Nelle persone sane esiste un'omeostasi tra forze procoagulanti (coagulazione) e forze anticoagulanti e fibrinolitiche. Numerosi fattori genetici, acquisiti e ambientali possono alterare l'equilibrio a favore della coagulazione, portando alla formazione patologica di trombi nelle vene (p. es., trombosi venosa profonda), nelle arterie (p. es., infarto del miocardio, ictus ischemico) o nelle camere cardiache. I trombi possono ostruire il flusso sanguigno nella sede di formazione oppure staccarsi ed embolizzare andando così a ostruire un vaso sanguigno a distanza (p. es., embolia polmonare, ictus embolico).
Eziologia delle malattie trombotiche
I difetti genetici che aumentano la propensione al tromboembolismo venoso comprendono:
Mutazione del fattore V Leiden, che causa resistenza alla proteina C attivata
La proteina Z, una proteina vitamina K-dipendente, aiuta a inattivare il fattore Xa della coagulazione. Il deficit o la disfunzione della proteina Z predispone alla trombosi venosa (principalmente in pazienti che hanno anche altre anomalie della coagulazione). L'associazione della proteina Z e la trombosi è un'area di ricerca attiva. Una recente analisi basata sulla popolazione nella UK Biobank ha notato un'associazione tra varianti di perdita di funzione della proteina Z e ictus (1). Tuttavia, la misurazione della sua attività non è disponibile nella maggior parte dei laboratori.
Anche i difetti acquisiti possono predisporre a trombosi venosa e arteriosa (vedi tabella Cause acquisite di tromboembolismo).
Altre patologie e fattori ambientali possono aumentare il rischio di trombosi, specialmente se in associazione a un'anomalia genetica.
Cause acquisite di tromboembolismo
Condizione | Commenti |
|---|---|
Malattia autoimmune con aumento del rischio di trombi venosi o arteriosi e complicanze della gravidanza dovute alla presenza di anticorpi antifosfolipidi | |
Aumenta il rischio di trombi arteriosi Rischio maggiore in pazienti con stenosi vascolare preesistente Quando le placche aterosclerotiche si rompono, espongono o liberano il fattore tissutale, attivano la coagulazione, avviano l'adesione e l'aggregazione piastriniche locali e così determinano trombosi | |
Cancro (pancreas, stomaco, polmone, mammella, prostata, colon, leucemia promielocitica) | Può attivare la coagulazione esprimendo ed esponendo il fattore tissutale sulle superfici delle membrane, secernendo una proteasi attivante il fattore X, o entrambe |
Associato allo sviluppo di anticorpi diretti contro i complessi eparina-fattore piastrinico 4 che attivano piastrine, cellule endoteliali, neutrofili e monociti, portando a trombocitopenia da consumo e trombosi venosa o arteriosa | |
Causa possibile Dovuta a carenza di folati, vitamina B12 o vitamina B6 o a mutazioni nei geni codificanti per la cistationina-beta sintasi (omocistinuria) o alla metilene-tetraidrofolato reduttasi | |
Infezione, se grave (p. es., sepsi) | Aumenta il rischio di tromboembolia venosa Aumenta l'espressione e l'esposizione del fattore tissutale da parte di monociti e macrofagi Diminuisce la formazione di proteina C attivata e diminuisce i livelli di proteina S libera a causa dell'aumento della proteina legante C4B Aumenta i livelli di fattore VIII |
Contraccettivi orali che contengono estrogeni | Basso rischio assoluto (3-9/10 000) di trombosi venosa, ma maggiore rispetto ai non utilizzatori non gravidi (1-5/10 000) Più frequente nei pazienti che hanno una predisposizione genetica alla tromboembolia venosa e nei pazienti che fumano o di età ≥ 35 anni Gli estrogeni aumentano i livelli del fattore VIII e del fattore di von Willebrand e diminuiscono i livelli di proteina S libera, portando a un fenotipo protrombotico |
Lesione tissutale | Da trauma o intervento chirurgico |
Stasi venosa | Da chirurgia, immobilizzazione ortopedica o paralitica, insufficienza cardiaca, gravidanza, riposo a letto, viaggio o obesità |
Riferimento generale
1. Haj AK, Ryu J, Jurgens SJ, et al. Loss of function in protein Z (PROZ) is associated with increased risk of ischemic stroke in the UK Biobank. J Thromb Haemost. 2025;23(1):171-180. doi:10.1016/j.jtha.2024.09.016
Sintomatologia dei disturbi trombotici
Manifestazioni comuni di una malattia trombotica includono trombosi venosa profonda o embolia polmonare in assenza di una causa evidente. Si può sviluppare anche tromboflebite superficiale. Altre conseguenze possono includere trombosi arteriosa (p. es., che provoca ictus o ischemia intestinale). I sintomi dipendono dalla localizzazione del trombo, come nei seguenti esempi:
Dolore toracico e dispnea: possibile embolia polmonare o infarto del miocardio
Dolore, calore, eritema e gonfiore della gamba: trombosi venosa profonda
Debolezza/intorpidimento di un lato del corpo, problemi a parlare, problemi di equilibrio e nel camminare: possibile ictus ischemico
Dolore addominale: possibile trombosi arteriosa o venosa splancnica
La maggior parte dei disturbi ereditari non inizia a causare un aumento del rischio di coagulazione fino all'età adulta giovane, sebbene i coaguli possano formarsi a qualsiasi età. Le donne possono avere un'anamnesi di aborti spontanei multipli.
Diagnosi delle malattie trombotiche
Le valutazioni diagnostiche degli eventi trombotici che portano a trombosi venosa profonda, embolia polmonare e ictus ischemico sono discusse separatamente. I pazienti che hanno un evento tromboembolico in assenza di una chiara spiegazione clinica possono avere una delle entità genetiche o acquisite predisponenti descritte di seguito. È spesso utile il contributo di un ematologo al fine di ridurre la gamma di possibilità diagnostiche.
Fattori predisponenti
Bisogna sempre tener conto dei fattori predisponenti. In alcuni casi, la condizione è clinicamente evidente (p. es., interventi chirurgici o traumi recenti, immobilizzazione prolungata, cancro, infezione, malattie mediche, aterosclerosi generalizzata). Se nessun fattore predisponente è chiaramente evidente, bisogna considerare ulteriori accertamenti in pazienti con:
Una storia familiare di trombosi venosa (parente di primo grado con tromboembolia venosa prima dei 50 anni di età)
Trombosi venosa recidivante
Trombosi venosa o arteriosa prima dei 50 anni di età
Sedi insolite di trombosi venosa (p. es., seno cavernoso, vene splancniche)
Circa la metà dei pazienti con trombosi venosa profonda spontanea ha una predisposizione genetica. Tuttavia, in molti di questi casi, l'identificazione di uno stato trombofilico ereditario non influenza la terapia. Pertanto, le linee guida della società suggeriscono test mirati nei pazienti ad alto rischio di trombofilia ereditaria dove i risultati dei test possono influenzare la terapia (1, 2).
La ricerca di fattori predisponenti congeniti e acquisiti comprende la valutazione specifica che misura la quantità di attività plasmatica di molecole anticoagulanti naturali e l'esecuzione di screen genetici alla ricerca di mutazioni specifiche, come segue:
Test di coagulazione per l'anticoagulante lupico
Test di coagulazione per la resistenza alla proteina C attivata
Test genetico per il fattore V di Leiden
Test genetico per la mutazione del gene della protrombina (G20210A)
Attività dei fattori VIII, IX e XI
Test funzionale dell'antitrombina
Test funzionale della proteina C
Test funzionale della proteina S
Test antigenici della proteina S totale e libera
Misurazione dei livelli di omocisteina plasmatica
Test immunologico per la ricerca di anticorpi antifosfolipidi
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); August 2, 2023.
2. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L, et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv. 2023;7(22):7101-7138. doi:10.1182/bloodadvances.2023010177
Trattamento delle malattie trombotiche
Il trattamento degli eventi trombotici che portano a trombosi venosa profonda, embolia polmonare e ictus ischemico è discusso in dettaglio separatamente.
L'anticoagulazione è spesso necessaria. Per i pazienti che necessitano di ospedalizzazione, l'anticoagulazione viene in genere iniziata con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare (1, 2). Per i pazienti che possono essere trattati ambulatorialmente, si usano gli anticoagulanti orali diretti o il warfarin (1, 2, 3).
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta includono gli inibitori del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, endoxaban) e l'inibitore diretto della trombina dabigatran. A differenza del warfarin, gli anticoagulanti orali ad azione diretta non richiedono un regolare monitoraggio di laboratorio, e alcuni di questi farmaci (apixaban, rivaroxaban) possono essere utilizzati nel trattamento acuto senza iniziale anticoagulazione parenterale. A differenza del warfarin, gli anticoagulanti orali ad azione diretta hanno meno interazioni farmaco-farmaco e la loro efficacia non è influenzata dalla dieta.
In caso di sanguinamento che mette in pericolo la vita, gli agenti di inversione per gli anticoagulanti orali ad azione diretta comprendono antidoti mirati (cioè, idarucizumab per il dabigatran; andexanet alfa per gli inibitori del fattore Xa), così come agenti proemostatici non specifici come i concentrati di complesso protrombinico che contengono i fattori VII, IX, X, e protrombina (1, 4, 5). Il warfarin è invertito con vitamina K e concentrati di complesso protrombinico.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest. 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055
2. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
3. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); August 2, 2023.
4. Cuker A, Burnett A, Triller D, et al. Reversal of direct oral anticoagulants: Guidance from the Anticoagulation Forum. Am J Hematol. 94:697–709, 2019. doi:10.1002/ajh.25475
5. Frontera JA, Lewin JJ 3rd, Rabinstein AA, et al. Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals from the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine. Neurocrit Care. 2016;24(1):6-46. doi:10.1007/s12028-015-0222-x
