Sindrome neurolettica maligna

Molti antipsicotici, così come alcuni antiemetici, possono esserne responsabili (vedi tabella Farmaci che possono causare sindrome neurolettica maligna). Il fattore comune a tutti i farmaci causali è una riduzione della trasmissione dopaminergica; tuttavia, la reazione non è allergica ma idiosincrasica. L'eziologia e il meccanismo sono sconosciuti nonostante l'indagine di diversi polimorfismi genetici che influenzano il metabolismo dei farmaci (1). I fattori di rischio sembrano comprendere alte dosi di farmaco, rapidi incrementi nel dosaggio, la somministrazione parenterale, e il passaggio da un farmaco potenzialmente causale a un altro.

La sindrome neurolettica maligna può verificarsi anche in pazienti che sospendono la levodopa o agonisti della dopamina.

I sintomi della sindrome neurolettica maligna insorgono il più delle volte durante le prime 2 settimane di trattamento con farmaci neurolettici, ma possono verificarsi più precocemente o dopo molti anni.

I 4 sintomi caratteristici solitamente si sviluppano nell'arco di alcuni giorni, e spesso nel seguente ordine:

• Alterazione dello stato mentale: in genere il primo sintomo è una modifica dello stato mentale, spesso un delirium agitato, e può evolvere in letargia o areattività (che riflette un'encefalopatia).

• Anomalie motorie: i pazienti possono avere rigidità muscolare generalizzata grave (a volte con tremore, con conseguente rigidità a ruota dentata delle articolazioni) o, meno spesso, distonie, corea, o altre anomalie. Le risposte all'evocazione dei riflessi tendono a diminuire.

• Ipertermia: la temperatura è solitamente > 38° C e spesso > 40° C.

• Iperattività autonomica: l'attività del Sistema Nervoso Autonomo risulta aumentata, causando tendenzialmente tachicardia, aritmie, tachipnea, e ipertensione labile.

L'elevazione della creatinchinasi o la rabdomiolisi conclamata possono derivare dalla rigidità muscolare.

• Anamnesi ed esame obiettivo

• Esclusione di altri disturbi e complicanze

La sindrome neurolettica maligna deve essere sospettata sulla base dei reperti clinici. Le manifestazioni precoci della malattia possono non essere comprese in quanto le modificazioni dello stato mentale nei pazienti con psicosi possono essere trascurate o rifiutate (1). I criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM)-5-TR richiedono l'esposizione a un antagonista della dopamina o la sospensione di un agonista della dopamina nelle ultime 72 ore, ipertermia e diaforesi. La rigidità a "tubo di piombo" è anche una caratteristica prominente e può essere associata ad altri reperti neurologici come tremori, distonia, mioclono, disartria, disfagia e alterazione dello stato mentale. Possono anche essere osservate instabilità autonomica (p. es., tachicardia, elevazione e/o fluttuazione della pressione arteriosa), tachipnea e distress respiratorio.

Altri disturbi possono causare simili reperti. Per esempio:

• La sindrome serotoninergica tende a causare rigidità, ipertermia e iperattività autonomica, ma generalmente è causata da inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o altri farmaci serotonergici, e i pazienti in genere manifestano iperreflessia e qualche volta mioclono. Inoltre, l'aumento della temperatura corporea e la rigidità muscolare sono solitamente meno gravi rispetto alla sindrome neurolettica maligna, l'insorgenza può essere rapida (p. es., in < 24 h) e la sindrome serotoninergica può essere preceduta da nausea e diarrea.

• L'ipertermia maligna e la sospensione del baclofene intratecale possono causare reperti simili a quelli della sindrome neurolettica maligna, ma si distinguono facilmente mediante l'anamnesi.

• Lo stato epilettico non convulsivo può causare alterazione dello stato mentale, rigidità e ipertermia. Un'elettroencefalografia deve essere eseguita per escludere lo stato epilettico.

• Infezioni sistemiche, tra cui sepsi, polmonite e infezioni del sistema nervoso centrale, possono causare alterazione dello stato mentale, ipertermia, tachipnea e tachicardia, ma non sono previste anomalie motorie generalizzate. Inoltre, nella sindrome neurolettica maligna, a differenza della maggior parte delle infezioni, l'alterazione dello stato mentale e le anomalie motorie tendono a precedere l'ipertermia.

Non ci sono test di conferma, ma i pazienti devono essere sottoposti a esami di laboratorio per la ricerca delle complicanze, tra cui elettroliti sierici, azotemia, creatinina, glucosio, calcio, magnesio e creatinchinasi (CK), dosaggio della mioglobina nelle urine e, in genere, neuroimaging e analisi del liquido cerebrospinale.

• Sospensione del farmaco causale

• Raffreddamento rapido

• Gestione aggressiva delle vie aeree, delle secrezioni, del bilancio idrico, della pressione arteriosa e dell'iperattività autonomica, e delle anomalie elettrolitiche

• Somministrazione di agonisti della dopamina (bromocriptina o amantadina)

• Uso di farmaci per la rigidità muscolare (dantrolene, lorazepam)

Nei pazienti con sindrome neurolettica maligna, il farmaco causale deve essere sospeso e le complicanze vanno trattate mediante terapia di supporto, generalmente in un'unità di terapia intensiva (1). La correzione delle anomalie elettrolitiche e dello stato di volume può richiedere la dialisi. L'ipertermia grave va trattata in modo aggressivo, soprattutto con mezzi fisici di raffreddamento (vedi Colpo di calore: trattamento). Alcuni pazienti possono richiedere l'intubazione tracheale (vedi Stabilimento e controllo delle vie aeree/Intubazione tracheale) e l'induzione del coma. Le benzodiazepine o la dexmedetomidina possono essere utilizzate per controllare l'agitazione. Un agonista alfa-2 (p. es. clonidina) o un bloccante dei canali del calcio (p. es. clevidipina) può essere usato per gestire l'ipertensione. Può essere somministrata una terapia farmacologica aggiuntiva, sebbene non ne sia stata dimostrata l'efficacia negli studi clinici. Le benzodiazepine possono anche essere utilizzate per ridurre i casi lievi di rigidità muscolare. Il dantrolene può essere somministrato per il peggioramento o la persistenza della rigidità muscolare, nonché per l'ipertermia. La bromocriptina o l'amantadina possono essere somministrate per os o tramite sondino nasogastrico per aiutare a ripristinare una certa attività dopaminergica. Questa condizione potrebbe non rispondere alla terapia, sebbene rapida e aggressiva, e la mortalità nei casi trattati è di circa il 5% a 30 giorni e del 15% a 1 anno (2).