I lipidi sono i grassi che vengono assorbiti dagli alimenti o sintetizzati da parte del fegato. I trigliceridi e il colesterolo contribuiscono maggiormente a una condizione patologica, malgrado tutti i lipidi siano fisiologicamente importanti.
Il colesterolo è un componente ubiquitario delle membrane cellulari, degli steroidi, degli acidi biliari e delle molecole di segnale.
I trigliceridi principalmente immagazzinano energia negli adipociti e nelle cellule muscolari.
Le lipoproteine sono strutture idrofile e sferiche che possiedono proteine di superficie (apoproteine o apolipoproteine) che rappresentano cofattori e ligandi per gli enzimi che processano i lipidi (vedi tabella Principali apoproteine ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi). Tutti i lipidi sono idrofobi e per lo più insolubili nel sangue, quindi richiedono il trasporto all'interno delle lipoproteine. Le lipoproteine sono classificate in base alla grandezza e alla densità (definita come il rapporto tra lipidi e proteine) e sono importanti perché elevati livelli di lipoproteine a bassa densità (low-density lipoproteins, LDL) e bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (high-density lipoproteins, HDL) rappresentano fattori di rischio maggiori per la cardiopatia aterosclerotica.
Le dislipidemie consistono nell'aumento del colesterolo plasmatico e/o dei trigliceridi, o in un basso livello di colesterolo HDL che contribuisce allo sviluppo di aterosclerosi.
Principali apoproteine ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi
Fisiologia
Difetti delle vie di sintesi, processazione ed eliminazione delle lipoproteine possono portare all'accumulo di lipidi aterogenici nel plasma e nell'endotelio.
Metabolismo dei lipidi esogeni (di origine alimentare)
Più del 95% dei lipidi alimentari sono
Il restante 5% circa dei lipidi alimentari sono
I trigliceridi di origine alimentare vengono metabolizzati nello stomaco e nel duodeno in monogliceridi e acidi grassi liberi grazie alla lipasi gastrica, all'emulsificazione promossa dalla vigorosa peristalsi dello stomaco e alla lipasi pancreatica. Gli esteri alimentari del colesterolo vengono de-esterificati in colesterolo libero mediante gli stessi meccanismi.
I monogliceridi, gli acidi grassi liberi e il colesterolo libero vengono quindi solubilizzati nell'intestino dalle micelle di acidi biliari, che li veicolano fino ai villi intestinali dove vengono assorbiti.
Una volta assorbiti negli enterociti, vengono riassemblati in trigliceridi e inclusi insieme al colesterolo all'interno dei chilomicroni, le lipoproteine più grandi.
I chilomicroni trasportano i trigliceridi e il colesterolo alimentari, dagli enterociti al circolo sistemico attraverso i vasi linfatici. Nei capillari del tessuto adiposo e muscolare, l'apoproteina C-II (apo C-II), presente sui chilomicroni, attiva la lipoprotein-lipasi endoteliale per convertire il 90% dei trigliceridi dei chilomicroni in acidi grassi e glicerolo, che vengono quindi internalizzati dagli adipociti e dalle cellule muscolari per l'accumulo e l'utilizzo di energia.
I remnant dei chilomicroni, ricchi in colesterolo, arrivano al fegato, dove vengono eliminati mediante un processo mediato dall'apoproteina E (apo E).
Metabolismo dei lipidi endogeni
Le lipoproteine sintetizzate dal fegato trasportano trigliceridi e colesterolo endogeni. Le lipoproteine circolano continuamente nel sangue, fino a quando i trigliceridi in esse contenuti non vengono captati dai tessuti periferici o le lipoproteine stesse non vengono eliminate dal fegato. I fattori che stimolano la sintesi epatica delle lipoproteine in genere determinano elevati livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi.
Le lipoproteine a bassissima densità (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) contengono l'apoproteina B-100 (apo B), vengono sintetizzate nel fegato e trasportano trigliceridi e colesterolo ai tessuti periferici. Attraverso le VLDL, il fegato si libera dei trigliceridi in eccesso derivanti dagli acidi grassi liberi plasmatici e dai remnant dei chilomicroni; la sintesi delle VLDL aumenta con l'aumento degli acidi grassi liberi intraepatici, come si verifica nelle diete ad alto contenuto lipidico e nei casi di rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo in eccesso direttamente in circolo (p. es., nell'obesità e nel diabete mellito non controllato). L'apo C-II sulla superficie delle VLDL attiva la lipoprotein-lipasi endoteliale per scindere i trigliceridi in acidi grassi liberi e glicerolo, che vengono quindi assorbiti dalle cellule.
Le lipoproteine a densità intermedia (intermediate-density lipoproteins, IDL) sono il prodotto della processazione delle VLDL e dei chilomicroni da parte della LPL. Le IDL sono le VLDL e i remnant dei chilomicroni entrambi ricchi in colesterolo, che vengono eliminati dal fegato o metabolizzati dalla lipasi epatica in LDL e che mantengono l'apo B-100.
Le lipoproteine a bassa densità (Low-density lipoproteins, LDL), i prodotti del metabolismo delle VLDL e delle IDL, sono le lipoproteine più ricche di colesterolo. Circa il 40-60% di tutte le LDL viene eliminato dal fegato in un processo mediato dall'apo B e dai recettori epatici per le LDL. La quota rimanente viene captata dai recettori epatici per le LDL o da recettori non epatici non specifici per le LDL (scavenger). I recettori epatici per le LDL sono down-regolati dall'arrivo del colesterolo al fegato attraverso i chilomicroni e da una dieta ricca in grassi saturi; vengono invece sovra-regolati da una dieta povera di grassi e colesterolo. I recettori scavenger non epatici, in particolare quelli dei macrofagi, captano l'eccesso di LDL ossidate circolanti, non processate dai recettori epatici. Monociti ricchi di LDL ossidate migrano nello spazio subendoteliale e diventano macrofagi; questi macrofagi captano LDL più ossidate e formano cellule schiumose all'interno di placche aterosclerotiche.
La dimensione delle particelle LDL varia da grande e capace di galleggiare a piccola e densa. La LDL piccola e densa è particolarmente ricca in esteri di colesterolo, si associa a disturbi metabolici quali l'ipertrigliceridemia e l' insulino-resistenza.
Le lipoproteine ad alta densità (High-density lipoproteins, HDL) sono inizialmente lipoproteine prive di colesterolo, che vengono sintetizzate dagli enterociti e dal fegato. Il metabolismo delle lipoproteine ad alta densità è complesso, ma un ruolo delle lipoproteine ad alta densità è quello di captare colesterolo dai tessuti periferici e da altre lipoproteine e di trasportarlo dove è maggiormente richiesto, verso altre cellule, altre lipoproteine (attraverso la proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) e nel fegato (per l'eliminazione). L'effetto principale delle HDL è anti-aterogeno.
L'efflusso di colesterolo libero dalle cellule è mediato dal trasportatore A1 del complesso legante l'ATP (ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1), che si combina con l'apoproteina A-I (apo A-I) per produrre nuove HDL. Il colesterolo libero nelle HDL neoformate viene quindi esterificato dall'enzima lecitina-colesterolo acil transferasi (lecithin-cholesterol acyl transferase, LCAT), producendo HDL mature. I livelli plasmatici di HDL possono non rappresentare completamente il trasporto inverso di colesterolo, e gli effetti protettivi dati dagli elevati valori di HDL possono anche essere dovuti alle proprietà anti-ossidanti e anti-infiammatorie.
La lipoproteina (a) [Lp(a)] è una LDL che contiene l'apoproteina (a), caratterizzata da 5 regioni ricche in cisteina dette kringles. Una di queste regioni è omologa al plasminogeno e si ritiene che inibisca competitivamente la fibrinolisi e predisponga quindi alla formazione di trombi. La Lp(a) può inoltre promuovere direttamente l'aterosclerosi. Le vie metaboliche della produzione ed eliminazione della Lp(a) non sono ben caratterizzate, ma i suoi livelli aumentano nei pazienti con malattia renale cronica, specialmente nei pazienti in dialisi.
