Das Immunsystem besteht aus zellulären Komponenten und molekularen Bestandteilen, die zusammenarbeiten, um Antigene zu zerstören. (Siehe auch Übersicht über das Immunsystem.)
Akute-Phase-Proteine
Akute-Phase-Reaktanten sind Plasmaproteine, deren Spiegel sich als Reaktion auf die erhöhten zirkulierenden Spiegel von Interleukin (IL) -1 und IL-6, die eine Infektion oder Gewebeschäden begleiten, ändern (1, 2).
Positive Akute‑Phase‑Proteine sind solche, deren Konzentrationen nach einer Entzündung deutlich ansteigen.
Negative Akute-Phase-Proteine sind solche, deren Spiegel infolge einer Entzündung abfallen.
Am dramatischsten zugenommen haben:
C-reaktives Protein (CRP)
Serum-Amyloid A
Andere Akute-Phase-Reaktanten sind:
Mannose-bindendes Lektin
Serumamyloid-P-Komponente
Alpha-1 saures Glykoprotein
Fibrinogen
Ferritin
Zu den negativen Akute-Phase-Proteinen zählen:
Albumin
Vitamin D-bindendes Protein
Transferrin
Transthyretin (Präalbumin)
Antithrombin
Positive Akute-Phase-Proteine wie C-reaktives Protein, mannosebindendes Lektin und Serum-Amyloid-P-Komponente aktivieren Komplement und wirken als Opsonine (Substanzen, die an Mikroorganismen binden und sie für die Phagozytose empfänglich machen). Serum-Amyloid A und Alpha-1-Säureglykoprotein sind Transportproteine, und Fibrinogen ist ein Gerinnungsfaktor. Erhöhte C-reaktive Proteinwerte sind ein unspezifischer Indikator für eine Infektion oder Entzündung. Erhöhte Fibrinogenwerte sind der Hauptgrund dafür, dass die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) bei akuten Entzündungen erhöht ist (3).
Negative Akute-Phase-Proteine umfassen Albumin, Vitamin D-bindendes Protein, Transferrin, Transthyretin (Präalbumin), Antithrombin, Alpha-Fetoprotein, Thyroxin-bindendes Globulin, insulinähnlichen Wachstumsfaktor I und Faktor XII (1). Alle diese Proteine haben ihre eigenen primären Funktionen. Verminderungen der zirkulierenden Spiegel dieser Proteine während einer akuten Entzündungsreaktion können eine hepatische Umpriorisierung der Proteinsynthese zugunsten positiver Akutphasenreaktanten widerspiegeln, neben anderen Mechanismen (z. B. erhöhte kapilläre Permeabilität, gesteigerter Gewebekatabolismus).
Viele Akute-Phase-Proteine werden in der Leber synthetisiert. Im Kollektiv können sie helfen, Gewebeverletzungen zu limitieren, die Widerstandskraft des Wirtes gegen Infektionen zu erhöhen und die Regeneration des Gewebes sowie die Rückbildung von Entzündungen zu unterstützen. Die Akutphasenreaktion kann auch durch Zytokine aktiviert werden, die von viszeralen Adipozyten freigesetzt werden, was den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit, Entzündung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen teilweise erklären könnte.
Literatur zu Akute-Phase-Proteinen
1. Gabay C, Kushner I. Akute-Phase-Proteine und andere systemische Reaktionen auf Entzündungen. N Engl J Med. 1999;340(6):448-454. doi:10.1056/NEJM199902113400607
2. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med. 2023;388(5):439-452. doi:10.1056/NEJMra2206346
3. Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science. 2021;374(6571):1070-1075. doi:10.1126/science.abi5200
Antikörper
Antikörper, auch Immunglobuline (Ig) genannt, wirken als Antigenrezeptoren auf der Oberfläche von B-Zellen. Als Reaktion auf das Antigen werden anschließend von den Plasmazellen Antikörper sezerniert. Antikörper erkennen spezifische Konfigurationen auf der Oberfläche von Antigenen (z. B. Proteine, Polysaccharide, Nucleinsäuren). Diese Konfigurationen werden als Epitope oder antigene Determinanten bezeichnet. Antikörper und Antigene passen gut zusammen, weil ihre Form und Oberflächeneigenschaften (z. B. Ladung) komplementär sind. Das gleiche Antikörpermolekül kann mit verwandten Antigenen kreuzreagieren, wenn deren Epitope denen des ursprünglichen Antigens ausreichend ähnlich sind. Die Hauptklassen (auch Isotypen genannt) der Immunglobuline sind IgM, IgD, IgG, IgA und IgE; jede erfüllt spezifische immunologische Funktionen.
Antikörperstruktur
Antikörper (Ak) bestehen aus vier Polypeptidketten (zwei identische schwere Ketten und zwei identische leichte Ketten), die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind und eine Y-Konfiguration bilden (siehe Abbildung ). Die schweren und leichten Ketten sind in einen variablen (V) und einen konstanten (C) Bereich aufgeteilt.
B-Zell-Rezeptor
Der B-Zell-Rezeptor besteht aus einem Immunoglobulin-Molekül, das an der Zelloberfläche verankert ist. CH = konstante Region der schweren Kette; CL = konstante Region der leichten Kette; Fab = Antigen-bindendes Fragment, Fc = kristallisierbares Fragment; ig = Immunglobulin; L-kappa (κ) oder Lambada (λ) = 2 Typen von Leichtketten; VH = variable Region der schweren Kette; VL = variable Region der leichten Kette. |
Die V-Bereiche liegen am aminoterminalen Ende der Y-Arme; sie werden als variabel bezeichnet, weil die enthaltenen Aminosäuren in verschiedenen Antikörper unterschiedlich sind. Innerhalb der V‑Regionen bestimmen hypervariable Regionen die Spezifität des Immunglobulins (Ig); es gibt drei solcher Regionen in jeder schweren und leichten Kette (siehe B‑Zell‑Rezeptor). Die Teile der hypervariablen Regionen, die mit dem Antigen in Kontakt kommen, werden als komplementaritätsbestimmende Regionen bezeichnet. Obwohl sie Teil eines Antikörpers sind, können die hypervariablen Regionen selbst auch als Antigene (idiotypische Determinanten) fungieren, an die bestimmte natürliche (Anti‑Idiotyp‑)Antikörper binden können; diese Bindung kann zur Regulation von B‑Zell‑Antworten beitragen.
DieC-Region der Schwerketten enthält eine relativ konstante Aminosäurensequenz (Isotyp), die für jede Ig-Klasse kennzeichnend ist. Jede B-Zelle kann den Isotyp, den sie produziert, verändern und damit die Klasse der Ig, die sie produziert, wechseln. Da das Ig den variablen Teil der schweren Kette und die gesamte leichte Kette beibehält, behält es auch bei einem Wechsel zu einem anderen Isotyp (z. B. von IgM zu IgG) seine Antigenspezifität bei.
Das aminoterminale (variable) Ende des Antikörpers bindet an das Antigen und bildet einen Antikörper-Antigen-Komplex. Die Struktur des Ig kann grob in zwei Abschnitte unterteilt werden:
Der Antigen-bindende Teil (Fab) des Ig besteht aus einer L-Kette und einem Teil einer H-Kette. Er enthält die V-Region des Ig-Moleküls, die die Bindungsstelle für antigene Epitope umfasst.
Der kristallisierbare Teil (Fc) des Immunglobulins enthält den größten Teil der C-Region der schweren Ketten. Beim B-Zell-Rezeptor umfasst dies den Transmembranbereich, der das Immunglobulin in der Zellmembran der B-Zelle verankert. Wenn Immunglobuline anschließend von Plasmazellen in löslicher bzw. sezernierter Form freigesetzt werden, kann der Fc-Teil an Fc-Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden und ist zudem für die Aktivierung des Komplementsystems verantwortlich.
Antikörperklassen
Antikörper werden in 5 Klassen unterteilt:
IgM
IgG
IgA
IgD
IgE
Die Klassen werden durch die Art der schweren Kette definiert, die sie enthalten:
Mu (μ) für IgM
Gamma (γ) für IgG
Alpha (α) für IgA
Epsilon (ε) für IgE
Delta (δ) für IgD
Es gibt auch 2 Arten von Leichtketten:
Kappa (κ)
Lambda (λ)
Jede der 5 Ig-Klassen kann entweder Kappa- oder Lambada-Leichtketten tragen.
IIgM ist der erste Antikörper, der nach Exposition gegenüber einem neuen Antigen gebildet wird. Es besteht aus 5 Y-förmigen Molekülen (10 H-Ketten und 10 L-Ketten), die durch eine einzige (joining = J)-Kette miteinander verbunden sind (1). IgM kommt hauptsächlich im intravasalen Raum vor; es bildet Komplexe mit Antigenen, agglutiniert es und kann Komplement aktivieren, wodurch eine Phagozytose unterstützt wird. Isohämagglutinine (d. h. Immunglobuline, die eine Agglutination der roten Blutkörperchen anderer Individuen derselben Art bewirken) sind überwiegend vom Typ IgM. IgM-Monomere agieren als Oberflächenrezeptoren für Antigen auf B-Zellen. Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom haben einen Defekt in den Genen, die an der Umschaltung der Antikörperklassen beteiligt sind (z. B. Gene, die für CD40, CD154 [auch bekannt als CD40L], AID [Aktivierungs-induzierte Cytidindesaminase], UNG [Uracil-DNA-Glykosylase] oder NEMO ["nuclear factor-kappaB essential modulator"] kodieren); daher sind die IgA-, IgG- und IgE-Spiegel niedrig oder nicht vorhanden, und die zirkulierenden IgM-Spiegel sind oft hoch.
IgG ist der häufigste Ig-Isotyp im Serum und findet sich im intra- und im extrazellulären Raum (2). Es ummantelt Antigen, um das Komplement zu aktivieren und die Phagozytose durch Neutrophile und Makrophagen zu erleichtern. IgG ist das wesentliche zirkulierende Ig, das nach einem erneuten Kontakt mit Antigen (sekundäre Immunantwort) produziert wird, und stellt den überwiegenden Isotyp in kommerziellen Gamma-Globulin-Produkten dar. IgG schützt vor Bakterien, Viren und Toxinen. Es ist der einzige Ig-Isotyp, der die Plazenta passiert; daher ist diese Klasse von Antikörpern wichtig für den Schutz von Neugeborenen. Neugeborene verfügen über einen speziellen Rezeptor, den FcRn, der maternales IgG bindet; diese Bindung verhindert den Katabolismus von IgG und trägt zur Immunität bei, bevor Säuglinge in der Lage sind, ihr eigenes IgG zu synthetisieren. Pathogene IgG-Antikörper (z. B. Anti-Rh0[D]-Antikörper, Anti-SSA-Antikörper [Anti-Sjögren-Syndrom A-verwandtes Antigen] und stimulierende Anti-Thyreoidea-stimulierende Hormonrezeptor-Autoantikörper) können, wenn sie bei der Mutter vorhanden sind, beim Fetus möglicherweise signifikante Erkrankungen verursachen.
Es gibt 4 Unterklassen von IgG: IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4. Sie werden in absteigender Reihenfolge der Serumkonzentration nummeriert. IgG-Unterklassen unterscheiden sich funktionell hauptsächlich durch ihre Fähigkeit, Komplement zu aktivieren, wonach IgG1 und IgG3 am wirksamsten sind, IgG2 weniger wirksam und IgG4 nicht wirksam ist. IgG1 und IgG3 sind starke Mediatoren der Ak-abhängigen zellulären Zytotoxizität; weniger stark sind IgG4 und IgG2. IgG4 ist in erster Linie an der Immunsuppression beteiligt, die eine Überaktivität des Immunsystems verhindert. IgG4-produzierende Zellen nehmen bei IgG4-bedingten Krankheiten zu.
IgA findet sich in mukösen Oberflächen, im Serum und in Sekreten (Speichel, Tränen, Ausscheidungen des Respirations-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakts; Kolostrum), wo es für eine frühe antibakterielle und antivirale Abwehr sorgt (3). J-Ketten verbinden IgA mit einem Dimer und bilden zusammen sekretorisches IgA. Sekretorisches IgA wird von Plasmazellen in den subepithelialen Regionen des Gastrointestinal- und Respirationstrakts synthetisiert. Selektiver IgA-Mangel ist relativ häufig, hat aber oft eine geringe klinische Bedeutung, da es eine Cross-Funktionalität mit anderen Klassen von Antikörpern gibt.
IgD wird zusammen mit IgM auf der Oberfläche von naiven B-Zellen koexprimiert, wo es möglicherweise eine Rolle bei der Regulierung tolerogener und schützender B-Zell-Reaktionen spielt (4). Der IgD-Serumspiegel ist sehr niedrig, und die Funktion des zirkulierenden IgD ist weitgehend unbekannt, obwohl es einige Hinweise auf eine immunregulatorische Rolle bei Th2-Reaktionen (5) (siehe Tabelle ) und auf eine Beteiligung an der Aufrechterhaltung der mukosalen Homöostase (4) gibt. Es gibt mehrere seltene, mit Hyper-IgD assoziierte periodische Fiebersyndrome.
IgE kommt in Schleimhautsekreten des Respirations- und Gastrointestinaltrakts vor und ist in geringen Konzentrationen im Serum vorhanden (6). IgE bindet mit hoher Affinität an Rezeptoren, die in großen Mengen auf Mastzellen und Basophilen und in geringerem Maße auf mehreren anderen hämatopoetischen Zellen, einschließlich dendritischen Zellen, vorhanden sind. Wenn ein Antigen zwei an die Oberfläche von Mastzellen oder basophilen Zellen gebunde IgE-Moleküle verknüpft, degranulieren die Zellen, und es kommt durch Freisetzung chemischer Mediatoren zu einer entzündlichen Reaktion. Bei atopischen Krankheiten (z. B. allergisches oder exogen-allergisches Asthma, Heuschnupfen, atopische Dermatitis) und parasitäre Infektionen sind die IgE-Konzentrationen erhöht.
Literatur zu Antikörpern
1. Keyt BA, Baliga R, Sinclair AM, Carroll SF, Peterson MS. Structure, Function, and Therapeutic Use of IgM Antibodies. Antibodies (Basel). 2020;9(4):53. doi:10.3390/antib9040053
2. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014;5:520. doi:10.3389/fimmu.2014.00520
3. Chen K, Magri G, Grasset EK, Cerutti A. Rethinking mucosal antibody responses: IgM, IgG and IgD join IgA. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):427-441. doi:10.1038/s41577-019-0261-1
4. Gutzeit C, Chen K, Cerutti A. The enigmatic function of IgD: some answers at last. Eur J Immunol. 2018;48(7):1101-1113. doi:10.1002/eji.201646547
5. Shan M, Carrillo J, Yeste A, et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity. 2018;49(4):709-724.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.013
6. McDonnell JM, Dhaliwal B, Sutton BJ, Gould HJ. IgE, IgE Receptors and Anti-IgE Biologics: Protein Structures and Mechanisms of Action. Annu Rev Immunol. 2023;41:255-275. doi:10.1146/annurev-immunol-061020-053712
Zytokine
Zytokine sind Polypeptide, die von Immunzellen oder anderen Zellen sezerniert werden, wenn die Zelle mit einem spezifischen Ag, mit pathogen-assoziierten Molekülen, wie Endotoxinen oder mit anderen Zytokinen in Wechselwirkung tritt. Hauptkategorien:
Chemokine
Koloniestimulierende Faktoren (CSF)
Interferone (IFN)
Interleukine (IL)
Transformierende Wachstumsfaktoren (TGFs)
Tumor-Nekrose-Faktoren (TNFs)
Obwohl die Interaktion von Lymphozyten mit einem spezifischen Antigen die Zytokinsekretion auslösen kann, sind Zytokine selbst nicht antigenspezifisch; sie überbrücken daher die angeborene und die adaptive Immunität und können im Allgemeinen das Ausmaß entzündlicher oder immunologischer Reaktionen beeinflussen (1). Sie wirken sequenziell, synergistisch und antagonistisch Sie können autokrin (d. h. durch Signalübertragung an die Zelle, die das Zytokin produziert) oder parakrin (d. h. durch Signalübertragung an andere Zellen in der Umgebung) wirken.
Es kann gelegentlich zu einer übermäßigen Produktion von Zytokinen kommen, beispielsweise als Reaktion auf eine Infektion wie bei einer Sepsis oder im Rahmen einer Therapie mit T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR). Unter bestimmten Umständen kann diese Überproduktion zu einem lebensbedrohlichen Zytokinsturm führen, bei dem es zu einer stark übermäßigen Immunreaktion kommt, die – wenn sie nicht eingedämmt wird – zu einem Multiorganversagen führen kann (2).
Zytokine übertragen ihre Signale, indem sie an Oberflächenrezeptoren auf Zielzellen binden, was dann nachgeschaltete Konformationsänderungen im Rezeptor und intrazelluläre Signalkaskaden auslösen kann (3).
Der Interleukin-2-Rezeptor z. B. besteht aus drei Ketten: alpha (α), beta (β) und gamma (γ). Die Aktivierung des Interleukin-2-Rezeptors führt zu Konformationsänderungen des Rezeptors (wodurch sich die Beta- und Gamma-Ketten einander annähern) sowie zur nachgeschalteten intrazellulären Signalübertragung über Janus-Kinasen (JAK) und Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription (STAT) (4). Diese Kette von Ereignissen fördert die Proliferation, Differenzierung und das Überleben der T-Zellen.
Die Affinität des Rezeptors für Interleukin-2 ist:
Hoch, wenn alle 3 Ketten exprimiert werden
Zwischenstuflich, wenn nur die Beta- und Gamma-Ketten exprimiert werden
Niedrig, wenn nur die Alpha-Kette exprimiert wird
Mutationen oder Deletionen im Gen für die Gamma-Kette des IL-2-Rezeptors sind die Grundlage der X-chromosomal vererbten schweren kombinierten Immundefizienz.
Chemokine
Chemokine sind eine Untergruppe der Zytokine, die Chemotaxis und Migration von Leukozyten induzieren. Es gibt mehr als 40 verschiedene Chemokine, die anhand der Anzahl und Anordnung ihrer aminoterminalen Cystein-Reste in vier Untergruppen eingeteilt werden (C, CC, CXC, CX3C) (5). Chemokinrezeptoren befinden sich auf vielen verschiedenen Zellen. CCR5 (auf Gedächtnis‑T‑Zellen, Monozyten/Makrophagen und dendritischen Zellen) und CXCR4 (auf ruhenden T‑Zellen) fungieren als Korezeptoren für das Eindringen von HIV in Zellen.
CXCR4-Antagonisten könnten in Kombinationstherapien mit Checkpoint-Inhibitoren beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas von Nutzen sein (6).
Koloniestimulierende Faktoren
Koloniestimulierende Faktoren (CSF) sind eine Familie von Glykoproteinen, die die Produktion, Reifung und Funktion von Granulozyten und Makrophagen aus hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark regulieren. Diese Familie umfasst drei Hauptgruppen: Granulozyten-CSF (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-CSF (GM-CSF) und Makrophagen-CSF (M-CSF) (7). Einige Interleukine (z. B. IL-3, manchmal auch als Multi-CSF bezeichnet) können ebenfalls die Vermehrung und Reifung primitiver hämatopoetischer Vorläuferzellen anregen.
Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) wird von Endothelzellen und Fibroblasten produziert.
Der Haupteffekt von G-CSF ist:
Stimulierung des Wachstums von Neutrophilen-Vorläufern
Klinische Anwendungen von G-CSF sind:
Umkehrung der Neutropenie nach Chemotherapie, Strahlentherapie oder nach beidem
Mobilisierung von Stammzellen für die autologe Transplantation bei multiplem Myelom und Non-Hodgkin-Lymphom
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) wird von Endothelzellen, Fibroblasten, Makrophagen, Mastzellen und T-Helferzellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von GM-CSF sind:
Stimulierung des Wachstums von Monozyten-, Neutrophilen-, Eosinophilen- und Basophilenvorläufern
Aktivierung von Makrophagen
Förderung der Reifung dendritischer Zellen (insbesondere von aus Monozyten stammenden dendritischen Zellen) (8)
Klinische Anwendungen von GM-CSF sind unter anderem:
Umkehrung der Neutropenie nach Chemotherapie, Strahlentherapie oder nach beidem
Die Entwicklung von Autoantikörpern gegen GM-CSF kann zu einer autoimmunen pulmonalen Alveolarproteinose führen.
Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF) wird von Endothelzellen, Epithelzellen und Fibroblasten produziert.
Der Haupteffekt von M-CSF ist:
Stimulierung des Wachstums von Monozyten-Vorläufern
Förderung der Osteoklastenbildung (9)
Klinische Anwendungen von M-CSF sind:
Therapeutisches Potenzial zur Wiederherstellung der Stimulierung der Gewebereparatur
Interferone (IFN)
Interferone sind eine Familie von Proteinen, die eine antivirale Wirkung haben und auch als Immunmodulatoren wirken. Hinweise auf eine überschießende Interferonaktivität (insbesondere IFN‑α) sind ein Merkmal von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (10). Interferon-basierte Therapien und ihre Antagonisten finden in der klinischen Praxis vielfältige Anwendung.
IFN-alpha wird von den meisten Zelltypen produziert, einschließlich Epithelzellen, Fibroblasten und Leukozyten. Plasmazytoide dendritische Zellen sind die Hauptproduzenten von IFN-alpha. So kann die Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes beispielsweise die Hemmung von Interferonen oder deren Rezeptor (z. B. Anifrolumab) beinhalten.
Die wichtigsten Auswirkungen von IFN-alpha sind:
Hemmung der viralen Replikation
Vergrößerung der Expression des Klasse I-Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC)
Klinische Anwendungen von IFN-alpha sind:
Behandlung der chronischen Hepatitis B, des fortgeschrittenen HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms, der Condylomata acuminata, der Haarzellleukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, des follikulären Lymphoms und des metastasierten Melanoms
Behandlung von chronischer Hepatitis C in Situationen, in denen direkt wirkende Virostatika (z. B. Glecaprevir/Pibrentasvir) nicht verfügbar sind
IFN-beta wird von den meisten Zelltypen produziert, einschließlich Epithelzellen, Fibroblasten und Leukozyten.
Die wichtigsten Auswirkungen von IFN-Beta sind:
Hemmung der viralen Replikation
Augmentation der Klasse I MHC-Expression
Klinische Anwendungen von IFN-beta beinhalten:
Reduktion der Anzahl von Exazerbationen bei schubförmig verlaufender Multipler Sklerose
IFN-gamma wird von natürlichen Killerzellen (NK), zytotoxischen Zellen vom Typ 1 (Tc1) und T-Helferzellen vom Typ 1 (Th1) produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von IFN-beta sind:
Hemmung der viralen Replikation
Augmentation der MHC-Klassen I und II und der Fc-Rezeptor-Expression
Aktivierung von Makrophagen und NK-Zellen
Antagonismus mehrerer Aktionen von Interleukin-4
Hemmung der Th2 -Zell-Aktivierung
Klinische Anwendungen von IFN-gamma sind:
Kontrolle der Infektion der chronischen Granulomatose
Verzögerung der Progression bei schwerer maligner Osteopetrose
IFN-λ wird von Epithelzellen und Leukozyten produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von IFN-lambda sind:
Hemmung der viralen Replikation
Proinflammatorische oder antiinflammatorische Wirkung (abhängig vom vorherrschenden Zytokinmilieu)
Klinische Anwendungen von IFN-lambda sind
Potenzial für Interventionen bei Autoimmunerkrankungen (11)
Interleukine (IL)
Interleukine (IL-1 bis IL-41 werden kollektiv von einer Vielzahl von Zellen produziert und haben vielfältige Auswirkungen auf die Zellentwicklung und die Regulation von Immunantworten. Zu den Interleukinen, die besonders gut charakterisiert und auf klinische Relevanz untersucht wurden, gehören:
Interleukin-1 (alpha und beta) wird von B-Zellen, dendritischen Zellen, Endothel, Makrophagen, Monozyten und NK-Zellen produziert (12). IL-1-alpha ist in nahezu allen Zelltypen konstitutiv vorhanden und wird bei nekrotischem Zelltod als schädigungsassoziiertes molekulares Muster (DAMP, auch als Alarmin bezeichnet) freigesetzt (13). IL-1 beta wird überwiegend von Makrophagen, Monozyten und dendritischen Zellen nach Aktivierung des Inflammasoms produziert (große Proteinkomplexe des angeborenen Immunsystems, die als Sensoren fungieren und rasch Entzündungsreaktionen sowie Zelltod auslösen) (14).
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-1 sind:
Kostimulation der T-Zell-Aktivierung durch Steigerung der Produktion von Zytokinen (z. B. Interleukin-2 und dessen Rezeptor)
Verbesserung der B-Zell-Proliferation und Reifung
Verbesserung der NK-Zell-Zytotoxizität
Induktion der Produktion von IL‑1 (durch Auto‑Hochregulation), IL‑6, IL‑8, TNF, GM‑CSF und Prostaglandin E2 durch Makrophagen
Proinflammatorische Aktivität durch Induktion von Chemokinen, interzellulärem Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) und vaskulärem Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1) auf Endothel
Induktion von Schlaf, Appetitlosigkeit, Freisetzung von Gewebefaktor, Akute-Phase-Proteine und Knochenabbau durch Osteoklasten
Endogene pyrogene Aktivität
Zur klinischen Bedeutung von IL-1 gehört seine therapeutische Rolle bei der immunologischen Vermittlung verschiedener fieberhafter und entzündlicher Erkrankungen (15). Zu den IL-1-Antagonisten zählen beispielsweise Rilonacept (ein löslicher Köderrezeptor und IL-Fänger, der sowohl an IL-1-alpha als auch an IL-1-beta bindet), Anakinra (ein IL-1-Rezeptorantagonist) und Canakinumab (ein monoklonaler Antikörper gegen IL-1-beta). Rilonacept wirkt als dimeres Protein (bestehend aus einer IL-1-Rezeptorkomponente und einem akzessorischen IL-1-Rezeptorprotein), das mit der Fc-Region von IgG1 fusioniert ist.
IL-1-Falle, die sowohl IL-1 alpha als auch IL-1 beta bindet: Behandlung von hereditären periodischen Fiebersyndromen (z. B. kryopyrinassoziierte periodische Syndrome [CAPS], familiäres Mittelmeerfieber [FMF]), des IL-1-Rezeptorantagonisten-Mangels (DIRA) sowie der rezidivierenden Perikarditis (16)
IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1RA): Behandlung von Erwachsenen mit moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis (17), Patienten mit neonatal‑einsetzendem multisystemischem Entzündungssyndrom (NOMID) (18), Mangel an IL‑1‑Rezeptorantagonist (DIRA), Gicht und Kalziumpyrophosphat‑Ablagerungskrankheit (Pseudogicht).
Anti-IL-1-Beta-monoklonaler Antikörper (mAk): Behandlung hereditärer periodischer Fiebersyndrome (z. B. CAPS, FMF), systemischer juveniler idiopathischer Arthritis, akuter Gicht, Kalziumpyrophosphat-Ablagerungskrankheit (Pseudogicht) und Morbus Still (19)
IL-2 wird nach einer Antigenstimulation von aktivierten CD4+-T-Zellen (insbesondere Th1-, aber auch Th2- und Th17-Subpopulationen) sowie von CD8+-T-Zellen gebildet (20). Zu den IL-2-Agonisten gehören Aldesleukin und Denileukin Diftitox. Aldesleukin wird aufgrund des Aufkommens von Immun-Checkpoint-Inhibitoren nicht mehr als Monotherapie bevorzugt, außer in ausgewählten Fällen (21). Basiliximab (chimärer monoklonaler Antikörper) und Daclizumab (humanisierter monoklonaler Antikörper) sind IL-2-Rezeptorantagonisten.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-2 sind:
Induktion der aktivierten T- und B-Zellproliferation
Verbesserung der NK-Zell-Zytotoxizität und Abtötung von Tumorzellen sowie Bakterien durch Monozyten und Makrophagen
Entwicklung, Erhaltung und Funktion von regulatorischen T-Zellen (Treg)
Die klinische Relevanz von Interleukin-2 umfasst:
Für Interleukin-2-Behandlung von metastasierendem Nierenzellkarzinom und metastasierendem Melanom (22)
Bei mit Diphtherietoxin fusioniertem IL-2: Behandlung des CD25+ kutanen T-Zell-Lymphoms (23)
Für Anti-IL-2-Rezeptor-mAk, Einsatz zur Unterstützung der Abstoßungsprophylaxe nach soliden Organtransplantationen (z. B. akute Nierenabstoßung) (24)
IL-3 (auch bekannt als Multi-CSF) wird von T-Zellen und Mastzellen produziert
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-3 sind:
Stimulierung des Wachstums und der Differenzierung von hämatopoetischen Vorläufern
Stimulation des Wachstums von Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen
Die klinische Relevanz von Interleukin-3 umfasst:
Targeting der IL-3-Rezeptor-alpha-Kette mittels monoklonaler Antikörper oder CAR-T-Zellen, was für Patienten mit bestimmten Erkrankungen, häufig hämatologischen Malignomen wie rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (25) sowie blastischer plasmozytoider dendritischer Zellneoplasie (BPDCN) (26), von Nutzen sein kann.
IL-4 wird von Mastzellen, Th2‑Zellen, NK‑Zellen, natürlichen Killer‑T‑Zellen (NKT‑Zellen), γδ‑T‑Zellen und Tc2‑Zellen produziert. Als zentraler Treiber der Typ-2-Entzündung (auch T2-high genannt) ist IL-4 ein wichtiges therapeutisches Ziel über die gemeinsame IL-4-Rezeptor-Alpha-Kette (CD124), die von IL-4 und IL-13 geteilt wird (27). Es ist das wichtigste Zytokin, das an der Bildung von IgE beteiligt ist.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-4 sind:
Induktion von Th2-Zellen über eine positive Rückkopplungsschleife
Stimulierung der Proliferation von aktivierten B-Zellen, T-Zellen und Mastzellen
Erhöhung der Regulierung von Klasse II MHC-Molekülen auf B-Zellen und auf Makrophagen und von CD23 auf B-Zellen
Downregulierung der Interleukin-12-Produktion und hemmt dadurch Th1 Zell-Differenzierung
Augmentation der Makrophagen-Phagozytose
Induktion des Isotypenwechsels zu IgG1 und IgE
Die klinische Relevanz von Interleukin-4 umfasst:
Beteiligung von Interleukin-4 ist (mit Interleukin-13) an der Produktion von IgE bei einer atopischen Allergie
Für monoklonale Anti-IL-4-Rezeptor-Antikörper, Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (28), allergischem Asthma, chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, eosinophiler Ösophagitis, Prurigo nodularis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), chronischer spontaner Urtikaria und bullösem Pemphigoid
Interleukin-5 wird von Mastzellen und Th2-Zellen produziert. Seine Hauptfunktion besteht darin, Entzündungen vom Typ 2 (T2-dominant) durch die Regulierung der Produktion, Reifung, des Überlebens und der Wanderung von Eosinophilen in das Gewebe zu fördern (29). IL-5 ist eines der primären Zytokine, die an allergischen Entzündungskrankheiten und parasitären Infestationen beteiligt sind.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-5 sind:
Induktion von eosinophiler und aktivierter B-Zellproliferation
Induktion der Umstellung auf IgA
Die klinische Relevanz von Interleukin-5 umfasst:
Für Anti-IL-5-mAb, Behandlung von Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen, hypereosinophilem Syndrom und eosinophiler chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (28)
Für Anti-IL-5-Rezeptor-mAk, Behandlung von Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma (28) und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA).
B]Interleukin-6 wird von dendritischen Zellen, Fibroblasten, Makrophagen, Monozyten und Th2-Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-6 sind:
Induktion der Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen
Differenzierung myeloischer Stammzellen
Primärer Induktor der Akut‑Phase‑Reaktantenproduktion
Verbesserung der T-Zell-Proliferation
Induktion der Tc-Zelldifferenzierung
Pyrogene Aktivität (d. h. Auslösen einer Fieberreaktion)
Die klinische Relevanz von Interleukin-6 umfasst:
Für Anti-Interleukin-6-mAb, Behandlung der multizentrischen Castleman-Krankheit bei Patienten, die negativ auf HIV und humanes Herpesvirus 8 (HHV-8) reagieren (30)
Für Anti-IL-6-Rezeptor-mAk, Behandlung der rheumatoiden Arthritis bei unzureichendem Ansprechen auf TNF‑Antagonisten, der Polymyalgia rheumatica und der juvenilen idiopathischen Arthritis (31), der systemischen Sklerose mit früher interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD), der Riesenzellarteriitis, von COVID-19 mit Hypoxie und systemischer Inflammation (32) sowie in Kombination mit Dexamethason beim schweren Zytokinfreisetzungssyndrom nach CAR‑T‑Zell‑Therapie (31)
Interleukin-7 wird von Knochenmark und Thymusstromazellen produziert. Es ist primär an der Förderung der Proliferation und des Überlebens von T-Zellen beteiligt; genetische Mutationen im IL-7-Rezeptor sind für etwa 10 % der schweren kombinierten Immundefektsyndrome (SCID) verantwortlich, die durch einen vollständigen Mangel an T-Zellen gekennzeichnet sind (33).
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-7 sind:
IInduktion der Differenzierung von lymphoiden Stammzellen zu T- und B-Vorläufer-Zellen
Aktivierung der reifen T-Zellen
Rearrangement von Immunglobulin-Genen und T-Zell-Rezeptor-Genen in B- und T-Zell-Vorläuferzellen (34)
Die klinische Relevanz von IL-7 umfasst (33):
Potenzielle Stimulation des Immunsystems bei der Behandlung viraler Infektionen (z. B. HIV, COVID‑19).
Experimentelle Anwendung bei Krebs, insbesondere in Kombination mit anderen Immunmodifikatoren wie Immuncheckpoint-Inhibitoren oder CAR-T-Zell-Therapie (35)
Lymphopenische Sepsis (36)
Interleukin-8 (Chemokin) wird von Endothelzellen, Makrophagen und Monozyten produziert.
Der Haupteffekt von Interleukin-8 ist:
Vermittlung der Chemotaxis und Aktivierung von Neutrophilen (z. B. Degranulation, respiratorischer Burst, Bildung neutrophiler extrazellulärer Fallen [NET])
Förderung der proinflammatorischen Wirkungen anderer phagozytischer Zellen (z. B. Monozyten, Makrophagen) (37)
Die klinische Relevanz von Interleukin-8 umfasst:
Für Interleukin-8-Antagonisten, Potenzial für die Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen (38)
Interleukin-9 wird produziert von ThZellen.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-9 sind:
Induktion der Thymozytenproliferation
Erhöhung des Mastzellenwachstums
Synergistische Wirkung mit Interleukin-4, um den Wechsel zu IgG1 und IgE zu induzieren.
Förderung von bronchialer Hyperreagibilität, Eosinophilie und Schleimproduktion (39)
Klinische Versuche mit anti-Interleukin-9-mAb bei Asthma haben generell keine Wirksamkeit gezeigt (40).
L-10 wird von B-Zellen, Makrophagen, Monozyten, TC Zellen, Th2-Zellen und regulatorischen T-Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-10 sind:
Hemmung von Interleukin-2-Sekretion durch menschliche Th1-Zellen
Verringerung der Herstellung von Klasse-II-MHC-Molekülen und Zytokinen (z. B. Interleukin-12) durch Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und inhibiert dadurch Th1-Zelldifferenzierung
Hemmung der T-Zell-Ausbreitung
Verbesserung der B-Zell-Differenzierung
Die klinische Bedeutung von Interleukin 10 umfasst:
Mögliche Unterdrückung der pathogenen Immunantwort bei Allergien und Autoimmunerkrankungen (41)
Interleukin-11 wird von Stromazellen des Knochenmarks produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-11 sind:
Förderung der Differenzierung von Pro-B- und Megakaryozyten
Induziert Akute-Phase-Proteine
Die klinische Relevanz von Interleukin-11 umfasst:
Prävention von Thrombozytopenie nach myelosuppressiver Chemotherapie (42)
Interleukin-12 wird produziert durch B-Zellen, dendritische Zellen, Makrophagen, Monozyten
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-12 sind:
Eine entscheidende Rolle bei der Th1- Differenzierung
Induktion der Proliferation von Th1-Zellen, CD8-T-Zellen, Gamma-Delta- T-Zellen und NK-Zellen und deren Produktion von IFN-gamma
Verbesserung der NK- und CD8-T-Zell-Zytotoxizität
Die klinische Relevanz von Interleukin-12 umfasst:
Für Anti-IL-12-mAk, Behandlung der Plaque-Psoriasis, der Psoriasis-Arthritis, des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa (43, 44)
Interleukin-13 wird von Mastzellen produziert Th2 Zellen produziert. Als zentraler Treiber der Typ-2-Entzündung (auch T2-high genannt) ist IL-13 zusammen mit IL-4 ein wichtiges therapeutisches Ziel über die gemeinsame IL-4-Rezeptor-α-Kette (CD124), die von IL-4 und IL-13 genutzt wird (27). IL-13 reguliert spezifisch Hautentzündungen hoch und ist bei atopischer Dermatitis besonders stark dysreguliert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-13 sind:
Hemmung der Aktivierung und Zytokin-Sekretion durch Makrophagen
Koaktivierung der B-Zell-Proliferation
Erhöhung der Regulierung der Klasse II MHC-Moleküle und CD23 auf B-Zellen und Monozyten
Induktion des Klassenwechsels von IgG1 und IgE
Induktion des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls 1 (VCAM-1) am Endothel
Die klinische Relevanz von Interleukin-13 umfasst:
Beteiligung von IL-13 (zusammen mit IL‑4) an der IgE‑Produktion bei allergischen Erkrankungen (45)
Für Anti-IL-13-mAk, Behandlung der atopischen Dermatitis (46)
IL-14 wird von T-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-14 sind:
Stimulation der B‑Zell‑Aktivierung und ‑Proliferation.
Beteiligung an der Regulation von Entzündungsreaktionen
Die klinische Relevanz von Interleukin-14 umfasst:
Mögliche Beteiligung an Autoimmunerkrankungen und an Antitumor-Reaktionen (47)
Interleukin-15 wird von B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, Monozyten, NK-Zellen und T-Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-15 sind:
Induktion der Proliferation von T-Zellen, NK-Zellen und aktivierten B-Zellen
Induktion der Zytokin-Produktion und Zytotoxizität von NK-Zellen und CD8 T-Zellen
Chemotaktische Aktivität für T-Zellen
Stimulation des Darmepithelwachstums
Die klinische Bedeutung von Interleukin 15 umfasst:
Für einen IL-15-Rezeptor-Agonisten (IL-15-Variante, gebunden an eine dimere IL-15R-Domäne und fusioniert mit der Fc-Region von IgG1), Behandlung des nicht muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms, das nicht auf den Bacille-Calmette-Guérin-(BCG)-Impfstoff anspricht (48)
Interleukin-16 wird von T-Helferzellen und zytotoxischen T-Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-16 sind:
Chemotaktische Aktivität für CD4-T-Zellen, Monozyten und Eosinophile
Induktion von MHC-Klasse-II-Molekülen
Die klinische Relevanz von Interleukin-16 umfasst:
IL-16-Antagonisten können bei allergischen und Autoimmunerkrankungen von Nutzen sein (49)
IL-17 (A und F) wird von Th17-Zellen, Gamma-Delta-T-Zellen, NKT-Zellen und Makrophagen produziert. IL-17 trägt synergistisch mit IL-23 zur Aufrechterhaltung chronischer Entzündungsprozesse bei, indem es die Freisetzung verschiedener proinflammatorischer Mediatoren wie IL-6, TNF-alpha und IL-1 induziert (50). IL-23 ist ein zentraler Faktor in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, ankylosierender Spondylitis und Hidradenitis suppurativa. IL-23 stabilisiert und expandiert Th17-Zellen, die IL-17 produzieren; im Gegenzug können IL-17 und andere Zytokine die IL-23-Produktion weiter stimulieren, wodurch ein starker, selbstaufrechterhaltender, proinflammatorischer Kreislauf entsteht. Die IL-17/IL-23-Achse ist ein wichtiges therapeutisches Ziel bei Autoimmunerkrankungen.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-17 sind:
Proinflammatorische Aktion
Stimulation der Produktion von Zytokinen (z. B. Tumornekrosefaktor, Interleukin-1beta, Interleukin-6, Interleukin-8, G-CSF, Interleukin-23)
Klinische Relevanz von Interleukin-17 umfasst:
Für Anti-IL-17A- und/oder Anti-IL-17F-mAk, Behandlung von Erwachsenen mit aktiver Spondylitis ankylosans, aktiver Psoriasis-Arthritis, mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis oder Hidradenitis suppurativa (51); eine Hemmung kann jedoch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen auslösen.
Für Anti-IL-17-Rezeptor A, Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis (52)
Interleukin-18 wird von Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-18 sind:
Induktion von IFN-gamma Produktion von T-Zellen
Verbesserung der NK-Zell-Zytotoxizität
Interleukin-18 ist als ein immunotherapeutischer Agent bei Krebs untersucht worden, wobei jedoch keine Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte (53).
IL-19 wird von Keratinozyten, Monozyten, Makrophagen und Mikroglia produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-19 sind:
Induktion der Produktion von IL-6 und TNF-alpha durch Monozyten
Förderung der Th2-Zell-Differenzierung
Die klinische Relevanz von Interleukin-18 umfasst:
Mögliche Beteiligung an Autoimmunerkrankungen (54)
Interleukin-20 wird von Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-20 sind:
Proinflammatorische Aktion
Stimulation der Proliferation von Keratinozyten
Die klinische Relevanz von Interleukin-20 umfasst:
Interleukin-21 wird von NKT-Zellen und Th-Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-21 sind:
Stimulierung der B-Zell-Proliferation nach CD40-Vernetzung
Stimulation von NK-Zellen
Kostimulation von T-Zellen
Stimulation der Proliferation von Knochenmark-Vorläuferzellen
Die klinische Relevanz von Interleukin-21 umfasst:
In klinischen Studien, Stimulation von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen bei Krebserkrankungen (56)
Für Interleukin-21-Antagonisten, Potenzial zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen (57)
Interleukin-22 wird von NK-Zellen, Th17-Zellen und Gamma-Delta-T-Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-22 sind:
Proinflammatorische Aktivität
Induktion der Akutphasenreaktantensynthese
Die klinische Relevanz von Interleukin-22 umfasst:
Für Interleukin-22-Antagonisten, Potenzial bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (58)
Interleukin-23 wird von dendritischen Zellen und Makrophagen produziert. IL-23 treibt die chronische Entzündung (synergistisch mit IL-17) voran und ist an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt (50). IL-23 stabilisiert und expandiert Th17-Zellen, die IL-17 produzieren; im Gegenzug können IL-17 und andere Zytokine die IL-23-Produktion weiter induzieren und so einen starken, selbstaufrechterhaltenden proinflammatorischen Kreislauf erzeugen. Die IL-17/IL-23-Achse ist ein wichtiges therapeutisches Ziel bei Autoimmunerkrankungen.
Der Haupteffekt von Interleukin-23 ist:
Induktion der Th-Zellproliferation
Die klinische Relevanz von Interleukin-23 umfasst:
Für Anti-IL-23-mAk, Behandlung von Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (59)
Interleukin-24 wird produziert von B-Zellen, Makrophagen, Monozyten, T-Zellen
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-24 sind:
Unterdrückung des Wachstum von Tumorzellen
Induktion der Apoptose in Tumorzellen
Die klinische Bedeutung von Interleukin 24 umfasst:
Potenzial zur Behandlung von Krebs (60)
IL-25 (auch IL-17E genannt) wird von T-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen, Mastzellen, Eosinophilen und Epithel produziert.
Der Haupteffekt von Interleukin-25 ist:
Stimulation von Th2-Zellen
Die klinische Relevanz von Interleukin-25 umfasst:
Beteiligt an der Entwicklung von Allergien und Autoimmunerkrankungen (61)
IL-26 wird von Th17-Zellen, zytotoxischen T-Zellen, NK-Zellen und Neutrophilen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-26 sind:
Zerstörung von Mikroben
Proinflammatorische Aktivität
Die klinische Relevanz von Interleukin-26 umfasst
Für Anti-IL-26-mAk, besteht ein potenzieller Nutzen in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (62)
Interleukin-27 wird von dendritischen Zellen, Monozyten und Makrophagen produziert.
Der Haupteffekt von Interleukin-27 ist:
Induktion von Th1-Zellen
Die klinische Bedeutung von Interleukin 27 umfasst:
Potenzial zur Behandlung von Krebs (63)
IL-28 ist ein Mitglied der IFN-Lambda-Familie (64).
IL-29 ist ein Mitglied der IFN-Lambda-Familie (64).
IL-30 ist eine Untereinheit von IL-27 (siehe IL-27) (65).
Interleukin-31 wird von Th2-Zellen erzeugt.
Der Haupteffekt von Interleukin-31 ist:
Proinflammatorische Aktivität
Entscheidende Rolle bei der Auslösung von Pruritus durch eine synergistische IL-31/IL-33-Achse
Die klinische Relevanz von Interleukin-31 umfasst:
Für Anti-IL-31-Rezeptor-mAk, erfolgt die Behandlung der atopischen Dermatitis und Prurigo nodularis (66)
Interleukin-32 wird von NK-Zellen und T-Zellen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-32 sind:
Proinflammatorische Aktivität
Beteiligung an der aktivierungs-induzierten T-Zell-Apoptose
Die klinische Bedeutung von Interleukin 32 umfasst:
Potenzial zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen (67)
Interleukin-33 wird produziert von Endothelzellen, Stromazellen und dendritischen Zellen
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-33 sind:
Induktion von Th2 Zytokinen
Förderung der Eosinophilie
Entscheidende Rolle bei der Auslösung von Pruritus durch eine synergistische IL-31/IL-33-Achse
Die klinische Relevanz von Interleukin-33 umfasst:
IL-34 wird von Keratinozyten und Neuronen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-34 sind:
Unterstützung des Zellwachstums und des Überlebens von Monozyten
Stimulation der Differenzierung von Monozyten in Makrophagen
Die klinische Relevanz von Interleukin-34 umfasst:
Mögliche Beteiligung an der Pathogenese von rheumatoider Arthritis (69) und entzündlichen Darmerkrankungen
Interleukin-35 wird produziert durch regulatorische T-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen
Der Haupteffekt von Interleukin-35 ist:
Unterdrückung der Entzündung, z. B. durch Induzierung regulatorischer T- und B-Zellen sowie Hemmung von Th17-Zellen
Die klinische Bedeutung von Interleukin 35 umfasst:
Potenzial zur Unterdrückung pathogener Immunantworten bei Allergien (70) und Autoimmunerkrankungen.
IL-36 wird von Epithel, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen und T-Zellen produziert.
Die Hauptwirkung von IL-36:
Proinflammatorische Aktivität
Die klinische Relevanz von Interleukin-36 umfasst:
Für Anti-IL-36-Rezeptor-mAk, erfolgt die Behandlung der generalisierten pustulösen Psoriasis (71)
Interleukin-37 wird von Makrophagen und entzündetem Gewebe produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-37 sind:
Entzündungshemmende Mittel
Möglicher IL-18-Rezeptor-Antagonist
Die klinische Relevanz von Interleukin-37 umfasst:
Potenzial zur Blockierung von Entzündungen (72)
IL-38 wird von Keratinozyten, Fibroblasten, Endothelzellen und Leukozyten produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-38 sind:
Entzündungshemmende Mittel
Die klinische Relevanz von Interleukin-38 umfasst
Potenzial zur Blockierung von Entzündungen (73)
Interleukin-9 wird produziert von B Zellen.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-39 sind
Proinflammatorisch
Die klinische Relevanz von Interleukin-39 umfasst
Für Anti-IL-39-mAk, besteht ein potenzieller Nutzen in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (74)
IL-40 wird von B-Zellen und Neutrophilen produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-40 sind:
Förderung der B-Zell-Entwicklung
Anstieg der IgA-Produktion
Proinflammatorisch
Die klinische Relevanz von Interleukin-40 umfasst:
Für Anti-IL-40-mAk, besteht ein potenzieller Nutzen in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (75)
IL-41 wird von Fibroblasten produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von Interleukin-41 sind:
Immunmodulatorisch
Die klinische Relevanz von Interleukin-41 umfasst:
Beteiligung an der Psoriasis-Arthritis (76)
Transformierende Wachstumsfaktoren (TGF)
Transformierende Wachstumsfaktoren (TGFs) sind Polypeptide, die Zellwachstum, Differenzierung und Transformation regulieren. Es gibt Alpha- und Beta-Formen von TGFs mit 3 TGF-beta-Subtypen.
TGF-alpha wird von Epithelzellen, Monozyten, Makrophagen, Gehirnzellen und Keratinozyten produziert.
Die wichtigsten Auswirkungen von TGF-alpha sind:
Stimulation der Zellproliferation und -differenzierung
Regulation der Schleimproduktion
Hemmung der Magensäuresekretion
Die klinische Relevanz von TGF-alpha umfasst:
Für TGF-alpha-Antagonisten zur Linderung der Symptome bei Morbus Menetrier
TGF-beta werden produziert durch B-Zellen, Makrophagen, Mastzellen, Th3-Zellen
Die wichtigsten Auswirkungen der TGF-beta-Familie sind:
Proinflammatorische Aktivität (z. B. durch Chemoattraktion von Monozyten und Makrophagen), aber auch entzündungshemmende Aktivität (z. B. durch Hemmung der Lymphozytenproliferation).
Induktion des Isotypenwechsels zu IgA
Förderung der Geweberegeneration und Fibrose
Die klinische Relevanz von TGF-beta umfasst:
Versuche mit Antagonisten (z. B. Antisense-Oligonukleotide) bei Krebs sind im Gange (77).
Tumor-Nekrose-Faktoren (TNFs)
Mitglieder der Tumornekrosefaktor-Superfamilie regulieren Entzündungen, die Zellproliferation und den apoptotischen Zelltod.
Es gibt zwei Hauptmitglieder dieser Superfamilie, die als Zytokine sezerniert werden: TNF und Lymphotoxin (LT).
TNF (früher TNF-alpha oder Cachectin) wird von B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, Mastzellen, Monozyten, NK-Zellen und Th-Zellen produziert. Es handelt sich um ein entscheidendes proinflammatorisches Zytokin, das die Pathogenese chronischer Autoimmun- und Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, CED und Psoriasis (einschließlich Psoriasis-Arthritis) vorantreibt (78). Daher ist die Hemmung des TNF-Signalwegs eine zentrale therapeutische Strategie bei diesen Erkrankungen.
Zu den Hauptwirkungen von TNF gehören:
Kachexie
Induktion der Sekretion von mehreren Zytokinen (z. B. Interleukin-1, GM-CSF, IFN-gamma) die Entzündung stimulieren
Induktion der E-Selektin auf Endothel
Aktivierung von Makrophagen
Antivirale Aktivität
Zytotoxizität für Tumorzellen
Zur klinischen Relevanz von TNF gehören:
Tumornekrosefaktor-Antagonisten (mAb oder löslicher Rezeptor): Behandlung von rheumatoider Arthritis, Plaque-Psoriasis, Morbus Crohn refraktär zu Standardbehandlungen, Colitis ulcerosa, Hidradenitis suppurativa, Spondylitis ankylosans, Psoriasisarthritis und polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis, nichtinfektiöse intermediäre Uveitis, posteriore Uveitis und Panuveitis Trotz seines Namens führt die Blockierung der TNF-Aktivität nicht zu einer deutlichen Zunahme von primären oder sekundären Krebserkrankungen (79).
Lymphotoxin (früher TNF-beta) wird von Tc-Zellen und Th1-Zellen produziert. Es gibt zwei Klassen von Lymphotoxin. Lymphotoxin-alpha wird als Zytokin ausgeschüttet, während Lymphotoxin-beta, wie die meisten anderen Mitglieder der TNF-Superfamilie, ein Molekül an der Zelloberfläche ist.
Zu den Hauptwirkungen von Lymphotoxin-alpha gehören:
Zytotoxizität für Tumorzellen
Antivirale Aktivität
verbesserung der Phagozytose durch Neutrophile und Makrophagen
Beteiligung an der Entwicklung von Lymphorganen
Zu den Hauptwirkungen von Lymphotoxin-beta gehören:
Entwicklung von lymphatischem Gewebe
Aufrechterhaltung der Immunzell-Homöostase und Induktion bestimmter Entzündungsreaktionen
Organisation der Milzstruktur
Bildung von Keimzentren
Zur klinischen Relevanz von Lymphotoxin gehören:
Für Lymphotoxin-alpha-Antagonisten wurden in klinischen Studien ähnliche Effekte wie bei etablierten TNF‑Antagonisten gezeigt, jedoch mit gemischten Ergebnissen. Bislang sind noch keine Lymphotoxin-alpha-Antagonisten verfügbar.
Lymphotoxin-beta-Rezeptor-Antagonisten und -Modulatoren werden derzeit im Hinblick auf Autoimmunerkrankungen untersucht, sind jedoch bislang noch nicht für den Einsatz verfügbar.
