Le piastrine sono frammenti cellulari circolanti che intervengono nel sistema emostatico. La trombopoietina aiuta a controllare il numero di piastrine circolanti stimolando il midollo osseo a produrre megacariociti, che a loro volta rilasciano piastrine dal loro citoplasma. La trombopoietina è prodotta nel fegato a una velocità costante e il suo livello circolante è determinato da quanto è legato alle piastrine circolanti e possibilmente ai megacariociti del midollo osseo e dalla misura in cui le piastrine circolanti vengono eliminate. Le piastrine circolano per 7-10 giorni. Una quota pari a circa un terzo delle piastrine è transitoriamente sequestrata nella milza.
La conta piastrinica è compresa normalmente tra 140 000 e 440 000/mcL (140-440 × 109/L). Tuttavia, la conta può variare lievemente in base alle fasi del ciclo mestruale, può diminuire nelle ultime fasi della gravidanza (trombocitopenia gestazionale) e aumentare in risposta a citochine infiammatorie (trombocitosi secondaria o reattiva). Le piastrine vengono infine distrutte attraverso apoptosi, un processo indipendente dalla milza.
I disturbi piastrinici comprendono
Aumento anomalo delle piastrine (trombocitemia e trombocitosi reattiva)
Diminuzione delle piastrine (trombocitopenia)
Disfunzioni piastriniche
Ciascuna di queste condizioni, perfino quelle in cui le piastrine sono nettamente elevate, possono causare alterazioni dei processi di formazione dei coaguli emostatici e quindi sanguinamento.
Il rischio di sanguinamento è inversamente proporzionale alla conta piastrinica e alla funzione piastrinica (vedi tabella Conta piastrinica e rischio di sanguinamento). Quando la funzione piastrinica è ridotta (p. es., a causa di uremia, o dell'uso di FANS, di aspirina o di altri farmaci), il rischio di emorragia aumenta.
Conta piastrinica e rischio di sanguinamento
Conta piastrinica | Rischio di sanguinamento* |
|---|---|
≥ 50 000/mcL (≥ 50 × 109/L) | Minimo |
20 000–50 000/mcL (20–50 × 109/L) | Sanguinamento minore dopo traumi |
< 20 000/mcL (< 20 × 109/L) | Sanguinamento spontaneo |
< 5000/mcL (< 5 × 109/L) | Grave sanguinamento spontaneo potenzialmente pericoloso per la vita |
* Una funzione piastrinica ridotta (p. es., a causa di un'uremia o dell'uso di un farmaco antinfiammatorio non steroideo [FANS], diaspirina o di un altro farmaco) aumenta il rischio di sanguinamento in ogni range di conta piastrinica. | |
Eziologia dei disturbi piastrinici
Trombocitemia e trombocitosi
La trombocitemia essenziale è una neoplasia mieloproliferativa (precedentemente chiamata disturbo mieloproliferativo) che comporta una sovrapproduzione di piastrine dovuta a un'anomalia clonale di una cellula staminale emopoietica. Non esiste alcuna correlazione tra la conta piastrinica e il rischio di trombosi, ma alcuni pazienti con trombocitosi estrema (ossia, > 1 000 000/mcL [> 1000 × 109/L]) sviluppano un sanguinamento dovuto alla perdita dei multimeri del fattore di von Willebrand ad alto peso molecolare (malattia di von Willebrand acquisita di tipo 2B).
La trombocitosi reattiva è una sovrapproduzione piastrinica in risposta a un altro disturbo. Le cause possono essere diverse tra cui un'infezione acuta, malattie infiammatorie croniche (p. es., artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale cronica, tubercolosi e sarcoidosi), carenza di ferro e alcuni tumori maligni. La trombocitosi reattiva non è generalmente associata a un aumentato rischio di trombosi o sanguinamento.
Trombocitopenia
Le cause di trombocitopenia possono essere classificate in base al meccanismo (vedi tabella Classificazione della trombocitopenia) e comprendono
Riduzione della produzione di piastrine
Aumento del sequestro splenico delle piastrine con normale sopravvivenza delle piastrine
Aumento della distruzione o del consumo di piastrine (per cause immunologiche e non immunologiche)
Diluizione delle piastrine
Classificazione delle trombocitopenie
Causa | Condizioni |
|---|---|
Megacariociti midollari ridotti o assenti | Farmaci ad attività mielosoppressiva (p. es., idrossiurea, interferone alfa-2b, chemioterapici) Emoglobinuria parossistica notturna (alcuni pazienti) |
Ridotta produzione piastrinica nonostante la presenza di megacariociti a livello midollare | Trombocitopenia alcol-indotta Uso di bortezomib Trombocitopenia associata ad infezione da HIV Sindromi mielodisplastiche (alcune) |
Sequestro piastrinico associato a splenomegalia | Cirrosi con splenomegalia congestizia |
Distruzione immunologica | Malattie reumatiche sistemiche Trombocitopenia indotta da farmaci Trombocitopenia associata a epatite B (non comune) Trombocitopenia associata all'epatite C Trombocitopenia associata ad infezione da HIV Disturbi linfoproliferativi (p. es., leucemia linfocitica cronica) Trombocitopenia neonatale alloimmune Porpora post-trasfusionale |
Distruzione non immunologica | Alcune infezioni sistemiche (p. es., epatite [qualsiasi], mononucleosi infettiva, infezione da cytomegalovirus, o dengue) Coagulazione intravascolare disseminata Trombocitopenia associata a sindrome da distress respiratorio acuto |
Diluizione | Una sostituzione massiva di globuli rossi o un'exsanguinotrasfusione (la maggior parte delle trasfusioni di globuli rossi usa globuli rossi concentrati che non contengono molte piastrine vitali) |
Causa sconosciuta | Gravidanza (p. es., trombocitopenia gestazionale, sindrome HELLP [hemolysis (emolisi), elevated liver enzymes (aumento degli enzimi epatici) and low platelets (trombocitopenia)])*† |
* Possibili meccanismi possono comprendere un aumento della distruzione, una diminuzione della produzione e il sequestro placentare. | |
† Ulteriori informazioni in Fogerty AE, Kuter DJ. How I Treat Thrombocytopenia in Pregnancy. Blood Published online November 22, 2023. doi:10.1182/blood.2023020726 | |
Un gran numero di farmaci può causare trombocitopenia, solitamente innescando una distruzione di tipo immune.
Complessivamente, le cause specifiche più frequenti di trombocitopenia sono
Gravidanza (trombocitopenia gestazionale; Sindrome HELLP [hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets]) (1)
Farmaci che causano distruzione piastrinica immuno-mediata (comunemente, eparina, trimetoprim/sulfametossazolo, raramente chinino [porpora da cocktail] o abciximab), e raramente vaccinazioni (p. es., influenza, herpes zoster, morbillo, parotite e rosolia, COVID-19)
Farmaci e sostanze che causano una soppressione del midollo osseo dose-dipendente (p. es., agenti chemioterapici, etanolo)
Infezione sistemica
Disturbi immunitari (p. es., trombocitopenia immunitaria, sindrome antifosfolipidica, lupus eritematoso sistemico)
Disfunzioni piastriniche
Le disfunzioni piastriniche possono essere dovute a difetti intrinseci delle piastrine o a fattori estrinseci che alterano la funzione di piastrine normali. Le disfunzioni possono essere ereditarie o acquisite. Le disfunzioni piastriniche ereditarie comprendono la malattia di von Willebrand, il più comune difetto emorragico ereditario, e disturbi ereditari della funzione piastrinica, che sono molto meno comuni. I disturbi acquisiti della disfunzionalità piastrinica sono solitamente dovuti a malattie (p. es., insufficienza renale) o all'uso di aspirina o altri farmaci.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Fogerty AE, Kuter DJ. How I Treat Thrombocytopenia in Pregnancy. Blood Published online November 22, 2023. doi:10.1182/blood.2023020726
Sintomatologia dei disturbi piastrinici
I disturbi piastrinici determinano un caratteristico quadro emorragico:
Petecchie cutanee multiple (solitamente più evidenti agli arti inferiori)
Piccole ecchimosi sparse nelle sedi soggette a traumi di lieve entità o in quelle di venipuntura
Sanguinamento delle mucose (orofaringeo, nasale, gastrointestinale o genitourinario)
Eccessivo sanguinamento dopo interventi chirurgici
Sanguinamento mestruale abbondante
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Le ecchimosi sono i grandi ematomi viola individuati sulla gamba di questo paziente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Le petecchie sono caratterizzate da piccole macchie rosse, come si vede qui sul palato di questo paziente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
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Le ecchimosi sono i grandi ematomi viola individuati sulla gamba di questo paziente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Le petecchie sono caratterizzate da piccole macchie rosse, come si vede qui sul palato di questo paziente.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Il sanguinamento massivo a carico del tratto gastrointestinale e quello a carico del sistema nervoso centrale sono rari ma possono essere letali. Tuttavia, il sanguinamento intra-tissutale (p. es., ematomi viscerali profondi o emartri) si verifica raramente in caso di trombocitopenia, invece, i pazienti di solito hanno emorragie immediate e superficiali che seguono alla ferita. Il sanguinamento intra-tissutale (che spesso si verifica anche il giorno successivo al trauma) suggerisce un disturbo della coagulazione (p. es., l'emofilia).
Diagnosi dei disturbi piastrinici
Manifestazione clinica di petecchie e sanguinamento dalle mucose
Emocromo con formula e conta piastrinica, studi della funzione coagulativa, esame morfologico dello striscio periferico di sangue
A volte aspirato midollare
Talvolta antigene di von Willebrand, attività di legame piastrinico e studi con multimeri
I disturbi piastrinici devono essere sospettati nei pazienti che presentano petecchie e sanguinamento dalle mucose. Devono essere eseguiti emocromo con conta piastrinica, studi della funzione coagulativa e un esame morfologico del sangue su striscio periferico. L'aumento della conta piastrinica e la trombocitopenia sono diagnosticabili basandosi sulla conta piastrinica. Lo studio della coagulazione è normale a meno di una concomitante coagulopatia. In pazienti con valori normali dell'emocromo, della conta piastrinica, del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di tromboplastina parziale, si sospetta una disfunzione piastrinica o della parete vasale.
Consigli ed errori da evitare
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Trombocitopenia
L'esame dello striscio periferico è importante nei pazienti con trombocitopenia poiché la conta piastrinica automatizzata a volte mostra pseudotrombocitopenia a causa dell'aggregazione piastrinica causata dal reagente etilendiamminotetraacetico presente nella maggior parte delle provette di raccolta del sangue. Inoltre, si possono vedere gli schistociti, che possono indicare emolisi valvolare, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica, o coagulazione intravascolare disseminata (vedi tabella Caratteristiche dello striscio di sangue periferico in caso di trombocitopenia).
L'aspirato midollare è spesso indicato se lo striscio periferico mostra anomalie aggiuntive alla trombocitopenia, come la presenza di globuli rossi nucleati o di globuli bianchi anormali o immaturi. L'aspirato midollare valuta il numero e l'aspetto dei megacariociti ed è il test fondamentale per molte malattie che causano insufficienza midollare. Se il midollo osseo è normale ma la milza è ingrandita, l'aumentato sequestro splenico è la causa più probabile della trombocitopenia. Se il midollo osseo è normale e la milza non è ingrandita, la causa più probabile è l'eccessiva distruzione piastrinica.
Tuttavia, la normalità nel numero e nell'aspetto dei megacariociti non sempre indica una normale produzione di piastrine. Per esempio, in molti pazienti con trombocitopenia immunitaria, la produzione di piastrine può essere diminuita nonostante l'aspetto normale e il numero aumentato dei megacariociti. In realtà, l'esame del midollo osseo è raramente necessario in pazienti che si presentano con le caratteristiche tipiche della trombocitopenia immune.
La frazione immatura delle piastrine nel sangue periferico è, talvolta, una misura utile nei pazienti con trombocitopenia, poiché è elevata quando il midollo osseo produce piastrine e non aumentata quando la produzione midollare delle piastrine è ridotta, in modo simile alla conta dei reticolociti nell'anemia.
La misurazione degli anticorpi antipiastrinici può essere clinicamente utile in alcuni pazienti per distinguere la trombocitopenia immune (ITP) da altre cause di trombocitopenia (1). Il test per l'HIV viene eseguito in pazienti con o a rischio di infezione da HIV, epatite B o C, o coinfezione da HIV ed epatite.
Caratteristiche dello striscio di sangue periferico in caso di trombocitopenia
Globuli rossi e globuli bianchi normali | Trombocitopenia indotta da farmaci Trombocitopenia correlata all'epatite C Trombocitopenia HIV-correlata Porpora post-trasfusionale |
Frammentazione dei globuli rossi (schistociti) | Coagulazione intravascolare disseminata Sindrome HELLP (anemia emolitica, aumento degli enzimi epatici, basse piastrine) Tumori metastatici Preeclampsia complicata da coagulazione intravascolare disseminata Porpora trombotica trombocitopenica Emolisi valvolare |
Anomalie dei globuli bianchi | Polimorfonucleati ipersegmentati nelle anemie megaloblastiche Cellule immature nella leucemia linfocitica granulare a grandi cellule o aumento dei linfociti maturi nella leucemia linfocitica cronica Marcata diminuzione dei granulociti nell'aplasia midollare |
Numerose piastrine giganti (di dimensioni simili a quelle dei globuli rossi) | Sindrome di Bernard-Soulier Disturbi legati al gene per la catena pesante 9 della miosina non muscolare (MYH9) Altre trombocitopenie congenite |
Anomalie dei globuli rossi, globuli rossi nucleati e granulociti immaturi | |
Agglomerato piastrinico | Pseudotrombocitopenia |
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Sospetta disfunzione piastrinica
Nei pazienti con disfunzione piastrinica, si può sospettare l'effetto di un farmaco quando i sintomi iniziano solo dopo che i pazienti hanno iniziato ad assumere un farmaco potenzialmente dannoso (p. es., aspirina), prasugrel, clopidogrel, ticagrelor, abciximab). La disfunzione piastrinica causata da farmaci può essere grave, ma test specifici sono raramente necessari.
Le forme ereditarie si possono sospettare quando il paziente riferisce facilità alle ecchimosi, alle emorragie dopo estrazioni dentarie, chirurgia, parto, o circoncisione; o mestruazioni molto abbondanti. Nel sospetto di una forma ereditaria, studi dell'antigene del fattore von Willebrand e dell'attività del fattore di von Willebrand sono eseguiti di routine.
Nei pazienti con sospetta disfunzione ereditaria, i test di aggregazione piastrinica possono identificare un difetto nel modo in cui la piastrina risponde a vari agonisti piastrinici (adenosina difosfato [ADP], collagene, trombina) e quindi dimostrano il tipo di difetto piastrino esistente.
La disfunzione piastrinica causata dalla maggior parte delle malattie sistemiche è in genere lieve e di scarsa importanza clinica. In questi pazienti, il problema clinico è il disturbo sistemico sottostante, e i test ematologici non sono necessari. Tuttavia, i pazienti con insufficienza renale possono sviluppare un sanguinamento significativo.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Al-Samkari H, Rosovsky RP, Karp Leaf RS: A modern reassessment of glycoprotein-specific direct platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia. Blood Adv 4(1):9–18, 2020. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000868
Trattamento dei disturbi piastrinici
Sospendere i farmaci che interferiscono con la funzione delle piastrine
Agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA)
In rari casi trasfusioni di piastrine
Raramente farmaci antifibrinolitici
Nei pazienti con trombocitopenia o disfunzioni piastriniche, devono essere evitati i farmaci che possono compromettere ulteriormente la funzione piastrinica, in particolare l'aspirina e gli altri FANS. I pazienti che stanno già assumendo tali farmaci devono prendere in considerazione farmaci alternativi, come l'acetaminofene (paracetamolo), o semplicemente interromperne l'assunzione.
I pazienti possono necessitare di trasfusioni piastriniche, ma soltanto in situazioni limitate. Per esempio, la trasfusione di piastrine è il cardine della terapia per i pazienti con disfunzione piastrinica e sanguinamento attivo o per quelli che necessitano di una procedura invasiva. Le trasfusioni profilattiche vanno usate con parsimonia poiché possono perdere di efficacia in caso di somministrazioni ripetute, a causa dello sviluppo di alloanticorpi antipiastrine.
Se una riduzione della produzione è la causa della trombocitopenia, le trasfusioni, gli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA) (p. es., romiplostim, eltrombopag, avatrombopag) o gli agenti antifibrinolitici (p. es., acido aminocaproico, acido tranexamico) sono riservati ai pazienti con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche:
Emorragia attiva
Trombocitopenia grave (p. es., conta piastrinica < 10 000/mcL [< 10 × 109/L])
Necessità di una procedura invasiva
Se la distruzione piastrinica è la causa della trombocitopenia, le trasfusioni sono riservate a emorragie potenzialmente letali, del sistema nervoso centrale o oculari. Altre opzioni comprendono la splenectomia, gli agenti immunosoppressori (tra cui i corticosteroidi), gli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA) e il fostamatinib (un inibitore della tirosin-chinasi splenica).
