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Ipercalcemia

Di

James L. Lewis, III

, MD, Brookwood Baptist Health and Saint Vincent’s Ascension Health, Birmingham

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L'ipercalcemia è rappresentata da una concentrazione sierica di calcio totale > 10,4 mg/dL (> 2,60 mmol/L) o di calcio sierico ionizzato > 5,2 mg/dL (> 1,30 mmol/L). Le cause principali comprendono iperparatiroidismo, intossicazione da vitamina D e tumori maligni. Le caratteristiche cliniche comprendono poliuria, stipsi, debolezza muscolare, confusione e coma. La diagnosi si pone misurando il calcio sierico ionizzato e le concentrazioni di paratormone. Il trattamento per aumentare l'escrezione di calcio e ridurne il riassorbimento osseo comprende la somministrazione di soluzione fisiologica, natriuretici e farmaci come lo zoledronato.

Eziologia

L'ipercalcemia è solitamente conseguente a un eccessivo riassorbimento osseo. Ci sono molte cause di ipercalcemia (vedi tabella Cause principali di ipercalcemia), ma le più frequenti sono

  • Iperparatiroidismo

  • Carcinoma

Tabella
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Cause principali di ipercalcemia

Meccanismo

Categoria

Esempi

Eccessivo riassorbimento osseo

Ipercalcemia umorale da cancro

Cellule squamose (polmone, testa e collo)

Ipercalcemia osteolitica tumorale, causata da metastasi ossee o tumori ematologici

Tumori metastatici della mammella, della prostata, polmonare non a piccole cellule

Aumento della mobilizzazione del calcio dalle ossa

Immobilizzazione (p. es., ingessatura o trazioni ortopediche)

Osteoporosi negli anziani

Paraplegia o tetraplegia

Rapida crescita durante l'infanzia e l'adolescenza

Eccesso di paratormone

Carcinoma paratiroideo

Intossicazione da vitamine

Eccessivo assorbimento e/o apporto gastrointestinale di Ca

Sarcoidosi e altre malattie granulomatose

Altri disturbi

Elevata concentrazione delle proteine plasmatiche: meccanismo incerto

Farmaci

Intossicazione da litio

Intossicazione da teofillina

Trattamento con tiazidici

Disfunzioni endocrine

Malattia di Cushing, postoperatoria

Altri disturbi

Artefatti

Esposizione del sangue a provette di vetro contaminate

Prolungata stasi venosa dove è stato ottenuto il campione di sangue

Fisiopatologia

Iperparatiroidismo primitivo

L'iperparatiroidismo primitivo è una patologia sistemica causata da un'eccessiva secrezione di paratormone da parte di una o più ghiandole paratiroidi. Essa è probabilmente la causa più frequente di ipercalcemia, soprattutto tra i pazienti non ospedalizzati. L'incidenza aumenta con l'età ed è più elevata nelle donne in menopausa. Si presenta inoltre con elevata frequenza 30 anni dopo un'irradiazione del collo. Esistono forme familiari e sporadiche.

Il paratormone aumenta il calcio sierico tramite l'aumento dell'assorbimento renale e intestinale del calcio; la mobilizzazione rapida di calcio e fosfato dall'osso (riassorbimento osseo); il miglioramento del riassorbimento del calcio tubulare distale; e lo stimolo della conversione di vitamina D nella sua forma più attiva, il calcitriolo (che aumenta la percentuale di calcio alimentare assorbito dall'intestino).

Le forme familiari, dovute alla presenza di un adenoma paratiroideo, si manifestano in pazienti che presentano altri tumori endocrini (vedi anche Panoramica sulle neoplasie endocrine multiple). L'iperparatiroidismo primitivo causa ipofosfatemia e un eccessivo riassorbimento osseo. Sebbene l'ipercalcemia asintomatica costituisca la manifestazione clinica più frequente, anche la nefrolitiasi è diffusa, in particolare quando si verifica ipercalciuria a causa di un'ipercalcemia persistente. L'esame istologico rivela un adenoma paratiroideo in circa l'85% dei pazienti con iperparatiroidismo primitivo, sebbene sia talora difficile distinguere un adenoma da una ghiandola normale. Circa il 15% dei casi è dovuto a iperplasia di 2 ghiandole. Un tumore maligno delle paratiroidi è presente in < 1% dei casi.

Ipercalcemia ipocalciurica familiare

La sindrome dell'ipercalcemia ipocalciurica familiare viene trasmessa come tratto autosomico dominante. L'ipercalcemia ipocalciurica familiare comporta una mutazione inattivante del gene del recettore sensibile alla calcemia CASR (più comunemente), di GNA11 o di AP2S1 che rende necessarie concentrazioni di calcio sierico più alte per inibire la secrezione di paratormone. La conseguente secrezione di paratormone induce escrezione renale di fosfato. Sono presenti ipercalcemia persistente (in genere asintomatica) e spesso, fin dai primi anni di vita, si verificano concentrazioni di paratormone normali o leggermente elevati, ipocalciuria e ipermagnesiemia. La funzione renale è normale e la nefrolitiasi non è comune. Tuttavia, può talvolta manifestarsi una grave pancreatite. Questa sindrome, che è associata all'iperplasia delle paratiroidi, non viene risolta da una paratiroidectomia subtotale.

Iperparatiroidismo secondario

Un iperparatiroidismo secondario si verifica più comunemente negli stadi avanzati della malattia renale cronica quando la diminuita formazione di vitamina D attiva nei reni e altri fattori portano ad ipocalcemia e a stimolazione cronica della secrezione di paratormone. L'iperfosfatemia che si sviluppa in risposta alla malattia renale cronica contribuisce anch'essa a ciò. Una volta stabilito l'iperparatiroidismo, possono verificarsi l'ipercalcemia o la normocalcemia. La sensibilità delle paratiroidi al calcio può essere ridotta a causa della spiccata iperplasia ghiandolare e dell'innalzamento della soglia per il calcio (ossia, la quantità di calcio necessaria per determinare una riduzione della secrezione di paratormone).

Iperparatiroidismo terziario

L'iperparatiroidismo terziario è caratterizzato da un'ipersecrezione autonoma di paratormone indipendentemente dalla concentrazione sierica di calcio. L'iperparatiroidismo terziario insorge, solitamente, in pazienti con iperparatiroidismo secondario di lunga durata, come nei pazienti con nefropatia cronica terminale da diversi anni.

Carcinoma

I tumori maligni sono una causa frequente di ipercalcemia, solitamente in pazienti ospedalizzati. Sebbene esistano vari meccanismi, l'innalzamento del calcio sierico è, in definitiva, il risultato del riassorbimento osseo.

L'ipercalcemia neoplastica umorale (ossia, l'ipercalcemia associata a nessuna o a minime metastasi ossee) si manifesta più frequentemente in presenza di un carcinoma a cellule squamose, un carcinoma a cellule renali, un carcinoma mammario, prostatico o ovarico. Molti casi di ipercalcemia neoplastica umorale sono stati in passato attribuiti a una produzione ectopica di paratormone. Tuttavia, alcuni di questi tumori secernono un peptide correlato al paratormone che lega i recettori del paratormone sia nell'osso che nel rene e mima molti degli effetti dell'ormone normale, compreso il riassorbimento osseo osteoclastico.

L'ipercalcemia osteolitica può essere causata da tumori metastatici solidi (p. es., della mammella, della prostata, del polmone non a piccole cellule) o tumori ematologici, il più delle volte il mieloma multiplo, ma anche alcuni linfomi e linfosarcomi. L'ipercalcemia può derivare dall'elaborazione locale di citochine o prostaglandine attivanti gli osteoclasti, che stimolano il riassorbimento osseo, dal diretto riassorbimento osseo da parte delle cellule tumorali, o da entrambe. Si possono formare anche delle osteopenie diffuse.

Intossicazione da vitamina D

L'intossicazione da vitamina D può essere causata da elevate concentrazioni di 1,25(OH)2D endogena. Anche se le concentrazioni sieriche sono basse nella maggior parte dei pazienti con tumori solidi, i pazienti affetti da linfomi o leucemie a cellule T a volte hanno concentrazioni elevate a causa della disregolazione dell'enzima 1-alfa-idrossilasi presente nelle cellule tumorali. La vitamina D esogena a dosi farmacologiche causa un eccessivo riassorbimento osseo e un aumento dell'assorbimento intestinale di Ca, determinando ipercalcemia e ipercalciuria.

Malattie granulomatose

Le malattie granulomatose, quali sarcoidosi, tubercolosi, lebbra, berilliosi, istoplasmosi e coccidioidomicosi causano ipercalcemia e ipercalciuria. Nella sarcoidosi, ipercalcemia e ipercalciuria sembrano essere dovute alla conversione non regolata di 25(OH)D a 1,25(OH)2D, presumibilmente a causa dell'espressione dell'enzima 1-alfa-idrossilasi nelle cellule mononucleate all'interno dei granulomi. Allo stesso modo, elevate concentrazioni sieriche di 1,25(OH)2D sono state riportate in pazienti con ipercalcemia, tubercolosi o silicosi. In alcuni casi, altri meccanismi devono essere responsabili dell'ipercalcemia, dato che alcuni pazienti affetti da lebbra e ipercalcemia presentano concentrazioni ridotte di 1,25(OH)2D.

Immobilizzazione

L'immobilizzazione, in particolare un prolungato allettamento assoluto in pazienti a rischio (vedi tabella Cause principali di ipercalcemia), può causare ipercalcemia a causa di un accelerato riassorbimento osseo. L'ipercalcemia si sviluppa entro giorni o settimane dall'inizio dell'allettamento. La regressione dell'ipercalcemia si verifica prontamente appena recuperata la capacità di carico. I giovani adulti con fratture ossee multiple e i soggetti affetti da malattia di Paget delle ossa sono particolarmente predisposti all'ipercalcemia quando allettati.

Ipercalcemia idiopatica infantile

L'ipercalcemia infantile idiopatica (sindrome di Williams, Esempi di sindromi da microdelezione) è un disturbo sporadico estremamente raro, caratterizzato da caratteri facciali dismorfici, anomalie cardiovascolari, ipertensione nefrovascolare e ipercalcemia. Il metabolismo del paratormone e della vitamina D sono normali, ma la risposta della calcitonina all'infusione di calcio può essere alterata.

Sindrome da assunzione di latte-alcali (sindrome di Burnett)

Nella sindrome da latte-alcali, vengono ingerite un'eccessiva quantità di calcio e di basi assorbibili, spesso nel corso di un trattamento autosomministrato con antiacidi a base di calcio carbonato per la presenza di dispepsia o per prevenire l'osteoporosi, determinando ipercalcemia, alcalosi metabolica e insufficienza renale. La disponibilità di terapie efficaci per la malattia ulcerosa gastroduodenale e per l'osteoporosi ha fortemente ridotto l'incidenza di questa sindrome.

Sintomatologia

Nell'ipercalcemia lieve, molti pazienti sono asintomatici. Le manifestazioni cliniche dell'ipercalcemia comprendono stipsi, anoressia, nausea e vomito, dolore addominale e ileo. La compromissione del meccanismo di concentrazione renale, porta a poliuria, nicturia e polidipsia. Un aumento del calcio sierico > 12 mg/dL (> 3,00 mmol/L) causa labilità emotiva, confusione, delirium, psicosi, stupor e coma. L'ipercalcemia può causare sintomi neuromuscolari che includono debolezza muscolo-scheletrica. L'ipercalciuria associata a nefrolitiasi è frequente.

Meno frequentemente, un'ipercalcemia prolungata o grave causa un danno renale acuto reversibile o un danno renale irreversibile, dovuto alla nefrocalcinosi (precipitazione di sali di calcio all'interno del parenchima renale).

In caso di ipercalcemia grave, l'ECG mostra un accorciamento dell'intervallo QTc, e sono descritte aritmie, soprattutto nei pazienti in terapia con digossina. Un'ipercalcemia > 18 mg/dL (> 4,50 mmol/L) può determinare shock, insufficienza renale e il decesso.

Diagnosi

  • Concentrazione sierica totale di calcio (e talvolta del calcio ionizzato)

  • RX torace; dosaggio degli elettroliti, azotemia, creatinina, PO4, paratormone, fosfatasi alcalina e immunoelettroforesi delle proteine sieriche per determinare la causa

  • Talvolta escrezione urinaria di calcio con o senza fosfato

L'ipercalcemia è diagnosticata da una concentrazione sierica di calcio > 10,4 mg/dL (> 2,60 mmol/L) o calcio ionizzato nel siero > 5,2 mg/dL (> 1,30 mmol/L). Questa condizione viene spesso scoperta durante indagini di laboratorio di routine.

Il calcio sierico può essere elevato artificiosamente da alti livelli di proteine sieriche (vedi tabella Esami di laboratorio ed esami clinici in alcuni disturbi che causano ipercalcemia). L'ipercalcemia ionizzata vera può inoltre essere mascherata da un basso livello di proteine sieriche. Quando la protidemia e l'albumina sono alterate o si sospetta un incremento del calcio ionizzato (p. es., per la presenza di sintomi clinici di ipercalcemia), deve essere dosato il calcio sierico ionizzato.

Valutazione iniziale

La valutazione iniziale deve comprendere

  • Rivalutazione della storia clinica e degli esami, con particolare riferimento ai dati relativi alle misurazioni pregresse delle concentrazioni di calcio nel siero

  • Esame obiettivo

  • RX torace

  • Esami di laboratorio, compresi elettroliti, azotemia, creatinina, calcio ionizzato, PO4, paratormone, e fosfatasi alcalina, e immunoelettroforesi delle proteine sieriche

La causa risulta evidente dai dati clinici e dai risultati di questi esami in ≥ 95% dei pazienti. I pazienti che non mostrano una causa evidente di ipercalcemia, dopo questa prima valutazione, devono essere sottoposti al dosaggio del paratormone intatto e della calciuria delle 24 h. Quando l'eziologia non è evidente, una calcemia < 11 mg/dL (< 2,75 mmol/L) suggerisce un iperparatiroidismo o altre cause non neoplastiche, mentre una calcemia > 13 mg/dL (> 3,25 mmol/L) suggerisce la presenza di un tumore maligno.

Un'ipercalcemia asintomatica presente da anni o in più componenti della famiglia suggerisce la possibilità di un'ipercalcemia ipocalciurica familiare. L'iperparatiroidismo primitivo, generalmente, si manifesta nell'età adulta, ma può sussistere da molti anni prima che si manifestino i sintomi.

La misurazione dei livelli di paratormone intatto aiuta a differenziare ipercalcemia paratormone-mediata (p. es., causata da iperparatiroidismo o ipercalcemia ipocalciurica familiare), in cui i livelli di paratormone sono alti o ai limiti alti della norma, dalla maggior parte delle altre cause (paratormone-indipendenti). Nelle cause paratormone-indipendenti, i livelli sono solitamente < 20 pg/mL (< 2,1 pmol/L).

La RX torace è particolarmente utile, potendo evidenziare la maggior parte delle malattie granulomatose come la tubercolosi, la sarcoidosi, la silicosi nonché i tumori polmonari primitivi e le lesioni litiche e da malattia di Paget, nelle ossa di spalla, coste e colonna dorsale.

Le RX torace e delle ossa (p. es., cranio ed estremità) possono anche mostrare le conseguenze nell'osso dell'iperparatiroidismo secondario, più frequenti nei pazienti sottoposti a dialisi da lungo tempo. Nell'osteite fibroso-cistica (spesso causata dall'iperparatiroidismo primitivo), l'aumento dell'attività osteoclastica, dovuto all'iperstimolazione da parte del paratormone, determina una rarefazione ossea con degenerazione fibrosa e formazione di cisti e noduli fibrosi. Dato che le caratteristiche lesioni ossee si sviluppano solo nelle fasi relativamente avanzate della malattia, le RX ossee vengono raccomandate solo in pazienti sintomatici. La RX mostra caratteristicamente la presenza di cisti ossee, un aspetto sale e pepe delle ossa craniche e un riassorbimento osseo subperiostale in corrispondenza delle falangi e della porzione distale delle clavicole.

Iperparatiroidismo

Nell'iperparatiroidismo, il calcio sierico è raramente > 12 mg/dL (> 3 mmol/L), ma il calcio sierico ionizzato è quasi sempre elevato. Basse concentrazioni sieriche di PO4 suggeriscono un iperparatiroidismo, specie se associate a un'elevata escrezione renale di PO4. Quando l'iperparatiroidismo determina un incremento del turnover osseo, la fosfatasi alcalina sierica è frequentemente aumentata. Un paratormone intatto aumentato, soprattutto se inappropriatamente elevato (ossia, in assenza di ipocalcemia) o con una concentrazione inappropriatamente ai limiti alti della norma (ossia, nonostante ipercalcemia), è diagnostico.

L'escrezione urinaria di calcio è in genere normale o alta nell'iperparatiroidismo. La presenza di una nefropatia cronica suggerisce la presenza di un iperparatiroidismo secondario, tuttavia può essere presente anche un iperparatiroidismo primitivo. Nei pazienti con malattie renali croniche, un calcio sierico elevato, associato a un PO4 sierico normale, indica un iperparatiroidismo primario, mentre un PO4 elevato indica un iperparatiroidismo secondario.

La necessità della localizzazione del tessuto paratiroideo prima dell'intervento chirurgico sulla/e paratiroidi è controversa. TC ad alta risoluzione con o senza prelievi bioptici TC-guidati, dosaggi immunologici su campioni prelevati dalle vene tiroidee, RM, ecografia ad alta risoluzione, angiografia a sottrazione digitale, scintigrafia con tallio-201 e tecnezio-99, sono tutte tecniche che sono state utilizzate a questo scopo e sono tutte altamente accurate, ma non hanno migliorato la già di per sé elevata percentuale di successo della paratiroidectomia eseguita da chirurghi esperti. Il tecnezio-99 sestamibi, un radionuclide utilizzato per l'imaging delle paratiroidi, è più sensibile e specifico rispetto agli agenti precedentemente utilizzati e può essere utile per identificare adenomi solitari.

Nell'iperparatiroidismo residuo o ricorrente dopo un primo intervento chirurgico sulle paratiroidi, gli studi di imaging sono necessari e possono evidenziare ghiandole paratiroidi con un funzionamento anormale, localizzate in regioni inusuali del collo e del mediastino. L'esame di imaging probabilmente più sensibile, è la scintigrafia con Tecnezio-99 sestamibi. Talvolta sono necessarie più metodiche di diagnostica per immagini (RM, TC o ecografia ad alta risoluzione in aggiunta alla scintigrafia con tecnezio-99 sestamibi) prima di ripetere la paratiroidectomia.

Carcinoma

Una misurazione del calcio sierico > 13 mg/dL (> 3 mmol/L) suggerisce cause di ipercalcemia diverse dall'iperparatiroidismo. L'escrezione urinaria di calcio è in genere normale o elevata nei tumori maligni. Nell'ipercalcemia umorale da cancro il paratormone è spesso diminuito o non misurabile; il PO4 è spesso diminuito; e sono spesso presenti alcalosi metabolica, ipocloremia e ipoalbuminemia. La soppressione del paratormone differenzia l'ipercalcemia umorale neoplastica dall'iperparatiroidismo primario. Un'ipercalcemia umorale neoplastica può inoltre essere diagnosticata mediante il dosaggio del peptide sierico correlato al paratormone.

Un mieloma multiplo è suggerito da un'anemia simultanea, azotemia e ipercalcemia o dalla presenza di una gammapatia monoclonale. La diagnosi di mieloma è confermata dall'esame del midollo osseo.

Ipercalcemia ipocalciurica familiare

L'ipercalcemia ipocalciurica familiare è molto rara ma deve essere considerata in pazienti con ipercalcemia e livelli elevati o a limiti superiori della norma di paratormone intatto. L'ipercalcemia ipocalciurica familiare si distingue dall'iperparatiroidismo primario dalla

  • Prima età di esordio

  • Assenza di sintomi

  • Comparsa frequente di ipermagnesiemia

  • Presenza di ipercalcemia senza ipercalciuria in altri membri della famiglia

  • Bassa escrezione frazionata del Ca, che è il rapporto tra la clearance del calcio e la clearance della creatinina (< 1% nell'ipercalcemia ipocalciurica familiare; dall'1 al 4% nell'iperparatiroidismo primitivo)

  • Paratormone intatto elevato o normale

Un'alterata regolazione del feedback delle ghiandole paratiroidi può essere responsabile del livello di paratormone intatto o normale intatto.

I test per le mutazioni dei geni CASR, GNA11 o AP2S1 possono identificare la causa genetica delle forme autosomiche dominanti di una malattia che colpisce una specifica famiglia.

Sindrome da assunzione di latte-alcali (sindrome di Burnett)

Oltre che per un'anamnesi positiva per eccessiva assunzione di antiacidi a base di Ca, la sindrome da latte-alcali viene riconosciuta per la combinazione di ipercalcemia, alcalosi metabolica, occasionalmente associate a iperazotemia con ipocalciuria. La diagnosi può essere confermata quando il calcio sierico torna rapidamente ai valori normali con la sospensione dell'assunzione di calcio e alcali, anche quando l'insufficienza renale può persistere se è presente una nefrocalcinosi. Il paratormone circolante di solito è soppresso.

Altre cause

L'intossicazione da vitamina D è caratterizzata da elevati livelli di 25(OH)D. Nell'ipercalcemia dovuta a sarcoidosi, ad altre malattie granulomatose e ad alcuni linfomi, la concentrazione sierica di 1,25(OH)2D può essere elevata.

In altre cause endocrine di ipercalcemia, come la tireotossicosi e la malattia di Addison, i reperti di laboratorio, tipici del disturbo di base, aiutano a stabilire la diagnosi. Quando si sospetta la malattia di Paget dell'osso, RX standard sono eseguite prima e possono mostrare anomalie caratteristiche.

Tabella
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Esami di laboratorio e esami clinici in alcuni disturbi che causano ipercalcemia

Causa

Reperti

Iperparatiroidismo primitivo

Ca sierico elevato, ma < 12 mg/dL (< 3 mmol/L)

Ca sierico ionizzato > 5,2 mg/dL (> 1,7 mmol/L)

Bassi livelli sierici di PO4 (in particolare con elevata escrezione renale di PO4)

Fosfatasi alcalina elevata (spesso)

Paratormone inappropriatamente elevato

Escrezione urinaria di calcio normale o elevata

Nessuna anamnesi familiare di neoplasia endocrina, nessuna irradiazione al collo durante l'infanzia e nessun'altra causa evidente di iperparatiroidismo (in genere)

Iperparatiroidismo secondario

Calcemia bassa, normale o alta, ma < 12 mg/dL (< 3mmol/L)

Ca sierico ionizzato > 5,2 mg/dL (> 1,3 mmol/L)

PO4 sierico elevato (in particolare con elevata escrezione renale di PO3)

Fosfatasi alcalina elevata (spesso)

Paratormone inappropriatamente elevato

Escrezione urinaria di calcio normale o elevata

Malattia renale cronica (tipicamente)

Ipercalcemia umorale da cancro

Ca sierico > 12 mg/dL (> 3 mmol/L)

Paratormone basso

PO4 normale o basso

Peptide correlato al paratormone elevato

Possibilmente alcalosi metabolica, ipocloremia e ipoalbuminemia

Ipercalcemia ipocalciurica familiare

Rapporto tra clearance del calcio e clearance della creatinina < 1%

Ipermagnesiemia (spesso)

Paratormone elevato o normale

Ipercalcemia asintomatica e che dura per tutta la vita

Ipercalcemia senza ipercalciuria in pazienti e in membri della famiglia

Sindrome da assunzione di latte-alcali (sindrome di Burnett)

Assenza di ipercalciuria

Alcalosi metabolica

Azotemia (occasionalmente)

Paratormone basso (in genere)

Normalizzazione del calcio sierico quando l'ingestione di calcio e alcali si ferma

Elevato consumo di antiacidi a base di calcio (in genere)

Ca = calcio; PO4= fosfato; PTH = paratormone (parathyroid hormone).

Trattamento

  • PO4 orale in caso di calcio < 11,5 mg/dL (< 2,9 mmol/L) con sintomi lievi e nessuna malattia renale

  • Soluzione fisiologica EV e furosemide per una più rapida correzione in caso di calcio sierico elevato < 18 mg/dL (< 4,5 mmol/L)

  • Bifosfonati o altri farmaci che abbassano il calcio in caso di calcio sierico 11,5-18 mg/dL (3,7-5,8 mmol/L) e/o sintomi moderati

  • Emodialisi in caso di calcio sierico > 18 mg/dL (> 5,8 mmol/L)

  • Rimozione chirurgica delle ghiandole paratiroidi in caso di iperparatiroidismo primario moderato e progressivo e talvolta anche in caso di lieve patologia iperparatiroidale

  • Restrizione di PO4, chelanti e talvolta calcitriolo in caso di iperparatiroidismo secondario

Esistono 4 strategie principali per ridurre il calcio sierico:

  • Diminuire l'assorbimento intestinale di Ca

  • Aumentare l'escrezione urinaria di Ca

  • Diminuire il riassorbimento osseo

  • Rimuovere l'eccesso di calcio attraverso la dialisi

Il trattamento utilizzato dipende sia dal grado sia dalla causa dell'ipercalcemia. Il reintegro della volemia con soluzione fisiologica è un elemento essenziale della cura.

Ipercalcemia lieve

Nell'ipercalcemia lieve (Ca sierico < 11,5 mg/dL [< 2,9 mmol/L]), in cui i sintomi siano modesti, la cura è rimandata in attesa di una diagnosi definitiva. Dopo la diagnosi, viene trattata la patologia di base.

Quando i sintomi sono significativi, un trattamento mirato ad abbassare il calcio sierico è indispensabile. Può essere usato il PO4 orale. Quando assunto con i pasti, il fosfato si complessa a una quota del Ca, prevenendone l'assorbimento. La dose iniziale è 250 mg di PO4 elementare (come sale di Na o K) 4 volte/die. La dose può essere aumentata fino a 500 mg 4 volte/die al bisogno, a meno che non si sviluppi diarrea.

Un altro trattamento consiste nell'aumentare l'escrezione urinaria di calcio somministrando una soluzione fisiologica isotonica insieme a un diuretico dell'ansa. Inizialmente, si infondono 1-2 L di soluzione fisiologica in 2-4 h a meno che non sia presente un'insufficienza cardiaca significativa poiché quasi tutti i pazienti con ipercalcemia grave sono ipovolemici. Viene poi somministrato furosemide 20-40 mg EV ogni 2-4 h, con l'obiettivo di mantenere una diuresi di circa 250 mL/h (da monitorare ogni ora). Bisogna evitare la deplezione di volume. K e Mg vanno monitorati ogni 4 h durante il trattamento e integrati EV se necessario per evitare ipokaliemia e ipomagnesiemia. Il calcio sierico comincia a diminuire in 2-4 h e scende a livelli pressoché normali entro 24 h.

Ipercalcemia moderata

Un'ipercalcemia moderata (Ca sierico > 11,5 mg/dL [> 2,88 mmol/L] e < 18 mg/dL [< 4,51 mmol/L]) può essere trattata con la somministrazione di soluzione fisiologica isotonica e di un diuretico dell'ansa come nel caso dell'ipercalcemia lieve o, a seconda della causa, con farmaci che riducono il riassorbimento osseo (solitamente bifosfonati, calcitonina o più raramente plicamicina e nitrato di gallio), corticosteroidi o clorochina.

I bifosfonati inibiscono l'attività degli osteoclasti. Questi sono di solito i farmaci di scelta per l'ipercalcemia associata al cancro. Può essere somministrato il zoledronato a una dose unica di 4-8 mg EV e ciò abbassa il calcio sierico in maniera molto efficace per mediamente > 40 giorni.

Il pamidronato può essere somministrato nell'ipercalcemia associata al cancro, a una dose unica di 30-90 mg EV, ripetuta non prima di 7 giorni. Esso abbassa i valori di calcio sierico per 2 settimane.

Ibandronato in dose singola da 4-6 mg EV può essere somministrato in caso di ipercalcemia associata a tumori maligni; è efficace per circa 14 giorni.

L'etidronato 7,5 mg/kg EV 1 volta/die per 3-5 giorni viene utilizzato per trattare la malattia di Paget e l'ipercalcemia neoplastica. La dose di mantenimento è di 20 mg/kg per via orale 1 volta/die, ma la dose deve essere ridotta quando la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta.

L'uso ripetitivo di bifosfonati EV per il trattamento dell'ipercalcemia associata a metastasi ossee o mieloma è stata associata a osteonecrosi della mandibola. Alcuni report suggeriscono che questo risultato sembrerebbe essere più frequente con zoledronato. Tossicità renale è stata riportata in pazienti trattati con zoledronato. Bifosfonati orali (p. es., alendronato o risedronato) possono essere somministrati per mantenere il calcio nel range di normalità ma non sono generalmente utilizzati per il trattamento di ipercalcemia acuta.

Il denosumab, 120 mg per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane con ulteriori dosi nei giorni 8 e 15 del primo mese di trattamento, è un anticorpo monoclonale che inibisce l'attività osteoclastica che può essere impiegato per l'ipercalcemia associata al cancro che non risponde ai bifosfonati. Il calcio e la vitamina D sono somministrati se necessario per evitare l'ipocalcemia.

La calcitonina (tirocalcitonina) è un ormone peptidico ad azione rapida, secreto fisiologicamente in risposta all'ipercalcemia da parte delle cellule C della tiroide. La calcitonina sembra abbassare il calcio sierico inibendo l'attività osteoclastica. Una dose di calcitonina di salmone di 4-8 UI/kg sottocute ogni 12 h è sicura. La calcitonina può abbassare i livelli sierici di calcio di 1-2 mg/dL nel giro di poche ore. La sua utilità nel trattamento dell'ipercalcemia associata al cancro è limitata dalla sua breve durata d'azione con sviluppo di tachifilassi (spesso dopo circa 48 h) e dalla mancanza di risposta in 40% dei pazienti. Tuttavia, la combinazione di calcitonina di salmone e prednisone può tenere sotto controllo il calcio sierico anche per diversi mesi in alcuni pazienti affetti da cancro. Se la calcitonina perde di efficacia, essa può essere sospesa per 2 giorni (mentre la somministrazione di prednisone viene proseguita) e poi ripresa.

I corticosteroidi (p. es., prednisone 20-40 mg per via orale 1 volta/die) possono aiutare nel controllare l'ipercalcemia come terapia aggiuntiva, abbassando la produzione di calcitriolo e, quindi, l'assorbimento intestinale di Ca nella maggior parte dei pazienti con intossicazione da vitamina D, ipercalcemia idiopatica infantile e sarcoidosi. Alcuni pazienti affetti da mieloma, linfoma, leucemia o cancro metastatico, necessitano di 40-60 mg di prednisone 1 volta/die. Tuttavia, > 50% di tali pazienti non risponde ai corticosteroidi e, se presente, la risposta appare dopo molti giorni; così, sono spesso necessari trattamenti aggiuntivi.

La clorochina fosfato 500 mg per via orale 1 volta/die inibisce la sintesi di 1,25(OH)2D e riduce i livelli plasmatici di calcio nei pazienti con sarcoidosi. Un controllo oftalmologico di routine (p. es., esame del fundus ogni 6-12 mesi) è necessario per individuare danni retinici dose-dipendenti.

La plicamicina, 25 mcg/kg EV 1 volta/die in 50 mL di soluzione glucosata al 5% somministrata in 4-6 h, è efficace in pazienti con ipercalcemia neoplastica ma viene usata raramente data la disponibilità di altre terapie più sicure.

Anche il nitrato di gallio è efficace nell'ipercalcemia neoplastica, ma viene usato raramente a causa della sua tossicità renale e della limitata esperienza clinica.

Ipercalcemia grave

Nell'ipercalcemia grave (Ca sierico > 18 mg/dL [> 4,5 mmol/L] oppure con sintomi gravi), l'emodialisi con bassa concentrazione di calcio nel liquido di dialisi può essere necessaria in aggiunta agli altri trattamenti. Sebbene non esista un metodo completamente soddisfacente per correggere l'ipercalcemia grave nei pazienti affetti da insufficienza renale, l'emodialisi è probabilmente il metodo più sicuro e più affidabile nel trattamento a breve termine.

La somministrazione EV di PO4 (PO4 disodico o PO4 monopotassico) deve essere attuata esclusivamente quando l'ipercalcemia rappresenta un pericolo per la vita e non risponde ad altri trattamenti e quando non sia possibile eseguire un'emodialisi a breve termine. Non ne deve essere somministrato più di 1 g EV nelle 24 h; abitualmente 1 o 2 dosi in 2 giorni abbassano il calcio sierico per 10-15 giorni. Possono derivarne calcificazioni dei tessuti molli e insufficienza renale acuta. (NOTA: l'infusione EV di solfato di Na è ancora più pericolosa e meno efficace dell'infusione di PO4 e non deve essere utilizzata.)

Iperparatiroidismo

Il trattamento per l'iperparatiroidismo dipende dalla sua gravità.

I pazienti con iperparatiroidismo primitivo asintomatico senza indicazioni all'intervento chirurgico possono essere trattati in maniera conservativa con metodi che assicurano che le concentrazioni sieriche di calcio rimangano basse. I pazienti devono rimanere attivi (ossia, evitare l'immobilizzazione che può esacerbare l'ipercalcemia), seguire una dieta a basso contenuto di fosfato, bere molti liquidi per ridurre al minimo la possibilità di nefrolitiasi ed evitare i farmaci che possono aumentare il calcio sierico, tra cui i diuretici tiazidici. Il calcio sierico e la funzionalità renale vanno monitorati ogni 6 mesi. La densità ossea va controllata ogni 12 mesi. Tuttavia, la malattia ossa subclinica, l'ipertensione e la longevità preoccupano. L'osteoporosi viene trattata con i bifosfonati.

Nei pazienti con iperparatiroidismo sintomatico o progressivo è indicata la chirurgia. Le indicazioni all'intervento chirurgico nei pazienti con iperparatiroidismo primitivo asintomatico sono controverse. La paratiroidectomia chirurgica aumenta la densità ossea e può avere effetti modesti su alcuni dei sintomi della qualità della vita, ma la maggior parte dei pazienti non ha un deterioramento progressivo delle alterazioni biochimiche o della densità ossea. Tuttavia, le preoccupazioni per l'ipertensione e la longevità rimangono. Molti esperti raccomandano un intervento chirurgico nelle seguenti circostanze:

  • Ca sierico 1 mg/dL (0,25 mmol/L) superiore al limite della norma

  • Calciuria > 400 mg/die (> 10 mmol/die)

  • Clearance della creatinina < 60 mL/min

  • Picco di densità ossea a livello dell'anca, del rachide lombare o del radio, 2,5 volte al di sotto della deviazione standard rispetto ai controlli (T score =2,5)

  • Età < 50 anni

  • Possibilità di scarsa aderenza del paziente al follow up

L'intervento chirurgico consiste nella rimozione delle ghiandole adenomatose. La concentrazione di paratormone può essere misurata prima e dopo la rimozione della presunta ghiandola anormale usando saggi rapidi. Un calo ≥ 50% 10 minuti dopo la rimozione dell'adenoma indica il successo del trattamento. In pazienti con malattia in > 1 ghiandola, diverse ghiandole vengono rimosse e spesso una piccola parte di una paratiroide apparentemente normale viene reimpiantata nel ventre del muscolo sternocleidomastoideo o in sede sottocutanea nell'avambraccio per prevenire l'ipoparatiroidismo. Il tessuto paratiroideo è anche occasionalmente preservato tramite crioconservazione per permettere un successivo trapianto autologo in caso si sviluppi un ipoparatiroidismo persistente.

Quando l'iperparatiroidismo è lieve, la concentrazione sierica di calcio scende appena al di sotto della norma nelle 24-48 h successive dall'intervento; la concentrazione sierica di calcio deve essere controllata. Nei pazienti affetti da osteite fibrosa cistica grave di lunga durata, si può sviluppare un'ipocalcemia sintomatica nel postoperatorio, a meno che non vengano somministrati 10-20 g di calcio elementare nei giorni precedenti l'intervento. Persino con una somministrazione preoperatoria di fosfato, possono essere necessarie alte dosi di calcio e vitamina D nella fase di recupero del calcio osseo.

Nei pazienti con ipercalcemia grave con iperparatiroidismo primario che non sono in grado di sottoporsi a paratiroidectomia è indicato un trattamento medico. Il cinacalcet, un agente calciomimetico che aumenta la sensibilità del recettore sensibile al calcio verso il calcio extracellulare, può abbassare i livelli dell'ormone paratiroideo e del calcio.

L'iperparatiroidismo nei pazienti con insufficienza renale è solitamente secondario. Le misure usate per il trattamento possono essere utilizzate anche per la prevenzione. Uno degli obiettivi è quello di prevenire l'iperfosfatemia. Il trattamento combina la restrizione dietetica di fosfato e agenti chelanti il fosfato, come il carbonato di calcio o il sevelamer. Nonostante l'uso di chelanti del PO4, è necessaria una restrizione dietetica di PO4. I farmaci contenenti alluminio sono stati utilizzati per limitare le concentrazioni di PO4, ma devono essere evitati, soprattutto in pazienti in trattamento dialitico da lungo tempo, per prevenirne l'accumulo nell'osso che provoca una grave osteomalacia. La somministrazione di vitamina D è potenzialmente pericolosa nell'insufficienza renale poiché aumenta l'assorbimento di PO4 e contribuisce all'ipercalcemia; la sua somministrazione richiede un frequente monitoraggio dei livelli di calcio e fosfato. Il trattamento deve essere limitato a pazienti con una delle seguenti condizioni:

  • Osteomalacia sintomatica (indipendente dall'alluminio)

  • Iperparatiroidismo secondario

  • Ipocalcemia post-paratiroidectomia

Sebbene il calcitriolo per via orale venga spesso somministrato insieme al calcio per via orale per evitare l'iperparatiroidismo secondario, i risultati, nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, sono variabili. La forma parenterale di calcitriolo o di analoghi della vitamina D come il paricalcitolo, possono essere più efficaci nel prevenire l'iperparatiroidismo secondario in questi pazienti, dato che la maggiore concentrazione sierica di 1,25(OH)2D che si ottiene con questi farmaci inibisce direttamente il rilascio di paratormone. L'osteomalacia semplice può rispondere al calcitriolo 0,25-0,5 mcg per via orale 1 volta/die, mentre la correzione dell'ipocalcemia postparatiroidectomia può richiedere la somministrazione prolungata di ben 2 mcg di calcitriolo 1 volta/die e 2 g di calcio elemento/die.

Il calciomimetico, cinacalcet, modula il punto di regolazione del recettore sensibile al calcio sulle cellule paratiroidee e diminuisce la concentrazione di paratormone in pazienti dializzati senza aumentare il calcio sierico. In pazienti con osteomalacia dovuta all'assunzione di grandi quantità di alluminio contenente chelanti del PO4, la rimozione di alluminio con deferoxamina è necessaria prima che la somministrazione calcitriolo riduca le lesioni ossee.

Ipercalcemia ipocalciurica familiare

Nonostante l'ipercalcemia ipocalciurica familiare sia causata da tessuto paratiroide istologicamente patologico, la risposta alla paratiroidectomia subtotale è insoddisfacente. Dato che le manifestazioni cliniche conclamate sono rare, la terapia farmacologica non è di solito indicata.

Punti chiave

  • Le cause più frequenti di ipercalcemia sono iperparatiroidismo e tumori maligni.

  • Le caratteristiche cliniche includono poliuria, costipazione, anoressia, e ipercalciuria con calcolosi renale; i pazienti con alte concentrazioni di calcio possono avere debolezza muscolare, confusione e coma.

  • Eseguire RX torace; misurazione di elettroliti, azotemia, creatinina, calcio ionizzato, fosfato, paratormone, e fosfatasi alcalina, ed eseguire immunoelettroforesi delle proteine sieriche.

  • Oltre a trattare la causa, trattare l'ipercalcemia lieve (siero calcio < 11,5 mg/dL [< 2,9 mmol/L]) con fosfato orale o soluzione fisiologica isotonica con un diuretico d'ansa.

  • Per un'ipercalcemia moderata (siero calcio > 11,5 mg/dL [< 2,9 mmol/L] e < 18 mg/dL [< 4,5 mmol/L]), aggiungere un bifosfonato, corticosteroidi e talvolta calcitonina.

  • Nelle ipercalcemie più gravi, può essere necessaria l'emodialisi.

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