia
La linfocitopenia di per sé in genere non causa sintomi. Tuttavia, si possono reperire segni di un disturbo associato come
Tonsille o linfonodi assenti o di ridotte dimensioni, che suggeriscono immunodeficienza cellulare
Anomalie cutanee (p. es., alopecia, eczema, piodermiti, telangectasia, verruche)
Riscontro di una malattia ematologica (p. es., pallore, petecchie, ittero o ulcere orali)
Linfoadenopatia generalizzata con splenomegalia, che può suggerire un'infezione da HIV o un linfoma di Hodgkin
I pazienti con linfocitopenia presentano infezioni ricorrenti o sviluppano infezioni da microrganismi atipici. Polmoniti da Pneumocystis jirovecii, cytomegalovirus, morbillo e varicella sono frequentemente fatali. La linfocitopenia è inoltre un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro e per le malattie autoimmuni.
Diagnosi della linfocitopenia
Sospetto clinico (infezioni ripetute o atipiche)
Emocromo con formula
Misurazione delle sottopopolazioni linfocitarie e livelli di immunoglobuline
La linfocitopenia va inoltre sospettata in pazienti con infezioni virali, batteriche, fungine o parassitarie ricorrenti, ma viene di solito riscontrata accidentalmente con un emocromo. Polmoniti da P. jirovecii, cytomegalovirus, morbillo, varicella con linfocitopenia suggeriscono un'immunodeficienza.
Nei pazienti con linfocitopenia vanno valutate le sottopopolazioni linfocitarie. Deve essere effettuata anche la misurazione dei livelli di immunoglobuline per valutare la produzione di Ac. I pazienti con storia di infezioni ricorrenti devono essere sottoposti a una completa valutazione di laboratorio per immunodeficienza, anche se i test di screening iniziali sono normali.
Trattamento della linfocitopenia
Trattamento delle infezioni associate
Trattamento della malattia di base
Talvolta immunoglobuline EV o SC
Possibilmente trapianto di cellule staminali emopoietiche
Nei casi di linfocitopenia acquisita, di solito la linfocitopenia scompare con la rimozione del fattore sottostante o con la cura della malattia sottostante. La somministrazione EV o sottocutanea di immunoglobuline è indicata se i pazienti hanno deficit cronico di immunoglobulina G, linfocitopenia e infezioni ricorrenti. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche può essere preso in considerazione per tutti i pazienti con immunodeficienze congenite e può essere risolutivo.
Evitare di somministrare vaccini vivi (a causa del rischio di causare infezioni) in questi pazienti. I vaccini inattivi o ricombinanti sono sicuri, ma la loro efficacia è variabile a seconda del tipo e della gravità della linfocitopenia.
Punti chiave
La linfocitopenia il più delle volte è dovuta a AIDS, e recentemente COVID-19, o denutrizione, ma può anche essere ereditaria o causata da varie infezioni, farmaci o malattie autoimmuni.
I pazienti hanno ricorrenti infezioni virali, batteriche, fungine o parassitarie.
Nei pazienti linfocitopenici vanno valutate le sottopopolazioni linfocitarie ed i livelli di immunoglobuline.
Il trattamento è generalmente diretto verso la causa, ma occasionalmente, possono essere utili le immunoglobuline EV o sottocutanee, in pazienti con immunodeficienza congenita, il trapianto di cellule staminali.
Evitare di somministrare vaccini vivi a questi pazienti.
