Humanes Leukozyten-Antigen-System (HLA)

Das menschliche Leukozytenantigensystem (HLA) (der Haupthistokompatibilitätskomplex [MHC] beim Menschen) ist ein wichtiger Teil des Immunsystems und wird von Genen auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 gesteuert. HLA‑Gene kodieren Zelloberflächenmoleküle (d. h. MHC), die auf die Präsentation antigenischer Peptide für den T‑Zell‑Rezeptor (TCR) auf T‑Zellen spezialisiert sind. Somit sind MHC-Moleküle für die Erkennung und Reaktion des Immunsystems von entscheidender Bedeutung, da sie es den T-Zellen ermöglichen, Krankheitserreger zu erkennen und darauf zu reagieren. Eine gestörte Selbstantigenpräsentation durch MHC-Moleküle kann zu einer beeinträchtigten Immuntoleranz führen und die Entstehung einiger Autoimmunerkrankungen begünstigen (z. B. Typ-1-Diabetes, Zöliakie). (Siehe auch Übersicht über das Immunsystem.)

MHC-Moleküle, die Antigen (Ag) präsentieren, werden in zwei Hauptklassen unterteilt:

• Klasse I-MHC-Moleküle

• Klasse-II-MHC-Moleküle

MHC‑Klasse‑I‑Moleküle sind transmembrane Glykoproteine, die auf der Oberfläche aller kernhaltigen Zellen vorkommen. Intakte Klasse I-Moleküle bestehen aus einer alpha (α)-schweren Kette, die an ein Beta-2-Mikroglobulin (β2m)-Molekül gebunden ist. Die schwere Kette besteht aus zwei peptidbindenden Funktionsbereichen, einen Immunoglobulin-ähnlichen Bereich und einer transmembranösen Region mit einem zytoplasmatischen Ende. Die schwere Kettenuntereinheit des Klasse-I-Moleküls wird durch Gene an den HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Loci (Chromosom 6) kodiert, während das Gen für die leichte Kettenuntereinheit (β2m) auf Chromosom 15 lokalisiert ist (1). T-Zellen, die CD8-Moleküle exprimieren, reagieren mit MHC Klasse-I-Molekülen. Diese T-Zellen haben oft eine zytotoxische Funktion, was bedeutet, dass sie in der Lage sein müssen, jede infizierte Zelle oder Tumorzelle zu erkennen.

Da jede kernhaltige Zelle MHC‑Klasse‑I‑Moleküle exprimiert, können alle infizierten oder Tumorzellen als antigenpräsentierende Zellen für CD8‑T‑Zellen fungieren (CD8 bindet an den nicht‑polymorphen Teil der schweren Klasse‑I‑Kette), es sei denn, die Zellen regulieren die MHC‑I‑Expression herunter, was zu einer Immunflucht führt (bei der infizierte oder Tumorzellen der Immunerkennung entgehen). Einige MHC‑Klasse‑I‑Gene kodieren nicht‑klassische (d. h. nicht CD8‑bindende) MHC‑Moleküle, wie HLA‑G (in der Plazenta exprimiert, wo es als Immun‑Checkpoint‑Molekül den Fetus vor der maternalen Immunantwort schützt [2]) und HLA‑E (das Peptide an bestimmte Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen präsentiert) (3).

Klasse-II-MHC-Moleküle erscheinen normalerweise nur auf Ag-präsentierenden Zellen (B-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen, Langerhans-Zellen), auf Thymusepithel und auf aktivierten (nicht aber ruhenden) T-Zellen. Die meisten kernhaltigen Zellen können durch Interferon (IFN)-gamma dazu angeregt werden, MHC-Moleküle der Klasse II zu exprimieren. Klasse-II-MHC-Moleküle bestehen aus zwei Polypeptidketten (alpha [α] und beta [β]), die jeweils einen peptidbindenden Funktionsbereich, einen Ig-ähnlichen und einen transmembranösen Bereich mit zytoplasmatischem Ende besitzen. Beide Polypeptidketten werden von Genen in der humanem Leukozytenantigen-DP-, -DQ-, oder -DR-Region des Chromosoms 6 kodiert. T‑Zellen, die auf MHC‑Klasse‑II‑Moleküle reagieren, exprimieren CD4 und sind häufig Helferzellen (Th).

Die MHC-Klasse-III-Region des Genoms kodiert mehrere Moleküle, die bei Entzündungen wichtig sind; dazu gehören die Komplementkomponenten C2, C4 und Faktor B, der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-alpha, Lymphotoxin und drei Hitzeschockproteine, die die Zellen vor Stress schützen und die Proteinhomöostase aufrechterhalten.

Individuelle serologisch definierte Antigene, die durch Klasse-I- und Klasse-II-Gen-Loci im HLA-System kodiert werden, erhalten Standardbezeichnungen (z. B. HLA-A1, -B5, -C1, -DR1). Allele, die durch DNA-Sequenzierung definiert sind, werden nach dem zu identifizierenden Gen benannt, gefolgt von einem Sternchen (*), von Ziffern, die die Allelgruppe angeben (korrespondiert häufig mit dem serologischen Äquivalent des Ags), einem Doppelpunkt und Ziffern, die das spezifische Allel beschreiben (z. B. A*02:01, DRB1*01:03, DQA*01:02). Manchmal werden zusätzliche Nummern nach dem Doppelpunkt zur Indentifizierung der allelischen Varianten hinzugefügt, die identische Proteine codieren und nach einem weiteren Doppelpunkt werden weitere Zahlen zur Beschreibung von Polymorphismen in Introns oder in 5'-oder 3'-untranslatierten Regionen (z. B. A*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02) (4).

Die MHC-Klasse-I- und -Klasse-II-Moleküle sind die stärksten immunogenen Antigene, die bei der Abstoßung eines allogenen Transplantats erkannt werden. Die stärkste Determinante ist humanes Leukozytenantigen-DR, gefolgt von humanem Leukozytenantigen-B durch und humanem Leukozytenantigen-A. Diese 3 Loci sind daher am wichtigsten für die Übereinstimmung von Spender und Empfänger.

Einige Autoimmunstörungen sind mit spezifischen humanen Leukozytenantigen-Allelen verbunden, zum Beispiel(5):

• Morbus Bechterew und reaktive Arthritis mit humanem Leukozytenantigen-B27

• Sjögren-Syndrom und Autoimmunmyositis in Verbindung mit HLA-DR3

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist mit HLA‑DR3 und HLA‑DR15 assoziiert.

• Behçet-Syndrom mit HLA-B51

• Rheumatoide Arthritis nach HLA-DR4

• Multiple Sklerose mit humanem Leukozytenantigen-DR2

• Narkolepsie mit humanem Leukozytenantigen-DR2 und humanem Leukozytenantigen–DQB1*06:02

• Psoriasis mit humanem Leukozytenantigen-C*06:02

• Typ 1-Diabetes mellitus mit humanem Leukozytenantigen-DQ2 und humanem Leukozytenantigen-DQ8

• Morbus Basedow mit HLA-DR3

• Hashimoto-Thyreoiditis mit HLA-DR11

• Zöliakie ist mit HLA-DQ2 und HLA-DQ8 assoziiert.