La febbre tifoide (febbre enterica) è una malattia sistemica provocata dai batteri Gram-negativi del sierotipo Typhi di Salmonella enterica (S. Typhi). I sintomi sono rappresentati da febbre alta, prostrazione, dolore addominale e un rash rosato. La diagnosi è clinica e confermata dagli esami colturali. La terapia è costituita da ceftriaxone, ciprofloxacina o azitromicina.
(Vedi anche Panoramica sulle infezioni da salmonella.)
Negli Stati Uniti, il tifo non è frequente e si verifica soprattutto tra i viaggiatori di ritorno da regioni endemiche. Nel mondo, nel 2019, si sono verificati 9,2 milioni di casi di febbre tifoide e 110 000 morti, con la più alta incidenza stimata nelle regioni del Sud-Est asiatico, del Mediterraneo orientale e in Africa (1).
Trasmissione
L'uomo è l'unico ospite e riserva naturale. I bacilli tifoidi vengono liberati nelle feci dei portatori asintomatici e nelle feci o urine dei soggetti con malattia attiva. L'infezione è trasmessa attraverso ingestione di cibo o acqua contaminati da feci. Un'inadeguata igiene dopo la defecazione può disseminare S. Typhi nella comunità attraverso acqua o cibo contaminati. Nelle aree endemiche in cui le misure sanitarie sono generalmente inadeguate, l'S. Typhi si trasmette più frequentemente con l'acqua che con il cibo. Nelle zone in cui le misure sanitarie sono generalmente adeguate, la trasmissione è principalmente da cibo che è stato contaminato durante la preparazione da portatori sani. Le mosche possono trasportare i germi dalle feci al cibo.
Occasionalmente è stata documentata anche una trasmissione per contatto diretto (via oro-fecale) tra i bambini durante il gioco e tra gli adulti durante i rapporti sessuali. Raramente, anche il personale sanitario che non ha osservato strette precauzioni di isolamento di tipo enterico, ha contratto la malattia cambiando la biancheria e coperte sporche di pazienti infetti.
Il microrganismo penetra nel corpo attraverso il tratto gastrointestinale e diffonde al flusso sanguigno attraverso i vasi linfatici. È necessaria l'ingestione di un gran numero di S. Typhi per superare l'acidità gastrica. La perdita dell'acidità gastrica, che è comune tra le persone anziane e tra le persone che usano farmaci che sopprimono l'acido, può ridurre notevolmente la dose in grado di infettare. Gli antibiotici disturbano il normale effetto protettivo della flora microbica intestinale e aumentano il rischio di infezione. Nei casi gravi si possono verificare ulcerazioni, emorragie e perforazioni intestinali.
Stato di portatore di Salmonella
Circa il 3% dei pazienti non trattati, definito come portatore enterico cronico, alberga il microrganismo nella colecisti e lo diffonde nelle feci per > 1 anno. Alcuni portatori non hanno alcuna anamnesi di malattia clinicamente evidente. La maggior parte dei 2000 portatori stimati degli Stati Uniti è costituita da donne di età avanzata con colecistopatia cronica. L'uropatia ostruttiva legata alla schistosomiasi o alla nefrolitiasi può predisporre alcuni pazienti con tifo alla condizione di portatore urinario.
I dati epidemiologici indicano che i portatori di S. typhi sviluppano cancro del tratto epatobiliare con maggiore probabilità rispetto alla popolazione generale (2).
Riferimenti generali
1. Hancuh M, Walldorf J, Minta AA, et al. Typhoid Fever Surveillance, Incidence Estimates, and Progress Toward Typhoid Conjugate Vaccine Introduction—Worldwide, 2018–2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72:171–176. Published 2023 Feb 17. doi:10.15585/mmwr.mm7207a2
2. Nagaraja V, Eslick GD. Systematic review with meta-analysis: the relationship between chronic Salmonella typhi carrier status and gall-bladder cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):745-750. doi:10.1111/apt.12655
Sintomatologia della febbre tifoide
Per la febbre tifoide, il periodo di incubazione (di solito di 8-14 giorni) è di durata inversamente proporzionale al numero di germi ingeriti. L'esordio è graduale, con febbre, cefalea, artralgia, faringite, stipsi, anoressia e dolore e dolorabilità addominale. I sintomi meno frequenti comprendono disuria, tosse non produttiva ed epistassi.
Senza trattamento, la temperatura sale gradualmente per un periodo di 2-3 giorni, rimane elevata (solitamente intorno a 39,4-40° C) per altri 10-14 giorni e poi scende gradualmente alla fine della terza settimana, per raggiungere livelli normali alla quarta settimana. La febbre prolungata si associa spesso a bradicardia relativa e a uno stato di prostrazione. Nei casi più gravi sono presenti anche sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come delirium, stupor e coma. Nei casi non complicati, dal 5 al 30% dei pazienti può presentare lesioni discrete, rosa, biancastre (macchie rosate) in gruppo sul torace e l'addome durante la seconda settimana e risolversi in 2-5 die.
Di riscontro frequente sono splenomegalia, leucopenia, anemia, alterazione dei test di funzionalità epatica, proteinuria e una lieve coagulopatia da consumo. Possono verificarsi anche colecistite acuta ed epatite.
Nella fase tardiva della malattia, quando predominano le lesioni intestinali, si può manifestare una diarrea florida e le feci possono contenere sangue (occulto nel 20% dei pazienti, evidente nel 10%). Nel 2% circa dei pazienti si verifica un sanguinamento grave nel corso della terza settimana, con un tasso di mortalità elevato (1). Una crisi di addome acuto con leucocitosi nel corso della terza settimana può indicare perforazione intestinale, che di solito interessa la parte distale dell'ileo e si verifica nell'1-2% dei pazienti.
La polmonite può svilupparsi tra la 2a e la 3a settimana e può essere provocata da un'infezione pneumococcica secondaria, sebbene la stessa S. Typhi possa causare anche polmonite. La batteriemia porta talvolta ad infezioni focali come osteomielite, endocardite, meningite, ascessi dei tessuti molli, glomeruliti, o interessamento del tratto genitourinario.
La diagnosi di febbre tifoide può essere ritardata in caso di presentazioni atipiche, come polmonite, febbre isolata o, molto di rado, sintomi compatibili con infezione delle vie urinarie.
Il periodo di convalescenza può durare diversi mesi.
Fino al 10% dei pazienti con febbre tifoide non trattati, si possono verificare recidive con comparsa, circa 2 settimane dopo la defervescenza, di sintomatologia simile a quella della sindrome clinica iniziale (1). Per ragioni non ancora chiarite, la terapia antibiotica nella fase iniziale della malattia aumenta spesso l'incidenza di recidive febbrili. Se gli antibiotici vengono nuovamente somministrati in fase di recidiva, la febbre scompare rapidamente, a differenza della lenta defervescenza che si verifica durante la malattia primaria. Talvolta può verificarsi una 2a recidiva.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Farrar JJ. Typhoid fever. N Engl J Med. 2002;347(22):1770-1782. doi:10.1056/NEJMra020201
Diagnosi della febbre tifoide
Esami colturali
La febbre tifoide deve essere presa in considerazione nei pazienti con febbre o in quelli di ritorno da aree endemiche, in particolare se la febbre è durata più di 3 giorni o se c'è diarrea, dolore addominale, o stipsi.
Devono essere effettuate colture di sangue, feci e urine. Poiché la resistenza ai farmaci risulta essere frequente, è fondamentale eseguire il test di sensibilità agli antibiotici. L'antibiogramma per l'acido nalixidico non è più raccomandato perché non prevede in modo affidabile la sensibilità alla ciprofloxacina. Le emocolture sono in genere positive solo durante le prime 2 settimane di malattia e non sono molto sensibili, ma le coprocolture si positivizzano solo tra la 3a e la 5a settimana. Se queste colture sono negative e il sospetto di febbre tifoide è forte, la coltura da un campione bioptico di midollo osseo (la quale è molto sensibile) può rivelare il microrganismo.
I bacilli tifoidei contengono antigeni O e H che stimolano l'ospite a produrre i corrispondenti anticorpi. Un aumento di 4 volte del titolo di anticorpi anti-O e anti-H in campioni prelevati a 2 settimane di distanza l'uno dall'altro suggerisce un'infezione da S. Typhi (test di Widal). Tuttavia, questo test è solo moderatamente (70%) sensibile e manca di specificità (1); molti ceppi di Salmonella non tifoidi hanno reazioni crociate e la cirrosi epatica causa falsi positivi.
Altre infezioni che causano una manifestazione simile a quella della febbre tifoide comprendono altre infezioni da Salmonella, le più importanti rickettsiosi, leptospirosi, tubercolosi disseminata, malaria, brucellosi, tularemia, epatite infettiva, psittacosi, infezione da Yersinia enterocolitica e linfoma.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Mengist HM, Tilahun K. Diagnostic value of widal test in the diagnosis of typhoid fever: a systematic review. J Med Microbiol Diagn. 2017;6:248. doi: 10.4172/2161-0703.1000248
Trattamento della febbre tifoide
Ceftriaxone
Talvolta un fluorochinolone o un'azitromicina
La resistenza agli antibiotici è comune ed in continuo aumento soprattutto nelle aree endemiche, per cui il test di sensibilità deve guidare la selezione dell'antibiotico.
In generale, gli antibiotici preferiti comprendono
Ceftriaxone per 14 giorni
Fluorochinoloni per 7-10 giorni
I fluorochinolonici possono essere somministrati ai bambini, ma è richiesta cautela. Per i ceppi resistenti al fluorochinolone, si può provare azitromicina 1 g per via orale al giorno 1, quindi 500 mg 1 volta/die per 6 giorni. I tassi di resistenza alle terapie alternative (p. es., amoxicillina, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo) sono elevati, quindi l'uso di questi antibiotici dipende dalla sensibilità in vitro.
I corticosteroidi possono essere aggiunti agli antibiotici per trattare il grave stato tossico. In genere si ottengono la defervescenza e il miglioramento clinico. È in genere sufficiente somministrare 20-40 mg per via orale 1 volta/die di prednisone (o di un farmaco equivalente) per i primi 3 giorni di terapia. Dosi più alte di corticosteroidi (p. es., desametasone 3 mg/kg EV all'inizio, seguito da 1 mg/kg EV ogni 6 h per complessive 48 h) si usano nei pazienti con delirium, coma o shock marcati.
La nutrizione deve essere mantenuta con pasti frequenti. Durante il periodo febbrile i pazienti sono solitamente tenuti a riposo a letto. I salicilati (che possono provocare ipotermia e ipotensione), così come i lassativi e i clisteri devono essere evitati. La diarrea si può controllare con una dieta liquida; può essere temporaneamente necessaria una nutrizione parenterale. Può rendersi necessaria una terapia di reintegrazione idro-elettrolitica e trasfusionale.
La perforazione intestinale e la peritonite associata necessitano di un trattamento chirurgico e di una terapia antibiotica ad ampio spettro e di una copertura contro i Gram-negativi e anti-Bacteroides fragilis.
Le recidive si trattano come la malattia iniziale, anche se la terapia antibiotica difficilmente deve essere protratta per > 5 giorni.
I pazienti vanno notificati alle autorità sanitarie locali e bisogna proibire loro la manipolazione dei cibi fino a quando non venga provato che sono liberi dal microrganismo. Bacilli tifoidi possono essere isolati dalle feci fino a 3-12 mesi dopo la malattia acuta nei soggetti che non diventano portatori. Successivamente, per escludere uno stato di portatore, bisogna attendere che 3 coprocolture consecutive eseguite a 1 mese l'una dall'altra diano un risultato negativo.
Portatori
Ai portatori con normali vie biliari si devono somministrare antibiotici basato su test di sensibilità (antibiogramma). Il tasso di guarigione è alto (p. es., 80-90%) con la ciprofloxacina somministrata per 4-6 settimane. Le alternative antibiotiche comprendono l'amoxicillina e il trimetoprim/sulfametossazolo; tuttavia, i tassi di eradicazione con questi antibiotici possono essere più bassi (1).
In alcuni portatori con patologia colecistica l'eradicazione viene raggiunta con trimetoprim/sulfametossazolo e rifampicina. In altri casi, è efficace la colecistectomia con 1-2 giorni di terapia antibiotica preoperatoria da continuare per 2-3 giorni dopo l'intervento. Tuttavia la colecistectomia non garantisce l'eliminazione dello stato di portatore, probabilmente a causa di focolai residui di infezione nell'albero epatobiliare.
Riferimento relativo al trattamento
1. McCann N, Scott P, Parry CM, Brown M. Antimicrobial agents for the treatment of enteric fever chronic carriage: A systematic review. PLoS One. 2022;17(7):e0272043. Published 2022 Jul 29. doi:10.1371/journal.pone.0272043
Prognosi della febbre tifoide
Senza antibiotici, la mortalità è circa del 10 a 15%. Con un'immediata terapia, il tasso di mortalità è dell'1% (1). La maggior parte dei decessi si verifica in persone malnutrite, lattanti e anziani.
Stupor, coma o shock sono indizi di malattia grave e di prognosi infausta.
Le complicanze si riscontrano soprattutto nei pazienti non trattati o trattati tardivamente.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Crump JA, Luby SP, Mintz ED. The global burden of typhoid fever. Bull World Health Organ. 2004;82(5):346-353.
Prevenzione della febbre tifoide
L'acqua potabile deve essere purificata e le acque reflue devono essere smaltite in maniera efficace.
I portatori cronici devono evitare di maneggiare i cibi e non devono essere impiegati per accudire pazienti o bambini fino a che essi non si dimostrano liberi dal microrganismo; come precauzione si devono implementare idonee misure di isolamento dei pazienti. È importante avere un'attenzione particolare per le precauzioni enteriche.
I viaggiatori in aree endemiche devono evitare l'ingestione di vegetali a foglia crudi, di altri cibi conservati o serviti a temperatura ambiente, e di acqua non depurata (compresi i cubetti di ghiaccio). L'acqua, a meno che non si sia certi della sua purezza, va bollita o clorata prima di essere bevuta.
Vaccinazione
È disponibile un vaccino tifoide per via orale, vivo attenuato (ceppo Ty21a); è usato per i viaggiatori delle regioni endemiche e ha un'efficacia del 40 all'80% circa (1). Può anche essere preso in considerazione per i contatti domestici o altri stretti contatti dei portatori.
Il vaccino Ty21a contro il tifo deve essere somministrato per via orale a giorni alterni per un totale di 4 dosi, il ciclo deve essere completato ≥ 1 settimana prima del viaggio. Un richiamo è richiesto dopo 5 anni per le persone che rimangono a rischio. Il vaccino deve essere ritardato di > 72 h dopo che i pazienti hanno assunto qualsiasi antibiotico e non deve essere utilizzato con il farmaco antimalarico meflochina. Siccome il vaccino contiene microrganismi vivi di S. Typhi, esso è controindicato nei pazienti immunocompromessi. Negli Stati Uniti, il vaccino Ty21a non è utilizzato per i bambini < 6 anni.
Un'alternativa è il vaccino polisaccaridico capsulare contro il tifo (ViCPS), IM dose singola, somministrato ≥ 2 settimane prima del viaggio. Questo vaccino ha un'efficacia del 50-80% ed è ben tollerato (1), ma non è usato nei bambini < 2 anni. Per le persone che rimangono a rischio, un richiamo è necessario dopo 2 anni.
Riferimento relativo alla prevenzione
1. Jackson BR, Iqbal S, Mahon B; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Updated recommendations for the use of typhoid vaccine--Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(11):305-308.
Punti chiave
La febbre tifoide si sviluppa a livello enterico e provoca febbre e altri sintomi organici (p. es., mal di testa, artralgia, anoressia, dolore addominale e infiammazione); più tardi nel corso della malattia, alcuni pazienti sviluppano gravi diarree, a volte emorragiche e/o una caratteristica eruzione cutanea (macchie rosa).
La batteriemia occasionalmente causa infezioni focali (p. es., osteomielite, endocardite, meningite, ascessi dei tessuti molli e glomeruliti).
Lo stato di portatore cronico si manifesta in circa il 3% dei pazienti non trattati; essi albergano i microrganismi nella colecisti e li diffondono nelle feci per > 1 anno.
Diagnosticare per mezzo di emocolture e coprocolture; poiché la resistenza ai farmaci è comune, il test di sensibilità risulta essenziale.
Trattare con ceftriaxone, un fluorochinolone o azitromicina, seguendo i risultati del test di sensibilità; i corticosteroidi possono essere somministrati per attutire i sintomi gravi.
Somministrare ai portatori un corso prolungato di antibiotici; talvolta è necessaria la colecistectomia.
I pazienti vanno notificati alle autorità sanitarie locali e bisogna proibire loro la manipolazione dei cibi fino a quando non venga provato che sono liberi dal microrganismo.
La vaccinazione può essere appropriata per alcuni viaggiatori in regioni endemiche.
