Gicht

Literatur zur Pathophysiologie

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2. 2. Perez-Ruiz F, Calabozo M, Erauskin GG, Ruibal A, Herrero-Beites AM. Renal underexcretion of uric acid is present in patients with apparent high urinary uric acid output. Arthritis Rheum. 2002;47(6):610-613. doi:10.1002/art.10792

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4. 4. Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1094.]. N Engl J Med. 2011;364(19):1844-1854. doi:10.1056/NEJMra0904569

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9. 9. Helget LN, Mikuls TR. Environmental Triggers of Hyperuricemia and Gout. Rheum Dis Clin North Am. 2022;48(4):891-906. doi:10.1016/j.rdc.2022.06.009

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Verlauf

Die ersten Schübe betreffen meist nur ein Gelenk und klingen typischerweise spontan über 7 bis 10 Tage ab (1). Spätere Schübe können mehrere Gelenke gleichzeitig oder nacheinander betreffen und bis zu 3 Wochen andauern, falls keine Behandlung erfolgt. Weitere Schübe folgen nach immer kürzeren symptomfreien Intervallen. Schließlich kann es jedes Jahr zu mehreren Schüben kommen. Wird keine kontinuierliche uratsenkende Therapie eingeleitet, können die Patienten aufgrund der anhaltenden Uratablagerungen eine chronische, deformierende Arthritis durch Gicht entwickeln.

Tophi

Tophöse Gicht in den Fingern

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Tophi

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Tastbare Tophi entstehen bei Patienten mit Gicht und können selten bei Patienten auftreten, die noch nie eine akute Gichtarthritis hatten. Gewöhnlich sind es feste, weißliche oder gelbe Papeln und Knoten, die einzeln oder multipel auftreten. Sie können sich an unterschiedlichsten Lokalisationen entwickeln, meist an Fingern, Händen, Füßen und um das Olekranon oder die Achillessehne. Tophi können sich auch in den Nieren und anderen Organen und unter der Haut der Ohren entwickeln. Bei Patienten mit einer Heberden-Arthrose entwickeln sich die Tophi häufig an den Knötchen der Fingerendgelenke, Diese Entwicklung tritt am häufigsten bei älteren Frauen auf, die Diuretika einnehmen, und diese können sich dramatisch entzünden und als entzündliche Arthrose fehldiagnostiziert werden. In der Regel sind Tophi schmerzlos, an der Bursa des Olekranons kann es jedoch zu einer akuten schmerzhaften Entzündung kommen, oft nach leichter oder nicht erkennbaren Verletzung. Tophi können die Haut durchbrechen und eine kalkhaltige Masse von Uratkristallen entleeren. Diese Nasennebenhöhlen können sich infizieren. Tophi in und um die Gelenke herum können letztlich Deformitäten verursachen und sekundäre Osteoarthritis.

Komplikationen bei Gicht

Die Gichtarthritis kann zu Schmerzen, Deformationen und eingeschränkter Beweglichkeit führen. Entzündungen können in einigen Gelenken aufflackern, während sie in anderen abklingen. Gichtpatienten können eine Urolithiasis mit Harnsäure- oder Kalziumoxalatsteinen entwickeln.

Komplikationen von Gicht sind Obstruktion der Nieren und Infektion mit sekundärer Krankheit des tubulären und interstitiellen Gewebes. Eine unbehandelte progressive Nierenfunktionsstörung, die meist mit einer koexistierenden Hypertonie oder seltener mit anderen Ursachen einer Nephropathie in Beziehung steht, führt zur weiteren Verschlechterung der Uratausscheidung und damit zu einer vermehrten Kristallablagerung in den Geweben.

Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkt nach akuten Schüben (2). Kardiovaskuläre Erkrankungen, obstruktive Schlafapnoe, metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) und Komponenten des metabolischen Syndroms sind bei Gichtpatienten häufig.

Literatur zu Symptomen und Beschwerden

1. 1. Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med. 2011;364(5):443-452. doi:10.1056/NEJMcp1001124

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Synoviaanalyse

Bei Verdacht auf einen akuten Gichtanfall sollte bei der Erstvorstellung eine Gelenkpunktion mit Synoviaanalyse durchgeführt werden (2). Ein typisches Rezidiv bei einem Patienten mit zuvor dokumentierter Gicht verlangt keine Arthrozentese, aber diese sollte durchgeführt werden, wenn die Diagnose fraglich ist oder wenn die Risikofaktoren des Patienten oder klinische Charakteristika eine infektiöse Arthritis nahelegen (3, 4). In einigen Fällen kann eine Gichtdiagnose auf der Grundlage der Krankengeschichte und der klinischen Merkmale des Patienten oder auf der Grundlage von Bildgebungsergebnissen gestellt werden, wenn keine Gelenkflüssigkeit gewonnen werden kann; es sollte jedoch alles getan werden, um das Vorhandensein von MSU-Kristallen in der Synovialflüssigkeit eines betroffenen Gelenks zu dokumentieren.

Gichtkristalle

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By permission of the publisher. From Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Die Synoviaanalyse kann die Diagnose bestätigen, indem nadelförmige, stark negativ doppelbrechende Uratkristalle frei in der Flüssigkeit oder eingeschlossen durch Phagozyten nachgewiesen werden. Die Synovialflüssigkeit während eines Anfalls zeigt entzündliche Charakteristika, (siehe Tabelle Mikroskopische Untersuchung von Kristallen in Gelenken), für gewöhnlich 2000–100.000 Leukozyten/mcl, mit > 80% polymorphkernigen Leukozyten ( 5). Diese Befunde überlappen mit denen einer infektiösen Arthritis, die mit einer Gram-Färbung (die unempfindlich ist) und Kulturen ( 4) ausgeschlossen werden muss.

Serumharnsäurespiegel

Ein erhöhter Serumuratspiegel unterstützt die Diagnose Gicht, ist aber weder spezifisch noch sensitiv; mindestens 30% der Patienten haben während eines akuten Schubs einen normalen Serumuratspiegel, was zum Teil auf die urikosurischen Eigenschaften des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-6 (IL-6) zurückzuführen ist oder weil ein plötzlicher Abfall des Serumurats den Schub ausgelöst hat (6). Allerdings zeigt der Baseline-Serum-Uratspiegel zwischen den Schüben die Größe des extrazellulären Urat-Pools an. Der Spiegel sollte bei zwei oder drei Gelegenheiten bei einem Patienten mit neu nachgewiesener Gicht gemessen werden, um einen Ausgangswert zu erhalten. Der Serumuratspiegel kann unmittelbar nach Beginn der Therapie niedrig sein, aber es können weiterhin Schübe auftreten, solange Gewebeablagerungen vorhanden sind. Die Auflösung der Uratablagerungen kann viele Monate nach Beginn der Therapie dauern.

Diagnose der chronischen Gichtarthritis

Synovialflüssigkeitsbefunde aus chronischen Ergüssen der betroffenen Gelenke sind in der Regel diagnostisch. Röntgenaufnahmen des betroffenen Gelenks sind unnötig, wenn die Diagnose einer akuten Gicht durch die Analyse der Synovialflüssigkeit gestellt wurde, und zeigen nur selten Erosionen zum Zeitpunkt der ersten Schübe.

Eine chronische Gichtarthritis sollte bei Patienten mit anhaltenden ungeklärten Gelenkerkrankungen oder subkutanen oder knöchernen Tophi in Betracht gezogen werden. Röntgenbilder des Metatarsophalangealgelenks I oder anderer betroffener Gelenke können nützlich sein. Diese Röntgenbilder können ausgestanzte Defekte des subchondralen Knochens mit überhängenden knöchernen Grenzen, meist am Metatarsophalangealgelenk I, zeigen. Die Defekte müssen einen Durchmesser von ≥ 5 mm aufweisen, damit sie im Röntgenbild nachweisbar sind. Der Gelenkspalt bleibt in der Regel bis sehr spät im Verlauf der Erkrankung erhalten.

Die diagnostische Ultraschalluntersuchung wird zunehmend eingesetzt, um ein typisches Doppelkonturzeichen zu erkennen, das auf eine Uratkristallabscheidung hinweist, aber die Empfindlichkeit ist untersucherabhängig, und die Unterscheidung von Kalziumpyrophosphatkristallablagerungen kann schwieriger sein. Uratablagerungen über dem Gelenkknorpel (Doppelkonturzeichen) und klinisch inapparentes Tophi sind charakteristische Veränderungen. Diese Ergebnisse können bereits vor dem ersten Gichtschüb vorliegen. Dual-Energy-CT-Scans (DECTs) können ebenfalls Harnsäureablagerungen aufzeigen und können nützlich sein, wenn die Diagnose auf der Grundlage der klinischen Standardbeurteilung und -tests unklar ist ( 7), insbesondere wenn die Aspiration und Analyse der Synovialflüssigkeit nicht durchgeführt werden kann. Kein bildgebendes Verfahren ist vollständig genau, insbesondere bei der Beurteilung eines ersten Schubs.

Literatur zur Diagnose

1. 1. Salvador G, Gomez A, Vinas O, et al. Prevalence and clinical significance of anti-cyclic citrullinated peptide and antikeratin antibodies in palindromic rheumatism. An abortive form of rheumatoid arthritis?. Rheumatology (Oxford). 2003;42(8):972-975. doi:10.1093/rheumatology/keg268

2. 2. Qaseem A, McLean RM, Starkey M, et al. Diagnosis of Acute Gout: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017;166(1):52-57. doi:10.7326/M16-0569

3. 3. Horowitz DL, Katzap E, Horowitz S, Barilla-LaBarca ML. Approach to septic arthritis. Am Fam Physician. 2011;84(6):653-660.

4. 4. Becker JA, Daily JP, Pohlgeers KM. Acute Monoarthritis: Diagnosis in Adults. Am Fam Physician. 2016;94(10):810-816.

5. 5. Dore RK. The gout diagnosis. Cleve Clin J Med. 2008;75 Suppl 5:S17-S21. doi:10.3949/ccjm.75.suppl_5.s17

6. 6. Zhang J, Sun W, Gao F, et al. Changes of serum uric acid level during acute gout flare and related factors.Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1077059. Published 2023 Feb 21. doi:10.3389/fendo.2023.1077059

7. 7. Singh JA, Budzik JF, Becce F, Pascart T. Dual-energy computed tomography vs ultrasound, alone or combined, for the diagnosis of gout: a prospective study of accuracy. Rheumatology (Oxford). 2021;60(10):4861-4867. doi:10.1093/rheumatology/keaa923

Therapie der akuten Schübe

Die Behandlung eines akuten Gichtanfalls besteht in der raschen Einleitung einer entzündungshemmenden Therapie zur Schmerzlinderung und Wiederherstellung der Funktion, wobei Colchicin, NSAR und Glukokortikoide zu den Medikamenten der ersten Wahl zählen (1, 2). Die Auswahl dieser Wirkstoffe erfolgt individuell und basiert weitgehend auf Komorbiditäten und Kontraindikationen. Interleukin-1 (IL-1)-Inhibitoren (z.B. Anakinra) können bei Patienten verwendet werden, die Erstlinientherapien nicht vertragen oder Kontraindikationen aufweisen oder bei denen Erstlinientherapien unwirksam sind.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind wirksam bei der Behandlung akuter Schübe und werden im Allgemeinen gut vertragen. Jedoch können sie Nebenwirkungen wie gastrointestinale Probleme oder Blutungen, Hyperkaliämie, Kreatininanstieg und Ödembildung haben. Ältere und dehydrierte Patienten haben ein besonderes Risiko, v. a. wenn eine positive Anamnese für Nierenkrankheiten vorliegt. Praktisch jedes nichtsteroidale Antiphlogistikum (NSAR), das in entzündungshemmenden (hohen) Dosen verwendet wird, ist wirksam und wird wahrscheinlich innerhalb weniger Stunden analgetische Wirkung entfalten. Die Behandlung sollte für mehrere Tage fortgesetzt werden, nachdem die Schmerzen und Entzündungszeichen verschwunden sind, um einen Rückfall zu verhindern.

Orales Colchicin, ein traditionelles Gichttherapeutikum, führt bei einigen Patienten zu einer dramatischen Reaktion, wenn sie bald nach dem Auftreten der Symptome begonnen wird; es ist am wirksamsten, wenn es innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach einem akuten Krankheitsschub eingesetzt wird. Auf eine Dosis von 1,2 mg kann 1 Stunde später eine weitere Dosis von 0,6 mg folgen; die Gelenkschmerzen lassen in der Regel nach 12 bis 24 Stunden nach und hören manchmal innerhalb von 3 bis 7 Tagen auf, aber im Allgemeinen ist eine fortgesetzte Einnahme erforderlich, um eine Besserung zu erreichen, was einige Zeit dauern kann. Wenn Colchicin toleriert wird, kann mit 0,6–1,2 mg einmal täglich fortgefahren werden, bis der Schub abklingt. Niereninsuffizienz und Arzneimittelwechselwirkungen, insbesondere mit CYP3A4-Inhibitoren (wie Clarithromycin, Antimykotika und Grapefruitsaft) und einigen Statinen, können eine Dosisreduktion oder die Verwendung anderer Behandlungen erfordern. Gastrointestinale Beschwerden und Diarrhö sind häufige unerwünschte Wirkungen.

Glukokortikoide werden eingesetzt, um akute Schübe zu behandeln. Die Aspiration betroffener Gelenke, gefolgt von einer intraartikulären Glukokortikoid-Injektion (bei Patienten ohne Verdacht auf septische Arthritis), ist sehr wirksam, insbesondere bei monoartikulären Symptomen; Triamcinolonacetonid oder Methylprednisolonacetat können verwendet werden, wobei die Dosis von der Größe der betroffenen Gelenke abhängt. Orales Prednison (etwa 0,5 mg/kg einmal täglich mit ausschleichender Dosisreduktion) oder Methylprednisolon sowie intramuskulär oder intravenös verabreichte Glukokortikoide können wirksam sein, insbesondere wenn mehrere Gelenke betroffen sind. Wie bei einer Therapie mit NSAR sollten Glukokortikoide einige Tage nach dem vollständigen Abklingen des Schubs weiter eingenommen werden, um einem Rückfall vorzubeugen.

Wenn die Monotherapie unwirksam ist oder die Dosierung (z. B. von NSAR) aufgrund der Toxizität begrenzt ist, kann Colchicin mit NSAR oder Glukokortikoiden kombiniert werden.

Zusätzlich zur NASR- oder Glukokortikoidtherapie können ergänzende Analgetika, Ruhigstellung, Eisapplikation und Schienung des entzündeten Gelenks nützlich sein. Wenn Patienten Urat-senkende Medikamente einnehmen, wenn ein akuter Schub beginnt, sollten die Medikamente mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden; Dosisanpassungen werden zurückgestellt, bis der Schub nachgelassen hat. Es gibt keine Kontraindikation für die Einleitung einer uratsenkenden Therapie während eines akuten Schubes, wenn eine angemessene entzündungshemmende Therapie durchgeführt wird.

Wenn Glukokortikoide, Colchicin und NSAR kontraindiziert oder unwirksam sind, kann ein IL-1-Hemmer wie Anakinra eingesetzt werden (3). Anakinra kann die Auflösung eines Schubs beschleunigen und den Krankenhausaufenthalt eines Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen verkürzen, die die Verwendung der anderen Medikamente begrenzen. Anakinra wird in der Regel als einmal täglich 100 mg subkutan verabreicht, bis die Symptome verschwinden. Anakinra hat den Vorteil, dass es weder den Blutzuckerspiegel noch die Nierenfunktion beeinträchtigt oder eine Flüssigkeitsretention verursacht und bei Patienten mit einer aktiven Infektion, die angemessen behandelt wird, eingesetzt werden kann. Aus Kostenerwägungen wird Anakinra in der Regel nicht zur Behandlung akuter Gichtschübe im ambulanten Bereich eingesetzt.

Prävention wiederkehrender Schübe

Die Häufigkeit akuter Schübe wird durch die ein- oder zweimalige Einnahme von 0,6 mg Colchicin pro Tag (maximal 1,2 mg pro Tag, je nach Verträglichkeit und Nierenfunktion) reduziert. Eine zusätzliche Einnahme von zwei 0,6-mg-Tabletten Colchicin beim ersten Anzeichen eines Schubs verhindert einen Rückfall. Wenn der Patient prophylaktische Dosen von Colchicin einnimmt und innerhalb der letzten zwei Wochen höhere Dosen von Colchicin zur Behandlung eines akuten Schubs eingenommen hat, sollte stattdessen ein nichtsteroidales Antiphlogistikum (NSAR) oder ein Glukokortikoid verwendet werden, um zu versuchen, den Schub zu unterbrechen.

Eine (reversible) Neuropathie und/oder Myopathie kann sich während der chronischen Colchicineinnahme entwickeln. Dieser Zustand ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz wahrscheinlicher, ebenso bei Patienten, die bestimmte Statine oder Makrolide erhalten, tritt aber selten bei Patienten ohne diese Risikofaktoren auf. Colchicin sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder bei Patienten, die CYP3A4-Hemmer einnehmen, dosisreduziert oder vermieden werden.

Die Häufigkeit der Schübe kann auch mit täglichen niedrig dosierten NSAR verringert werden, wenn die Nierenfunktion dies erlaubt. Die chronische Einnahme von Glukokortikoiden ist wegen ihres Nebenwirkungspotenzials keine ideale prophylaktische Therapie.

Senkung des Serumharnsäurespiegels

Colchicin, NSAR und Glukokortikoide verlangsamen nicht die fortschreitende Gelenkschädigung durch Tophi, da sie den Serumharnsäurespiegel nicht senken oder Mononatriumurat-Ablagerungen nicht auflösen. Gelenkschäden können mit harnsäuresenkenden Medikamenten verhindert und, falls bereits vorhanden, rückgängig gemacht werden. Oberflächliche Ablagerungen werden durch Senkung des Serumurats resorbiert oder durch eine Urikase-Ersatztherapie aufgelöst. Die Aufrechterhaltung eines Serumharnsäurespiegels unterhalb des Sättigungspunktes (Zielwert ist in der Regel < 6 mg/dl [< 0,35 mmol/l]) wird letztlich die Häufigkeit von akuten arthritischen Schüben verringern, da die Ablagerungen aufgelöst werden. Dieser Rückgang wird erreicht durch:

• Blockierung der Uratproduktion mit Xanthinoxidase-Inhibitoren (Allopurinol oder Febuxostat)

• Steigerung der Harnsäureausscheidung mit einem urikosurischen Medikament (Probenecid oder Losartan)

• Bei schwerer tophöser Gicht oder bei Patienten, die höhere Dosen eines XOI nicht vertragen, sollten beide Arten von Medikamenten zusammen eingesetzt werden.

• Erhöhung der Uratausscheidung durch Umwandlung von Urat in Allantoin, das besser löslich ist und leichter ausgeschieden werden kann, mit einer Uricase-Ersatztherapie bei Patienten, die z. B. unter schwerer Gicht leiden oder auf andere uratsenkende Therapien nicht angesprochen haben

Eine uratsenkende Therapie ist angezeigt bei Patienten mit

• tophösen Ablagerungen

• Nachweis von Gelenkschäden aufgrund von Gicht in bildgebenden Untersuchungen

• Häufige oder behindernde Schübe (z. B. ≥ 2 Schübe/Jahr) der Gichtarthritis

• Urolithiasis

• Patienten mit seltenen Schüben, deren Serumharnsäurespiegel jedoch > 9 mg/dl (> 0,5 mmol/l) beträgt oder für die jeder Schub eine besondere Härte darstellt

• Mehrere Begleiterkrankungen (z. B. Magengeschwür, chronische Nierenerkrankung), die eine relative Kontraindikation für die zur Behandlung wiederkehrender akuter Schübe verwendeten Medikamente (nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) oder Glukokortikoide) darstellen

Eine Hyperurikämie wird in der Regel nicht behandelt, wenn weder ein Gichtanfall noch eine Harnsäure-Nephrolithiasis vorliegt.

Das Ziel der uratsenkenden Therapie ist es, den Serumharnsäurespiegel zu senken. Falls keine Tophi vorhanden sind, beträgt ein angemessener Zielwert < 6 mg/dl (< 0,35 mmol/l), was unterhalb der Sättigungskonzentration (> 6,8 mg/dl [> 0,4 mmol/l] bei normaler Körpertemperatur und pH) liegt. Überzeugende Daten zeigen, dass die Häufigkeit von Krankheitsschüben abnimmt, wenn der Serumuratspiegel mit dieser Behandlungsstrategie auf < 6 mg/dl sinkt. In zwei randomisierten Studien wurde festgestellt, dass deutlich weniger Patienten mit einem Serumuratspiegel < 6 mg/dl einen Gichtanfall erlitten als Patienten mit einem höheren Serumuratspiegel. Die Patienten mit dem Zielwert für das Serumurat (< 6 mg/dl), bei denen ein Gichtanfall auftrat, hatten weniger Gichtanfälle als die Patienten, die über diesem Schwellenwert für das Serumurat lagen (4).

Bei tastbaren Tophi oder ausgeprägten Obstruktionen durch Tophi-Ablagerungen ist es ein vernünftiges Ziel, diese schneller aufzulösen, was einen noch niedrigeren Zielwert erfordert. Je niedriger der Serumuratspiegel ist, desto schneller verschwinden die Tophi. Nach der vermuteten vollständigen Auflösung der Ablagerungen kann man das Serumurat auf einen Wert < 6 mg/dl ansteigen lassen.

Medikamente sind effektiv bei der Senkung der Serumharnsäure; purinarme Kost ist weniger effektiv, allerdings sollten eine purinreiche Ernährung, Alkohol (insbesondere Bier) und nichtalkoholisches Bier vermieden werden. Eine Einschränkung der Kohlenhydrate (insbesondere die Vermeidung von Maissirup mit hohem Fructosegehalt) und eine Gewichtsabnahme können den Serumuratspiegel senken, insbesondere bei Patienten mit Insulin-Resistenz, da hohe Insulin-Spiegel die Uratausscheidung unterdrücken. Der Verzehr fettarmer Milchprodukte sollte gefördert werden. Da es in den ersten Monaten einer uratsenkenden Therapie häufig zu akuten Schüben kommt, sollte eine solche Therapie in Verbindung mit ein- oder zweimal täglichem Colchicin oder nichtsteroidalem Antiphlogistikum (NSAR).

Das Auflösen von Tophi kann, selbst bei Beibehalten eines niedrigen Harnsäurespiegels, viele Monate dauern. Das Serumurat sollte in regelmäßigen Abständen gemessen werden, in der Regel monatlich bei der Bestimmung der erforderlichen Medikamentendosis und dann mindestens einmal jährlich zur Bestätigung der Wirksamkeit der Therapie oder häufiger bei Medikamentenwechsel oder Gewichtszunahme. Eine uratsenkende Therapie sollte nicht abgebrochen werden, wenn ein Patient einen Schub hat.

Allopurinol, ein Xanthinoxidase-Hemmer der Uratsynthese, ist die am häufigsten verschriebene und bevorzugte erste uratsenkende Therapie. Harnsäuresteine oder -grieß können sich unter einer Allopurinoltherapie auflösen. Die Behandlung beginnt normalerweise mit 50-100 mg p.o. einmal pro Tag und kann langsam bis auf 800 mg p.o. einmal pro Tag erhöht werden. Die Dosis kann aufgeteilt werden, wenn die einmal tägliche Gabe zu einer gastrointestinalen Belastung führt. Einige Ärzte empfehlen, die Anfangsdosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz (z. B. 50 mg p.o. einmal täglich, wenn die Kreatinin-Clearance < 60 ml/min/1,73 m² beträgt) zu senken, um möglicherweise die Häufigkeit seltener, aber schwerer systemischer Überempfindlichkeitsreaktionen zu verringern; Daten, die die Wirksamkeit dieses Ansatzes bestätigen, sind jedoch begrenzt. Die endgültige Dosis von Allopurinol sollte durch den angestrebten Harnsäurewert bestimmt werden. Die am häufigsten verwendete Tagesdosis beträgt 300 mg, aber diese Dosis ist wirksam bei der Senkung des Serum-Harnsäure-Spiegels auf < 6 mg/dl (< 0,35 mmol/l) bei weniger als 40% der Patienten mit Gicht. Die Resorption von Allopurinol kann bei Dosen von mehr als 300 mg abnehmen, sodass eine geteilte Dosierung (z. B. 2-mal täglich) in Betracht gezogen werden sollte.

Nebenwirkungen von Allopurinol schließen milde gastrointestinale Störungen und Ausschlag ein, der ein Vorbote des Stevens-Johnson-Syndroms, einer lebensbedrohlichen Hepatitis, Vaskulitis oder Leukopenie sein kann. Nebenwirkungen treten häufiger bei Patienten mit einer renalen Dysfunktion auf. HLA-B*5801-Träger haben ein höheres Risiko für das Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom (das schwere kutane Nebenwirkungen einschließen kann) und HLA-B*5801-Prävalenz variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit (5). Daher empfiehlt die fachkundige Anleitung, bei Patienten südostasiatischer Herkunft (z. B. Han-Chinesen, Koreaner, Thailänder) sowie bei afroamerikanischen Patienten vor Beginn einer Behandlung einen Test auf das HLA-B*5801-Allel durchzuführen und bei positivem Nachweis dieses genetischen Markers auf ein alternatives Medikament auszuweichen (6). Allopurinol ist bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin einnehmen, kontraindiziert, da es den Metabolismus dieser Arzneimittel verringern und somit deren immunsuppressive und zytolytische Wirkung verstärken kann. Der Transaminasenspiegel könnte erhöht sein und sollte daher regelmäßig gemessen werden.

Febuxostat ist (in den Vereinigten Staaten) teurer, jedoch ein potenterer Xanthinoxidase-Inhibitor der Harnsäuresynthese. Es ist besonders nützlich bei Patienten, die Allopurinol nicht vertragen, Kontraindikationen gegen Allopurinol aufweisen oder bei denen Allopurinol die Harnsäurespiegel nicht ausreichend verringert. Febuxostat scheint akute Schübe ebenso wirksam zu verhindern wie Allopurinol (7). Febuxostat wird mit 20–40 mg p.o. einmal täglich begonnen und auf 80–120 mg p.o. einmal täglich erhöht, wenn das Urat nicht auf < 6 mg/dl (< 0,35 mmol/l) sinkt. Febuxostat (wie Allopurinol) ist kontraindiziert bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin einnehmen, da es die Verstoffwechselung dieser Medikamente beeinflussen kann. Im Vergleich zu Allopurinol erhöhte Febuxostat das Mortalitätsrisiko in einer Studie bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung (8), aber mehrere weitere Studien konnten diese Beobachtung nicht bestätigen (9). Der Transaminasenspiegel könnte erhöht sein und sollte daher regelmäßig gemessen werden.

Pegloticase ist eine pegylierte Form von rekombinanter Uricase. Uricase ist ein Enzym, das beim Menschen nicht vorhanden ist und das Urat in das besser lösliche Allantoin umwandelt. Pegloticase ist teuer und wird vor allem bei Gichtpatienten eingesetzt, bei denen andere Behandlungen zur Senkung des Serumuratspiegels erfolglos waren. Pegloticase Pegloticase kann auch bei Patienten eingesetzt werden, die eine hohe Belastung durch oberflächliche Ablagerungen aufweisen, die durch andere uratsenkende Therapien wahrscheinlich nicht in einem angemessenen Zeitraum aufgelöst werden können. Es wird über viele Monate (in der Regel mindestens 6 bis 9 Monate) alle 2 Wochen intravenös verabreicht, um die überschüssigen Uratablagerungen vollständig zu beseitigen; es senkt den Serumuratspiegel häufig auf < 1 mg/dl (< 0,1 mmol/l). Pegloticase ist bei Patienten mit G6PD-Mangel kontraindiziert, weil es Hämolyse und Methämoglobinämie verursachen kann. Die Infusion von Pegloticase kann selten mit Symptomen assoziiert sein, die einer Anaphylaxie entsprechen. Die Wirksamkeit der derzeit verfügbaren Präparate wird durch eine hohe Entwicklungsrate von medikamentenneutralisierenden Antikörpern begrenzt. Sinkt der Uratspiegel nach einer Pegloticase-Infusion nicht auf < 6 mg/dl (< 0,35 mmol/l), so deutet dies auf das wahrscheinliche Vorhandensein von Anti-Polyethylenglykol (Anti-PEG)-Antikörpern und ein erhöhtes Risiko für künftige allergische Reaktionen hin; die regelmäßige Infusion wird dann abgesetzt. Um zu verhindern, dass andere harnsäuresenkende Medikamente die Unwirksamkeit von Pegloticase verschleiern, sollten andere harnsäuresenkende Medikamente nicht mit Pegloticase zusammen eingesetzt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat) mit Pegloticase kann die Entwicklung der neutralisierenden Antikörper verhindern.

Eine urikosurische Therapie kann nützlich sein bei Patienten, die eine verminderte Harnsäureausscheidung aufweisen (die meisten Patienten mit Hyperurikämie), eine normale Nierenfunktion haben und nie Nierensteine hatten. Probenecid ist das einzige in den Vereinigten Staaten erhältliche urikosurische Medikament. Probenecid kann als Monotherapie angewendet werden, wenn sowohl Allopurinol als auch Febuxostat kontraindiziert oder nicht vertragen werden. Probenecid verliert seine Wirksamkeit mit abnehmender Nierenfunktion und ist im Allgemeinen nicht so nützlich wie bei einer glomerulären Filtrationsrate von < 50 ml/min/1,73 m². Es ist wirksam, wenn es zusätzlich zu einem Xanthinoxidase-Hemmer verabreicht wird, wird jedoch nur selten benötigt. Benzbromaron ist ein potenteres Urikosurikum, das außerhalb der Vereinigten Staaten erhältlich ist.

Das blutdrucksenkende Medikament Losartan und das Triglycerid senkende Medikament Fenofibrat haben beide urikosurische Wirkungen und können zur Verringerung der Harnsäure bei Patienten verwendet werden, die andere Gründe für die Einnahme dieser Medikamente haben. Niedrige Dosen von Salicylaten können die Harnsäureausscheidung verringern und die Hyperurikämie verschlimmern, und sollten nicht vermieden werden, wenn dies wie bei der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen indiziert ist.

Weitere therapeutische Maßnahmen

Eine hohe Flüssigkeitszufuhr von ≥ 3 l/Tag ist für alle Patienten wünschenswert, v. a. die Patienten, die chronisch Harnsäuregrieß oder -steine bilden.

Eine Alkalisierung des Urins (mit Kaliumcitrat 20–40 mEq p.o. 2-mal täglich oder Acetazolamid 500 mg p.o. vor dem Zubettgehen) ist manchmal ebenfalls sinnvoll für die Patienten, die persisierende Harnsäuresteine trotz harnsäuresenkender Therapie und adäquater Hydratation aufweisen. Allerdings kann eine exzessive Urinalkalisierung die Ablagerungen von Kalziumphosphat und Oxalatkristallen bewirken. Eine extrakorporale Stoßwellenlithotripsie kann notwendig sein, um Nierensteine aufzulösen. Eine extrakorporale Stoßwellenlithotripsie kann notwendig sein, um Nierensteine aufzulösen.

Große Tophi in Arealen gesunder Haut können chirurgisch entfernt werden; alle anderen sollten sich unter aggressiver harnsäuresenkender Therapie langsam zurückbilden.

Literatur zur Behandlung

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Hinweis zur Prognose

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