L'anemia emolitica autoimmune è causata da auto-anticorpi che reagiscono con i globuli rossi a temperature ≥ 37° C (anemia emolitica da anticorpi caldi) oppure < 37° C (malattia da agglutinine fredde). L'emolisi è prevalentemente extravascolare. Il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) stabilisce la diagnosi e può suggerire la causa. Il trattamento dipende dalla causa e comprende corticosteroidi, splenectomia, immunoglobuline EV, immunosoppressori, prevenzione di fattori scatenanti (p. es., raffreddore) e sospensione dei farmaci.
(Vedi anche Panoramica sulle anemie emolitiche.)
Eziologia dell'anemia emolitica autoimmune
L'anemia emolitica autoimmune è causata da anomalie estrinseche del globulo rosso.
Anemia emolitica da anticorpi caldi
L'anemia emolitica da anticorpi caldi è la forma più diffusa di anemia emolitica autoimmune; è più diffusa tra le donne. Nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, gli auto-anticorpi reagiscono a temperature ≥ 37° C. L'anemia emolitica autoimmune può essere classificata come
Primaria (idiopatica)
Secondaria (verificandosi in associazione con una patologia sottostante quale il lupus eritematoso sistemico, il linfoma, la leucemia linfatica cronica o dopo l'utilizzo di determinati farmaci)
Alcuni farmaci (p. es., metildopa, levodopa, vedi tabella Farmaci che possono provocare anemia emolitica da anticorpi caldi) stimolano la produzione di auto-anticorpi diretti contro antigeni Rh (anemia emolitica autoimmune tipo metildopa). Altri farmaci stimolano la produzione di auto-anticorpi contro un complesso antibiotico-membrana dei globuli rossi, fungendo temporaneamente da apteni; gli apteni possono essere stabili (p. es., alte dosi di penicillina, cefalosporine) o instabili (p. es., chinidina, sulfamidici).
Nell'anemia emolitica mediata da anticorpi caldi, l'emolisi avviene soprattutto nella milza e non è dovuta alla lisi diretta dei globuli rossi. Può essere grave e può essere fatale. Gli auto-anticorpi nell'anemia emolitica da anticorpi caldi sono per la maggior parte IgG. Sono soprattutto panagglutinine e hanno specificità Rh limitata.
Malattia da agglutinine fredde
La malattia da agglutinine fredde (malattia da anticorpi freddi) è causata da autoanticorpi che reagiscono a temperature < 37° C, ma alcuni autoanticorpi hanno un'ampiezza termica più elevata (p. es., > 30° C con maggiori probabilità di causare manifestazioni cliniche). L'ampiezza termica dell'anticorpo è più importante del suo titolo; più alta (ossia, più vicina alla normale temperatura corporea) è la temperatura alla quale questi anticorpi reagiscono con i globuli rossi, più estesa è l'emolisi.
Le cause comprendono le seguenti
Idiopatica (solitamente associata a una popolazione monoclonale di cellule B)
Infezioni, in particolare polmoniti da micoplasma o mononucleosi infettiva (con anticorpi diretti contro gli antigeni I [micoplasma] o i [virus di Epstein Barr])
Disturbi linfoproliferativi (gli anticorpi sono solitamente diretti contro l'antigene I)
Le infezioni tendono a dare origine a una malattia acuta, mentre le forme idiopatiche (la forma più comune negli anziani) tendono a cronicizzare. L'emolisi cronica si verifica in gran parte nel sistema fagocitario mononucleare extravascolare del fegato e della milza, ma l'emolisi intravascolare può verificarsi quando è presente una condizione di amplificazione del complemento, come l'infezione. L'anemia è di solito lieve (emoglobina > 7,5 g/dL [70,5 g/L]). Gli auto-anticorpi nella malattia da agglutinine fredde sono quasi sempre delle IgM.
Emoglobinuria parossistica a frigore
L'emoglobinuria parossistica a frigore (sindrome di Donath-Landsteiner) è una rara forma di malattia da agglutinine fredde. L'emoglobinuria parossistica a frigore è più frequente nei bambini. L'emolisi si manifesta dopo esposizione al freddo, che può essere anche localizzata (p. es., bere acqua fredda, lavarsi le mani con acqua fredda). Un anticorpo IgG si lega all'antigene P sui globuli rossi a basse temperature e causa emolisi intravascolare ed emoglobinuria dopo il riscaldamento. Il più delle volte si verifica dopo una malattia virale aspecifica o in pazienti altrimenti sani; sebbene possa manifestarsi in pazienti con sifilide congenita o acquisita. La gravità e la rapidità dello sviluppo dell'anemia variano e possono anche essere fulminanti. Nei bambini, questa malattia è spesso auto-risolvente.
Farmaci che possono provocare anemia emolitica da anticorpi caldi
Meccanismo | Farmaci e cure |
|---|---|
Autoanticorpi contro antigeni Rh | Cefalosporine Diclofenac Ibuprofene Interferone-alfa Levodopa Acido mefenamico Metildopa Procainamide Teniposide Tioridazina Tolmetina |
Aptene stabile | Cefalosporine Fluoresceina sodica Penicilline Tetraciclina Tolbutamide (non disponibile negli Stati Uniti) |
Aptene instabile o meccanismo di origine sconosciuta | Acido aminosalicilico Amfotericina B Antazolina Cefalosporine Clorpropamide Dietilstilbestrolo Doxepina Idroclorotiazide Isoniazide Probenecid Chinidina Chinino Rifampicina Sulfamidici Tiopentale |
Sintomatologia dell'anemia emolitica autoimmune
I sintomi dell'anemia emolitica da anticorpi caldi sono correlabili all'anemia. Se il disturbo è grave, possono verificarsi febbre, dolore toracico, sincope, o insufficienza epatica o cardiaca. Tipica è una splenomegalia lieve. Gli eventi venosi tromboembolici sono frequenti nei pazienti con anemia emolitica autoimmune calda (1).
La malattia da agglutinine fredde si presenta come un'anemia emolitica acuta o cronica. Altri sintomi o segni comprendono l'acrocianosi, la sindrome di Raynaud, le alterazioni occlusive associate al freddo. La malattia da agglutinine fredde è anche associata a un elevato rischio trombotico (2).
I sintomi di emoglobinuria parossistica a frigore possono comprendere un forte dolore alla regione lombare e agli arti inferiori, cefalea, vomito, diarrea ed emissione di urine di colore marrone scuro; può essere presente epatosplenomegalia.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Audia S, Bach B, Samson M, et al. Venous thromboembolic events during warm autoimmune hemolytic anemia. PLoS One 2018;13(11):e0207218. Pubblicato il 8/11/2018. doi:10.1371/journal.pone.0207218
2. Broome CM, Cunningham JM, Mullins M, et al. Increased risk of thrombotic events in cold agglutinin disease: A 10-year retrospective analysis. Res Pract Thromb Haemost 2020;4(4):628-635. Pubblicato il 9/04/2020. doi:10.1002/rth2.12333
Diagnosi dell'anemia emolitica autoimmune
Striscio periferico, conta dei reticolociti, e livelli di lattato deidrogenasi (LDH), aptoglobina, bilirubina indiretta
Test dell'antiglobulina diretto
Test dell'ampiezza termica nella malattia da agglutinine fredde
L'anemia emolitica autoimmune deve essere sospettata in qualsiasi paziente con anemia emolitica (come suggerito dalla presenza di anemia e reticolocitosi). Nell'anemia emolitica autoimmune calda, lo striscio periferico di solito mostra microsferociti (vedo foto Sferociti) a e un'alta conta dei reticolociti con pochi o nessuno schistocita, indicando emolisi extravascolare. Gli esami di laboratorio in genere indicano un'emolisi (p. es., livelli di lattato deidrogenasi e bilirubina indiretta elevati e aptoglobina diminuita). Un volume corpuscolare medio elevato può verificarsi a causa di una reticolocitosi estrema o di un'agglutinazione dovuta a una malattia delle agglutinine fredde. L'anemia emolitica nel contesto di una bassa conta dei reticolociti è rara ma può verificarsi a causa di fattori come un'insufficienza renale, un'infezione o un'insufficienza del midollo osseo e costituisce un'emergenza medica che richiede trasfusioni immediate.
L'anemia emolitica autoimmune viene diagnosticata rilevando gli autoanticorpi con il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) (vedi figura Test diretto dell'antiglobulina). Il siero antiglobulinico viene aggiunto a globuli rossi lavati del paziente; l'agglutinazione indica la presenza di immunoglobulina o complemento (C) legati ai globuli rossi. Nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, l'IgG è quasi sempre presente, e può essere presente anche il C3 (C3b e C3d). Nell'anemia emolitica autoimmune fredda, il C3 è presente mentre le IgG sono, di solito, assenti. Il test è altamente sensibile per l'anemia emolitica autoimmune con una stima di circa il 5% dei casi di anemia emolitica autoimmune con test diretto dell'antiglobulina negativo (1); risultati falsi-negativi possono verificarsi se la densità degli anticorpi è molto bassa o, raramente, se gli autoanticorpi sono delle IgA.
Nella maggior parte dei casi di anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi, l'anticorpo è una IgG identificata solo come una panagglutinina, il che significa che la specificità antigenica dell'anticorpo non può essere determinata. Nell'anemia emolitica autoimmune fredda, l'anticorpo è solitamente una IgM diretta contro il carboidrato I/i sulla superficie dei globuli rossi. I titoli degli anticorpi solitamente possono essere determinati ma non si correlano sempre con l'attività della malattia. Il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) può essere positivo in assenza di anemia emolitica autoimmune, e si deve quindi prescrivere solo nel contesto clinico appropriato. Un test dell'antiglobulina diretto falso positivo può derivare dalla presenza di anticorpi clinicamente insignificanti o da paraproteine elevate, essere dovuto a delle immunoglobuline EV (IVIG/IgEV), a delle immunoglobuline RhD o a una terapia con daratumumab. Il test dell'antiglobulina diretto può anche essere positivo a causa di allo-anticorpi dopo una recente trasfusione e una reazione emolitica post-trasfusionale ritardata.
Il test dell'antiglobulina indiretto (Coombs indiretto) è un test complementare che consiste nel mescolare il plasma del paziente con globuli rossi normali per determinare se tali anticorpi siano liberi nel plasma (vedi figura Test indiretto dell'antiglobulina). Un risultato positivo al test dell'antiglobulina indiretta e un risultato negativo al test diretto indicano generalmente la presenza di un alloanticorpo causato dalla gravidanza, da trasfusioni precedenti o da una reattività crociata alla lectina piuttosto che da un'emolisi immunitaria. Neanche l'identificazione di anticorpi caldi è indicativa di emolisi, in quanto 1/10 000 donatori sani presenta un risultato positivo a questo test.
Una volta diagnosticata l'anemia emolitica autoimmune col test dell'antiglobulina, ulteriori indagini di laboratorio vanno eseguite al fine di differenziare l'anemia emolitica da anticorpi caldi dalla malattia da agglutinine fredde e va inoltre identificato il meccanismo responsabile di anemia emolitica da anticorpi caldi. Questa valutazione può essere spesso fatta osservando il pattern della reazione diretta dell'antiglobulina. Sono possibili tre modelli:
La reazione è positiva con anti-IgG e negativa con anti-C3. Questo reperto è di frequente riscontro nell'anemia emolitica autoimmune idiopatica e nell'anemia emolitica autoimmune farmaco-indotta o da metildopa, in genere da anticorpi caldi.
La reazione è positiva con anti-IgG e anti-C3. Questo quadro è frequente in pazienti con lupus eritematoso sistemico e nell'anemia emolitica autoimmune idiopatica, in genere nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, ed è rara nei casi farmaco-associati.
La reazione è positiva con anti-C3 ma negativa con anti-IgG. Questo modello si verifica nella malattia da agglutinine fredde (dove l'anticorpo è in genere un IgM). Può verificarsi anche nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, con anticorpi IgG a bassa affinità, in alcuni casi farmaco-associati, e nell'emoglobinuria parossistica a frigore.
Altri studi possono suggerire la causa dell'anemia emolitica autoimmune senza però portare a conclusioni definitive. Nella malattia da agglutinine fredde quando si utilizza del sangue non riscaldato, i globuli rossi agglutinano nello striscio di sangue periferico, e l'emocromo automatizzato spesso rivela un aumento del volume corpuscolare medio e una falsa diminuzione dell'emoglobina dovuta a tale agglutinazione; procedendo a una nuova determinazione dopo aver riscaldato la provetta nella mano, si ottengono valori significativamente più vicini alla norma. L'anemia emolitica da anticorpi caldi può essere spesso differenziata dalla malattia da agglutinine fredde in base alla temperatura alla quale risulta positivo il test dell'antiglobulina diretto; un test che risulti positivo a temperature ≥ 37° C indica anemia emolitica da anticorpi caldi, mentre un test positivo a temperature inferiori indica malattia da agglutinine fredde.
Il test dell'ampiezza termica nella malattia da agglutinine fredde misura il range di temperatura in cui un autoanticorpo freddo si lega al suo antigene. Gli anticorpi freddi che possono legarsi all'antigene al di sopra di 30° C sono considerati potenzialmente clinicamente importanti e più vicini alla temperatura corporea interna, maggiore è la possibilità che l'anticorpo provochi sintomi e un'emolisi più grave.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Qualora si sospetti un'emoglobinuria parossistica a frigore, va eseguito il test di Donath-Landsteiner, che è specifico per l'emoglobinuria parossistica a frigore (2). In questo test, il siero del paziente viene incubato con normali globuli rossi a 4° C per 30 minuti per consentire la fissazione del complemento e quindi riscaldato a temperatura corporea. L'emolisi dei globuli rossi durante questo test è indicativa di emoglobinuria parossistica a frigore. Poiché l'anticorpo dell'emoglobinuria parossistica a frigore fissa il complemento a basse temperature, il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) è positivo per C3 e negativo per IgG. Tuttavia, l'anticorpo nell'emoglobinuria parossistica a frigore è un IgG diretto contro l'antigene P.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Sachs UJ, Röder L, Santoso S, Bein G. Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia? A prospective study of 504 cases. Br J Haematol 2006;132(5):655-656. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05955.x
2. Tiwari AK, Aggarwal G, Mitra S, et al. Applying Donath-Landsteiner test for the diagnosis of paroxysmal cold hemoglobinuria. Asian J Transfus Sci 2020;14(1):57-59. doi:10.4103/ajts.AJTS_132_17
Trattamento dell'anemia emolitica autoimmune
Trasfusione di sangue per anemia grave (di solito con risposta reticolocitaria inappropriata)
Nelle anemie emolitiche da anticorpi caldi farmaco-indotte, astinenza dal farmaco e talvolta Ig EV
Nell'anemia emolitica idiopatica da anticorpi caldi, corticosteroidi e, nei casi refrattari, rituximab, immunoglobuline EV, immunosoppressione (p. es., con azatioprina, micofenolato mofetile o ciclofosfamide), o splenectomia
Nella malattia da agglutinine fredde, evitare il freddo e trattare il disturbo sottostante
Per l'emoglobinuria parossistica a frigore, evitamento del freddo, immunosoppressori e trattamento della sifilide se presente. Nei bambini, questa malattia è spesso auto-risolvente.
La trasfusione di sangue è il trattamento più importante per i pazienti sintomatici e che sviluppano rapidamente un'anemia grave e pericolosa per la vita. In questa situazione, la trasfusione non deve mai essere negata a causa della mancanza di unità "compatibili". In generale, i pazienti che non hanno avuto una precedente trasfusione di sangue o una gravidanza sono a basso rischio di emolisi di sangue compatibile con ABO. Anche se le cellule trasfuse sono emolizzate, la trasfusione di sangue può salvare la vita fino a quando non si può fare una terapia più definitiva. L'eritropoietina può essere somministrata se la risposta reticolocitaria è inadeguata.
Un trattamento più specifico dipende dal meccanismo dell'emolisi.
Anemie emolitiche da anticorpi caldi
Nelle anemie emolitiche da anticorpi caldi farmaco-indotte, la sospensione del farmaco riduce l'entità dell'emolisi. Nell'anemia emolitica autoimmune da metildopa, l'emolisi cessa abitualmente entro 3 settimane; tuttavia, la positività del test dell'antiglobulina può persistere per > 1 anno. Nell'anemia emolitica autoimmune mediata da aptene, l'emolisi cessa quando il farmaco scompare dal plasma. Si possono utilizzare i corticosteroidi e/o le infusioni di immunoglobulina come terapie di seconda linea.
Nell'anemia emolitica autoimmune idiopatica da autoanticorpi caldi, i corticosteroidi (p. es., prednisone 1 mg/kg per via orale 1 volta/die) sono il trattamento standard di prima linea. Una volta raggiunti valori stabili di globuli rossi, i corticosteroidi vanno lentamente diminuiti con monitoraggio di laboratorio dell'emolisi (p. es., emoglobina e conta dei reticolociti). L'obiettivo è svezzare completamente il paziente dai corticosteroidi o mantenere la remissione con la dose più bassa possibile di corticosteroidi. Approssimativamente dai due terzi all'80% dei pazienti risponde al trattamento iniziale con corticosteroidi, tuttavia la recidiva o la dipendenza da corticosteroidi sono frequenti (1, 2, 3). Nei soggetti con recidiva al termine della terapia corticosteroidea o che sono refrattari ai corticosteroidi, viene utilizzato solitamente il rituximab come farmaco di seconda linea. Molti esperti aggiungono anche il rituximab al trattamento di prima linea, specialmente nei casi più gravi.
Altri trattamenti comprendono l'uso di farmaci immunosoppressivi supplementari, di acido folico e/o la splenectomia. Circa da un terzo a metà dei casi, il paziente mostra una risposta alla splenectomia che dura nel tempo (4).
In casi di emolisi fulminante, possono essere utilizzati immunosoppressori con boli di corticosteroidi ad alto dosaggio o ciclofosfamide. Per emolisi meno gravi ma incontrollate, infusioni di immunoglobuline hanno portato a un temporaneo controllo.
La terapia a lungo termine con immunosoppressori (tra cui la ciclosporina) si è rivelata efficace in pazienti dopo il fallimento di corticosteroidi e della splenectomia.
La presenza di anticorpi panagglutinanti nell'anemia emolitica da anticorpi caldi rende difficile la compatibilità nelle trasfusioni di sangue. Inoltre, le trasfusioni determinano anche la comparsa di autoanticorpi, fattore che aggrava ulteriormente l'emolisi. Pertanto, le trasfusioni devono essere somministrate con prudenza quando l'anemia non è grave, ma non devono essere sospese nei pazienti con anemia emolitica autoimmune grave o progressiva, in particolare quando la conta dei reticolociti è insufficiente a compensare l'anemia.
Poiché i tassi di tromboembolia venosa sono aumentati nei pazienti con anemia emolitica autoimmune calda, i pazienti devono essere mantenuti sotto profilassi farmacologica durante un ricovero in ospedale.
Malattia da agglutinine fredde
In molti casi, l'evitamento di ambienti freddi e altri fattori scatenanti dell'emolisi possono essere tutto ciò che è necessario per prevenire l'anemia sintomatica.
Nei pazienti affetti da una malattia linfoproliferativa, il trattamento è diretto alla patologia sottostante. Il rituximab, a volte con bendamustina, è comunemente impiegato, e schemi chemioterapici usati per trattare i disturbi linfoproliferativi possono essere efficaci. In un piccolo studio clinico randomizzato, il sutimlimab, un inibitore della via classica di attivazione del complemento, ha dimostrato di aumentare i livelli di emoglobina e ridurre il fabbisogno trasfusionale in circa la metà dei pazienti con malattia da agglutinine fredde (5). È un'opzione di trattamento nei pazienti con anemia grave, ma la vaccinazione contro gli agenti infettivi è raccomandata prima o deve essere somministrata una profilassi antimicrobica concomitante.
Nei casi gravi, la plasmaferesi è un trattamento temporaneo efficace. Le trasfusioni devono essere somministrate in caso di anemia grave, con sangue riscaldato attraverso un riscaldatore online.
La splenectomia di solito non è indicata e gli immunosoppressori presentano un'efficacia modesta.
Emoglobinuria parossistica a frigore
Nell'emoglobinuria parossistica a frigore, la terapia consiste in misure scrupolose per evitare l'esposizione al freddo. Gli immunosoppressori si sono rivelati efficaci, ma il loro uso deve essere limitato a pazienti con forme progressive o idiopatiche.
La splenectomia non è indicata.
Il trattamento di una sifilide concomitante può guarire l'emoglobinuria parossistica a frigore.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Abdallah GEM, Abbas WA, Elbeih EAS, Abdelmenam E, Mohammed Saleh MF. Systemic corticosteroids in the treatment of warm autoimmune hemolytic anemia: A clinical setting perspective. Blood Cells Mol Dis 2021;92:102621. doi:10.1016/j.bcmd.2021.102621
2. Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, et al. A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 2013;163(3):393-399. doi:10.1111/bjh.12541
3. Zupańska B, Sylwestrowicz T, Pawelski S. The results of prolonged treatment of autoimmune haemolytic anaemia. Haematologia (Budap) 1981;14(4):425-433.
4. Maskal S, Al Marzooqi R, Fafaj A, et al. Clinical and surgical outcomes of splenectomy for autoimmune hemolytic anemia. Surg Endosc 2022;36(8):5863-5872. doi:10.1007/s00464-022-09116-x
5. Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al: Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med 384(14):1323–1334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
Punti chiave
Le anemie emolitiche autoimmuni sono distinte in anemia emolitica da anticorpi caldi e da anticorpi freddi in funzione della temperatura a cui gli autoanticorpi reagiscono con i globuli rossi.
L'emolisi tende a essere più grave nell'anemia emolitica da anticorpi caldi e può essere fatale se è presente anche una reticolocitopenia.
Il legame delle immunoglobuline e/o del complemento ai globuli rossi del paziente è dimostrato dalla presenza di agglutinazione che si manifesta dopo che il siero antiglobulinico viene aggiunto ai globuli rossi lavati (test dell'antiglobulina diretto positivo).
Il modello della reazione antiglobulinica diretta può aiutare a distinguere l'anemia emolitica da anticorpi caldi dalla malattia da agglutinine fredde.
Il trattamento è rivolto verso la causa scatenante della patologia (compresa la sospensione di droga e/o evitare il freddo, il trattamento del disturbo sottostante).
I corticosteroidi rimangono il trattamento di prima linea per l'anemia emolitica da anticorpi caldi.
