Colitis Ulcerosa

Eine toxische oder fulminante Kolitis tritt auf, wenn die transmurale Ausweitung der Ulzerationen zu einem lokalen Ileus oder zur Peritonitis führt. Innerhalb von Stunden und Tagen verliert das Kolon seinen Muskeltonus und beginnt sich zu dilatieren.

Die Begriffe toxisches Megakolon und toxische Dilatation sollten nicht verwendet werden, da der toxische entzündliche Zustand und seine Komplikationen ohne offenes Megakolon (definiert als Colon transversum > 6 cm Durchmesser während einer Exazerbation) auftreten können.

Die toxische Kolitis ist ein medizinischer Notfall, der in der Regel spontan im Verlauf einer sehr schweren Kolitis auftritt, wird aber gelegentlich auch durch Opiate oder anticholinerge, antidiarrhoische Medikamente ausgelöst. Eine Kolonperforation kann auftreten, die die Mortalität signifikant erhöht.

Die Verdachtsdiagnose Colitis ulcerosa ergibt sich aus den typischen Symptomen und Befunden, v. a. bei Vorliegen von extraintestinalen Manifestationen oder einer Vorgeschichte mit vorangegangenen ähnlichen Attacken. Die ulzerative Colitis ulcerosa muss vom Morbus Crohn (siehe Tabelle Unterscheidung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und, weit wichtiger, von anderen Ursachen der akuten Kolitis (z. B. Infektion, bei älteren Patienten Ischämie) abgegrenzt werden.

Bei allen Patienten müssen Stuhlkulturen für Darmpathogene angelegt und sollte Entamoeba histolytica durch die Untersuchung von frischen Stuhlproben ausgeschlossen werden. Wenn eine Amöbiasis epidemiologisch oder aufgrund einer Reiseanamnese vermutet wird, sollten entsprechende serologische Titeruntersuchungen und Biopsien gewonnen werden. Eine Vorgeschichte mit vorangegangener antibiotischer Therapie oder kürzlichen Krankenhausaufenthalten sollte eine Stuhluntersuchung auf Clostridioides difficile (früher Clostridium difficile)-Toxin erfolgen. Risikopatienten sollten auf HIV, Gonorrhö, Herpesvirus, Chlamydien und Amöbiasis untersucht werden. Bei immunsupprimierten Personen müssen opportunistische Infektionen (z. B. Zytomegalievirus, Mycobacterium avium-intracellulare) oder Kaposi-Sarkom in Betracht gezogen werden. Bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, ist das Vorliegen einer kontrazeptivainduzierten Kolitis eine Möglichkeit, in der Regel bildet sie sich nach Absetzen der Hormone spontan zurück. Stuhluntersuchungen auf Lactoferrin und fäkales Calprotectin können bei der Differenzierung von IBD von funktioneller Diarrhoe hilfreich sein.

Eine Sigmoidoskopie sollte durchgeführt werden. Sie erlaubt eine visuelle Sicherung der Kolitis, eine direkte Probensammlung von Stuhl oder Mukus zum Anlegen von Kulturen, eine mikroskopische Untersuchung und eine Biopsieentnahme der befallenen Region. Obwohl visuelle Befunde und Biopsien möglicherweise nicht zur Diagnose führen, denn es gibt zahlreiche Überlappungen zwischen den verschiedenen Kolitisarten, kann die akute, selbstlimitierende, infektiöse Kolitis in der Regel histologisch von chronischer idiopathischer Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn unterschieden werden. Eine schwere perianale Erkrankung, eine Aussparung des Rektums, Abwesenheit von Blutung und asymmetrischer oder segmentaler Befall des Kolons weisen eher auf einen Morbus Crohn als auf eine Colitis ulcerosa hin. Die Koloskopie ist in der Regel initial nicht erforderlich, sollte aber elektiv durchgeführt werden, wenn die Entzündung sich nach proximal über den Einsichtsbereich des Sigmoidoskops ausgebreitet hat.

Die Laboruntersuchungen sollten auf den Nachweis einer Anämie, einer Hypoalbuminämie und auf Elektrolytstörungen gerichtet sein. Die Lebertests sollten erhoben werden: Eine erhöhte alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltranspeptidase sind für das Bestehen einer primär sklerosierenden Cholangitis verdächtig. Perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper sind relativ spezifisch (60–70%) für die Colitis ulcerosa. Anti-Saccharomyces cerevisiae -Antikörper sind relativ spezifisch für einen Morbus Crohn. Allerdings können diese Tests die beiden Krankheiten nicht zuverlässig unterscheiden und werden für die Routinediagnostik nicht empfohlen. Weitere mögliche pathologische Laborbefunde sind Leukozytose, Thrombozytose und erhöhte Akute-Phase-Proteine (z. B. Erythrozytensedimentationsrate, C-reaktives Protein).

Röntgenuntersuchungen sind nicht diagnostisch, zeigen aber gelegentlich pathologische Veränderungen. Röntgenübersichtsaufnahmen des Abdomens können ein Schleimhautödem, den Verlust der Haustrierung und ein Fehlen von geformtem Stuhl im befallenen Darm zeigen; jedoch ist die Ausbeute gering und sie werden nicht routinemäßig empfohlen. Bariumeinläufe zeigen ähnliche Veränderungen, wenn auch deutlicher und können zusätzlich auch Ulzerationen zeigen, sollten aber während der akuten Phase nicht eingesetzt werden. Nach mehrjährigem Krankheitsverlauf wird häufig ein verkürztes starres Kolon mit einer atrophischen oder pseudopolypoiden Schleimhaut gesehen. Röntgenologische Befunde mit Daumenabdruckzeichen und segmentaler Verteilung sind verdächtiger auf eine intestinale Ischämie oder möglicherweise eine Crohn-Kolitis als auf eine Colitis ulcerosa.

Bei Patienten mit bekannter Grunderkrankung und wiederkehrenden typischen Symptomen muss man nicht immer ausgedehnte Untersuchungen anstellen. Abhängig von der Dauer und dem Schweregrad der Symptome können eine Sigmoidoskopie oder eine Koloskopie durchgeführt und das Gesamtblutbild bestimmt werden. Wenn das mögliche Rezidiv eigentlich nicht ganz typisch verläuft oder wenn es zu einer Exazerbation nach langer Remissionsperiode kommt oder bei Verdacht auf Kontakt mit einem Erreger, nach Antibiotikagabe oder einfach immer dann, wenn der Kliniker einen anderen Verdacht hat, sollten Kulturen angelegt und auf Eier und Parasiten sowie auf C. difficile-Toxin untersucht werden,.

Die Patienten erfordern während der schweren Entzündungsschübe eine eingehende Krankenhauseinweisung. Es sollte eine Abdomenübersicht im Liegen und Stehen durchgeführt werden. Diese können ein Megakolon oder eine intraluminale Gasansammlung in einem ausgedehnten, kontinuierlichen und paralysierten Segment des Kolons zeigen – als Folge eines Verlustes des Muskeltonus. Ein Bariumeinlauf sollte wegen des Perforationsrisikos vermieden werden, aber eine sorgfältige Sigmoidoskopie ist in der Regel ratsam, um den Schweregrad zu beurteilen und eine Infektion auszuschließen. Blutstatus, Thrombozytenzahl, Erythrozytensedimentationsrate, C-reaktives Protein, Elektrolyte und Albumin sollten bestimmt werden; Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, und Blutgruppe sowie Kreuzspiel sind auch in Fällen von schweren Blutungen angezeigt.

Der Patient muss wegen der Gefahr einer progressiven Peritonitis und Perforation engmaschig überwacht werden. Es sollte über der Leber perkutiert werden, weil der Verlust der Leberdämpfung ein erstes Zeichen für eine freie Perforation sein kann, v. a. bei einem Patienten, dessen Peritonealzeichen durch die Hochdosiskortikosteroidtherapie supprimiert sein kann. Es werden alle zwei Tage Röntgenuntersuchungen des Abdomens durchgeführt, um den Verlauf einer Erweiterung der Kolonschlingen zu beurteilen und mögliche freie oder intramurale Luft zu erkennen, eine CT ist sensibler im Ermitteln von extraluminaler Luft oder eines perikolischen Abszesses.

Ein Verzicht auf rohe Früchte und Gemüse begrenzt die Schädigung der entzündeten Kolonschleimhaut und kann die Symptomatik verbessern. Milchfreie Nahrung kann hilfreich sein, muss aber nicht fortgesetzt werden, wenn keine günstige Wirkung beobachtet wird. Loperamid 2 mg oral 2- bis 4-mal täglich ist bei relativ leichter Diarrhö indiziert, höhere Dosen (4 mg am Morgen und 2 mg nach jedem Stuhlgang) sollten bei stärkerer Diarrhö eingesetzt werden. Insgesamt müssen Antidiarrhoika bei schweren Fällen extrem vorsichtig eingesetzt werden, weil sie eine toxische Dilatation auslösen können. Allen Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sollte geraten werden, adäquate Mengen an Kalzium und Vitamin D zuzuführen.

Routinegesundheitspflege Maßnahmen (z. B. Impfungen, Krebsvorsorge) sollten hervorgehoben werden.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer ulzerativer Proktitis oder Proktosigmoiditis, die sich proximal nicht über das Colon sigmoideum hinaus ausdehnt, werden je nach Schweregrad mit 5-ASA (Mesalamin) per Einlauf einmal oder zweimal täglich behandelt. Zäpfchen sind wirkungsvoll bei mehr distalem Befall, sie werden in der Regel von den Patienten bevorzugt. Kortikosteroid- und Budesonideinläufe zeigen eine etwas geringere Wirksamkeit, kommen aber zum Einsatz, wenn 5-ASA wirkungslos ist oder nicht toleriert wird. Bei Erreichen der Remission wird die Dosis langsam auf Erhaltungsspiegel ausgeschlichen. Orale 5-ASA-Medikamente haben theoretisch den zusätzlichen Vorteil, dass sie die Wahrscheinlichkeit auf eine proximale Ausdehnung der Erkrankung vermindern.

Patienten mit einer Entzündung proximal des Sigmas oder einer linksseitigen Erkrankung, die nicht auf topische Substanzen anspricht, sollten a biologisches Mittel (Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Ustekinumab, Vedolizumab) mit oder ohne Immunmodulatoren (Azathioprin oder 6-Mercaptopurin). Manchmal hochdosiert Kortikosteroide werden zur induzierenden Remission bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa hinzugefügt. Eine Kombination aus Immunmodulatoren und Anti-Tumornekrosefaktor-Therapie ist manchmal hilfreich. Schließlich kann bei einigen Patienten ein Versuch des Janus-Kinase-Inhibitors (Tofacitinib oder Upadacitinib) oder ein Versuch des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulators Ozanimod in Betracht gezogen werden.

Patienten mit > 10 blutigen Stuhlgängen pro Tag, Tachykardie, hohem Fieber oder starken Bauchschmerzen müssen stationär aufgenommen werden, um ein biologisches Mittel und/oder hochdosierte IV-Kortikosteroide zu erhalten. Intravenöser Flüssigkeitsersatz und Bluttransfusionen werden je nach Bedarf zur Korrektur der Dehydratation und Anämie verabreicht. Der Patient muss wegen der Gefahr, einer toxischen Colitis zu entwickeln, engmaschig überwacht werden. Patienten, die Speisen vertragen können, sollen essen. Manchmal wird zur Ernährung eine parenterale Hyperalimentation durchgeführt, die allerdings als primäre Therapie wertlos ist.

Patienten, die nicht innerhalb von 3–7 Tagen auf Biologika und/oder Kortikosteroide ansprechen, sollten für eine i.v. Behandlung in Betracht gezogen werden Cyclosporin oder für eine Operation. Patienten, die auf ein Kortikosteroidregime nicht ansprechen, werden innerhalb einer Woche auf Prednison 40 mg oral einmal täglich umgestellt, das zu Hause je nach klinischem Ansprechen allmählich reduziert werden kann. Patienten, die mit Ciclosporin IV begonnen haben und auf die Therapie ansprechen, werden auf Ciclosporin oral und gleichzeitig Azathioprin oder 6-Mercaptopurin umgestellt. Die orale Applikation von Ciclosporin wird für etwa 3–4 Monate fortgesetzt, während welcher Zeit die Kortikosteroide ausgeschlichen und die Cyclosporinwerte engmaschig überwacht werden. Einige Kliniker empfehlen eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie während des Intervalls der sich überlappenden Behandlung mit Kortikosteroiden, Ciclosporin und Antimetaboliten. Tacrolimus, eine immunsuppressive Substanz, die auch bei Transplantatempfängern eingesetzt wird, scheint ebenso wirkungsvoll zu sein wie Ciclosporin, und kann für Patienten in Betracht gezogen werden mit schwerer oder refraktärer Colitis ulcerosa, die nicht eingewiesen werden müssen. Die Talspiegel sollten zwischen 10 und 15 ng/ml (12 bis 25 nmol/l) gehalten werden.

Bei Verdacht auf eine fulminante oder toxische Kolitis empfiehlt sich folgendes Vorgehen

1. Absetzen aller Antidiarrhoika

2. Stopp jeglicher oraler Zufuhr und Legen eines langen Darmschlauches, der an eine intermittierende Absaugung angeschlossen ist

3. Aggressive IV Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution mit 0,9%igem Natriumchlorid und Kaliumchlorid und wenn nötig Bluttransfusionen

4. Hochdosierte IV Kortikosteroide oder Cyclosporin

5. Antibiotika (z. B. Metronidazol 500 mg IV alle 8 Stunden und Ciprofloxacin 500 mg IV alle 12 Stunden)

6. Gegebenenfalls Infliximab

Die Umlagerung des Patienten im Bett von der Rücken- in die Seitenlage etwa alle 2–3 Stunden kann sich günstig auf die Umverteilung der Luft im Kolon auswirken und einer zunehmenden Erweiterung des Kolons vorbeugen. Das Einlegen eines weichen Schlauches in das Rektum kann auch hilfreich sein, muss aber extrem vorsichtig durchgeführt werden, um eine Darmperforation zu vermeiden. Selbst wenn eine Dekompression des dilatierten Dickdarms erreicht wird, ist der Patient noch nicht aus der Gefahrenzone, bis nicht auch der zugrunde liegende entzündliche Prozess kontrolliert ist; andernfalls ist eine Kolektomie erforderlich.

Wenn diese Intensivmaßnahmen nicht zu einer definitiven Verbesserung des Patienten innerhalb von 24–48 Stunden führen, muss unbedingt operiert werden oder der Patient kann an einer durch bakterielle Verlagerung oder Perforation verursachten Sepsis sterben.

Nach einer erfolgreichen Behandlung eines Entzündungsschubes werden die Kortikosteroide entsprechend dem klinischen Ansprechen ausgeschlichen und schließlich abgesetzt, da sie als Erhaltungstherapie nicht wirkungsvoll sind. Die Patienten sollten unbegrenzt 5-ASA-Medikamente erhalten, oral oder rektal, abhängig von der Lokalisation der Krankheit, weil eine Unterbrechung der Erhaltungstherapie oft zu einem Rückfall führt. Die Dosierungsintervalle bei rektalen Präparationen können langsam verlängert werden bis auf jeden 2. oder 3. Tag. Es gibt genügend Evidenz dafür, dass eine Kombination von oraler und rektaler Therapie signifikant wirksamer ist als jede Therapie allein.

Patienten, die nicht von Kortikosteroiden abgesetzt werden können, sollten Thiopurine (Azathioprin oder 6-Mercaptopurin), Methotrexat, Biologika, Janus-Kinase-Inhibitoren, den Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator Ozanimod oder eine Kombination dieser Medikamente erhalten.

Patienten, die mit einer Induktionstherapie mit Infliximab begonnen haben, sollten dieses Medikament auch für die Erhaltungstherapie verwenden

Bei ungefähr einem Drittel der Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa muss letztlich operativ eingegriffen werden. Die totale Proktokolektomie ist kurativ: Die Lebenserwartung wird wieder normal, das Risiko auf ein Kolonkarzinom ist signifikant gesenkt. Einige Studien berichten jedoch, dass bis zu 25% der Patienten später eine Entzündung der Dünndarmmukosa entwickeln, die auf einen Morbus Crohn hinweist (1, 2); dies kann viele Jahre nach der Operation auftreten. Nach totaler Proktokolektomie mit Ileum-Beutel-anal-Anastomose (IPAA), verbleibt ein kleines Risiko von Dysplasie oder Krebs im rektal-analen Übergangszbereich und auch im Ileum-Beutel. Nach Proktokolektomie mit Ileostomie oder IPAA, ist die Lebensqualität verbessert; jedoch werden neue Quality-of-life Herausforderungen geschaffen.

Eine Notfallkolektomie ist indiziert bei massiven Blutungen, fulminanter toxischer Kolitis oder Perforation. Die subtotale Kolektomie mit Ileostomie und Verschluss des Rektosigmoids (Hartmann-Verfahren) oder Schleimhautfistel ist in der Regel das Verfahren der Wahl, weil die Mehrzahl der kritisch kranken Patienten keinen ausgedehnteren operativen Eingriff tolerieren kann. Der rektosigmoide Stumpf kann zu einem späteren Zeitpunkt elektiv entfernt oder für eine ileoanale Anastomose mit Pouch verwandt werden. Ein intakter Rektumstumpf sollte nicht unbegrenzt belassen werden, weil das Risiko einer Aktivierung der Krankheit oder einer malignen Transformation besteht.

Ein elektives chirurgisches Vorgehen ist bei nachgewiesenem Karzinom, symptomatischen Strikturen, Wachstumshemmung bei Kindern oder am häufigsten bei therapieresistenter chronischer Krankheit mit Invalidisierung oder Kortikosteroidabhängigkeit indiziert. Schwere kolitisabhängige extraintestinale Manifestationen (z. B. Pyoderma gangraenosum), lassen sich heute durch intensivmedizinische Verfahren, besser kontrollieren und sind nur selten Indikationen für eine chirurgische Intervention.

Das elektive Verfahren der Wahl für Patienten mit normaler Sphinkterfunktion ist die wiederherstellende Proktokolektomie mit ileoanaler Anastomose. Dieses Verfahren schafft ein Reservoir im Becken oder einen Pouch aus distalem Ileum, der mit dem Anus verbunden ist. Der intakte Sphinkter erhält die Kontinenz typischerweise mit 4–9 Stühlen/Tag (einschließlich 1 oder 2 in der Nacht).

Die Pouchitis ist eine Entzündungsreaktion, die nach einer restorativen Proktokolektomie mit IPAA+ bei ca. 50% der Patienten auftritt. Das Risiko einer Pouchitis scheint bei Patienten mit primärer sklerosierender Cholangitis höher zu sein als bei Patienten mit präoperativen extraintestinalen Manifestationen und möglicherweise bei Patienten mit hohen präoperativen serologischen Titern von perinukleären antineutrophilen Antikörpern und anderen entzündlichen Darmerkrankungs- Biomarkern. Die Entstehung einer Pouchitis hängt wahrscheinlich mit einem bakteriellen Überwuchs zusammen und wird mit Antibiotika (z. B. Quinolon) behandelt. Möglicherweise sind Probiotika protektiv. Die Mehrzahl der Fälle einer Pouchitis können unter Kontrolle gehalten werden, aber 5–10% erweisen sich gegenüber allen medikamentösen Maßnahmen refraktär und erfordern eine konventionelle (Brooke) Ileostomie. Für eine Minderheit der Patienten, die älter sind, die gut etabliert sind und einen höheren Lebensstil haben, die einen geringen Sphinktertonus aufweisen oder die den häufigen Stuhlgang nicht tolerieren, oder die einfach nicht in der Lage oder nicht willens sind, die Folgen der häufigen oder chronischen Pouchitis zu bewältigen, bleibt die Brooke-Ileostomie die Methode der Wahl.

Ileitis nach IPAA oder Endileostomie wird genauso behandelt wie andere Formen von IBD. Chirurgische Eingriffe sind selten erforderlich.

In jedem Fall sollte man die körperlichen und emotionalen Belastungen, die jede Form der Kolonresektion bedeutet, berücksichtigen und dafür sorgen, dass der Patient alle Instruktionen sowie die vor und nach der Operation notwendige medizinische und psychologische Unterstützung erhält.

Ileum-Beutel-anal Anastomose (IPAA)

3D-MODELL

1. 1. Hercun J, Côté-Daigneault J, Lahaie RG, et al: Crohn's disease after proctocolectomy and IPAA for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 64(2):217–224, 2021. doi: 10.1097/DCR.0000000000001721

2. 2. Shamah S, Schneider J, Korelitz BI: High incidence of recurrent Crohn's disease following colectomy for ulcerative colitis revealed with long follow-up. Dig Dis Sci 63(2):446–451, 2018. doi: 10.1007/s10620-017-4873-7

Das Risiko eines Kolonkarzinoms steigt proportional mit der Dauer der Krankheit und dem Ausmaß des Kolonbefalls, nicht aber notwendigerweise mit der klinischen Schwere der Krankheitsschübe. Einige Studien deuten darauf hin, dass nachhaltige mikroskopische Entzündungen ein Risikofaktor sind und dass die Verwendung von 5-Aminosalicylsäure zur Kontrolle der Entzündungen protektiv wirkt.

Das hohe Darmkrebsrisiko bei entzündlichen Darmkrankheiten wurde in mehreren Studien festgestellt. Neuere Daten deuten darauf hin, dass die Prävalenz von Darmkrebs rückläufig ist und von den Forschern in den Zentren für tertiäre Versorgung überschätzt wurde (1).

Allerdings haben Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung und primär sklerosierender Cholangitis ab dem Zeitpunkt der Kolitisdiagnose ein höheres Krebsrisiko.

Regelmäßige koloskopische Überwachung, vorzugsweise während einer Remission, wird bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von > 8–10 Jahren empfohlen (ausgenommen solche mit einer isolierten Proktitis) oder wenn begleitend eine primäre sklerosierende Cholangitis besteht. In diesem Fall sollte mit einer überwachenden Koloskopie zum Zeitpunkt der Diagnose begonnen werden. Die Leitlinien (2) empfehlen die Durchführung von Zufall- Biopsien (alle 10 cm im gesamten Dickdarm genommen), wenn die High-Definition-Weißlicht-Koloskopie verwendet wird, aber nur gezielte Biopsien von sichtbaren Läsionen, wenn eine Chromoendoskopie angewendet wird, um eine Dysplasie zu erkennen. Eine definite Dysplasie in jedem Stadium innerhalb eines Bereichs, der von einer Kolitis betroffen ist, schreitet zu Neoplasien und sogar Krebs fort. Nach der vollständigen Entfernung von endoskopisch herausgeschnittenen polypoiden oder nicht-polypoiden Dysplasien wird statt einer Kolektomie, eine kolonoskopische Überwachung vorgeschlagen. Patienten mit Dysplasie, die endoskopisch nicht = sichtbar ist, sollten zu einem Gastroenterologen mit Know-how in IBD-Überwachung mittels Chromoendoskopie und/oder High-Definition-Koloskopie überwiesen werden, um zu entscheiden, ob eine Kolektomie oder fortgesetzte kolonoskopische Überwachung durchgeführt werden sollte.

Wie häufig koloskopiert werden muss, um die Colitis ulcerosa optimal zu überwachen, ist nicht bekannt, einige Autoritäten empfehlen eine Koloskopie alle 2 Jahre während der zweiten Dekade der Erkrankung und danach jährlich.

Die Langzeitüberlebensrate nach Diagnose eines kolitisabhängigen Karzinoms liegt bei ca. 50%, was etwa derjenigen für ein kolorektales Karzinom in der Allgemeinbevölkerung entspricht.

1. 1. Stidham RW, Higgins PDR: Colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Clin Colon Rectal Surg 31(3):168-178, 2018. doi: 10.1055/s-0037-1602237

2. 2. Laine L, Kaltenbach T, Barkun A, et al: SCENIC international consensus statement on surveillance and management of dysplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 148(3):639-651.e28, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.01.031