Die Immunglobulin-G4-bedingte Erkrankung (IgG4-RD) ist eine chronische immunvermittelte fibroinflammatorische Erkrankung, die sich häufig durch tumorähnliche Raumforderungen und/oder schmerzlose Vergrößerung mehrerer Organe manifestiert. Der IgG4-Serumspiegel ist häufig, aber nicht immer, erhöht. Die Symptome hängen davon ab, welche Organe betroffen sind. Für die Diagnose ist in der Regel eine Biopsie erforderlich. Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden und manchmal mit Rituximab.
IgG4 ist der am wenigsten verbreitete der 4 Subtypen von IgG. Seine Funktion variiert wahrscheinlich je nach Kontext; bei allergischen Erkrankungen wird angenommen, dass er eine immunhemmende Rolle bei der Verhinderung anaphylaktischer Reaktionen auf Allergene hat. Es wurde auch berichtet, dass es eine Rolle bei Autoimmunität und Malignität spielt, aber seine Funktion in diesen Zusammenhängen ist weniger gut untersucht. Die IgG4-RD weist ein breites Spektrum an Erscheinungsformen auf, die sich je nach den betroffenen Organen unterscheiden und durch ihre histopathologischen Befunde und ihr Ansprechen auf die Behandlung vereinheitlicht werden.
Die meisten Patienten sind Männer mittleren und höheren Alters, aber die Erkrankung kann Menschen jeden Alters und Geschlechts betreffen.
Pathophysiology of IgG4-Related Disease
Die klinischen Manifestationen von IgG4-RD sind in der Regel tumorähnliche Raumforderungen oder Organvergrößerungen, die aus einer dichten Gewebeinfiltration durch Immunzellen und einer Expansion der extrazellulären Matrix resultieren. Ein oder mehrere Organe sind betroffen; zu den 11 Organen, die als typisch für die IgG4-RD gelten, gehören die Bauchspeicheldrüse, die Gallengänge, die Tränendrüsen, die Orbitagewebe, die Speicheldrüsen, die Lungen, die Nieren, das retroperitoneale Gewebe, die Aorta, die Meningen und die Schilddrüse.
Die meisten Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose eine Multiorganbeteiligung auf, haben aber in der Regel einen dominanten Phänotyp. Eine Studie stellte fest, dass die folgenden klinischen Phänotypen zu etwa gleichen Teilen auftreten (1).
Pankreato-hepato-biliäre Krankheit
Die Pankreasbeteiligung manifestiert sich häufig als Autoimmunpankreatitis (Typ 1, IgG4-bezogen) und kann die die folgenden Formen annehmen:
eine obstruktive pankreatische Raumforderung mit schmerzloser Gelbsucht und diffuser Pankreasvergrößerung;
akute Pankreatitis mit Bauchschmerzen und Übelkeit;
Schwelende und schleichende chronische Pankreatitis mit Pankreasatrophie, exokriner Pankreasinsuffizienz und/oder offenkundigem Diabetes mellitus
Eine IgG4-bedingte sklerosierende Cholangitis kann auftreten, in der Regel bei Patienten, die auch eine autoimmune Pankreatitis haben. Diese Kombination deutet stark auf IgG4-RD hin.
Retroperitoneale Fibrose und/oder Aortitis
IgG4-RD ist wahrscheinlich für die meisten Fälle von idiopathischer retroperitonealer Fibrose verantwortlich. Die Fibrose verläuft in der Regel um die Aorta (Periaortitis) oder nur über den anterolateralen Anteil. Die Fibrose kann sich nach inferior bis zu den Iliakalgefäßen erstrecken. Die Hauptkomplikation ist eine Ureterkompression, die eine Hydronephrose verursacht.
IgG4-RD kann auch eine nichtinfektiöss Aortitis entweder der thorakalen oder abdominalen Aorta verursachen, die sich von einer retroperitonealen Fibrose durch das Vorhandensein einer zirkumferentiellen muralen Aortenwandverdickung oder einer Anreicherung auf bildgebenden Untersuchungen unterscheidet. Das Fehlen von Fieber und Leukozytose sowie der schleichende (oft zufällige) statt akute Verlauf tragen dazu bei, eine IgG4-bedingte Aortitis von einer infektiösen Aortitis zu unterscheiden. Die Aortitis wird gelegentlich durch ein Aortenaneurysma erschwert.
Auf Kopf und Hals begrenzte Krankheit
Häufig sind die großen Speicheldrüsen (z. B. Glandula parotis und/oder Glandula submandibularis) und die Tränendrüsen betroffen. Die Drüsen sind schmerzlos beidseitig vergrößert, aber in der Regel ist ihre Funktion nicht beeinträchtigt. Erhöhte IgG4-Spiegel, eine charakteristische Histopathologie und ein schleichender Krankheitsverlauf helfen, die IgG4-RD dieser Organe von Erkrankungen wie dem Sjögren-Syndrom und der Sarkoidose zu unterscheiden. IgG4-RD manifestiert sich nicht mit abruptem Beginn oder episodischer Speichel- oder Tränendrüsenvergrößerung. Spezifische Serologien (Anti-Ro/SSA-, Anti-La/SSB-Antikörper) können helfen, Patienten mit Sjögren-Syndrom zu unterscheiden, die eine ausgeprägte Schwellung der Parotis-, Submandibular- und Tränendrüsen aufweisen. Auch gut ausgebildete, nicht kaseinierende Granulome oder bestimmte Organmanifestationen, wie z. B. eine ausgedehnte hiläre Lymphadenopathie, eine anteriore Uveitis, eine entzündliche Arthritis oder ein Erythema nodosum, können helfen, eine Sarkoidose von einer IgG4-RD zu unterscheiden.
Die Orbita kann betroffen sein. Die IgG4-RD macht etwa 25 bis 50% der Fälle von entzündlichen Orbitalerkrankungen (früher als orbitaler Pseudotumor bezeichnet), die von der Granulomatose mit Polyangiitis und Malignität unterschieden werden müssen. IgG4-RD kann auch eine orbitale Myositis verursachen.
Klassisches Mikulicz-Syndrom mit systemischer Beteiligung
Beim IgG4-assoziierten Mikulicz-Syndrom ihandelt es sich um eine kombinierte Beteiligung der Tränendrüse, der Ohrspeicheldrüse und der submandibulären Drüsen, typischerweise mit einer beidseitigen Beteiligung jeder Drüsengruppe. Diese Befunde in Verbindung mit einem deutlich erhöhten IgG4-Serumspiegel sind im Wesentlichen die Diagnose einer IgG4-RD; allerdings ist das IgG4-Serum beim IgG4-bezogenen Mikulicz-Syndrom nicht immer erhöht.
Andere Phänotypen
Lunge und Pleura können beteiligt sein, manchmal mit hilärer Adenopathie und Lungenknötchen, die einer Sarkoidose ähneln können. Die Histopathologie ist für die Unterscheidung dieser Erkrankungen unerlässlich. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann auftreten und zu einer signifikanten Verschlechterung der Lungenfunktion führen, was bei Patienten ohne interstitielle Lungenerkrankung ungewöhnlich ist.
Eine Nierenbeteiligung manifestiert sich am häufigsten als tubulointerstitielle Nephritis, in der Regel als asymptomatische Beeinträchtigung der Nierenfunktion, die manchmal eine Dialyse erforderlich macht; multiple renale Raumforderungen und Hypokomplementämie sind häufig vorhanden. Eine Proteinurie, gelegentlich im nephrotischen Bereich, kann auftreten, was auf eine assoziierte Glomerulopathie hindeutet, aber zelluläre Ablagerungen und/oder Hämaturie sind selten.
Viele andere Gewebe können betroffen sein, darunter die Haut, die Prostata, die Meningen und die Nebenhöhlen. Es gibt wenige Hinweise auf eine Beteiligung des Gehirns, des luminalen Gastrointestinaltrakts, der Milz, des Knochenmarks oder der peripheren Nerven.
Hinweis zur Pathophysiologie
Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
Ätiologie der IgG4-assoziierten Erkrankung
Die Ursache von IgG4-RD ist unbekannt, aber man nimmt an, dass es sich um eine Autoimmunität handelt, da sie chronisch und schleichend verläuft, Antikörper gegen eigene Proteine gerichtet sind und auf Immunsuppression anspricht (1).
Hinweis zur Ätiologie
Perugino CA, Stone JH: IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol 16(12):702-714, 2020. doi: 10.1038/s41584-020-0500-7
Pathologie der IgG4-assoziierten Erkrankung
Die IgG4-RD ist durch ein dichtes lymphoplasmozytäre Infiltrat gekennzeichnet, das aus CD3+ T-Zellen, aktivierten B-Zellen und Plasmazellen besteht, von denen überproportional viele IgG4 exprimieren (in der Regel > 40% aller IgG-exprimierenden Zellen) (1). Klassischerweise schreitet die Entzündung mit der Zeit zu einer Fibrose mit einem charakteristischen "korbgeflechtartigen" oder spiralförmigen Muster fort. Weitere Merkmale sind eine obliterative Phlebitis und ein leichtes eosinophiles Infiltrat. Wichtig ist, dass die eosinophile Komponente nicht stärker ausgeprägt ist als das lymphoplasmozytäre Infiltrat. Die Histopathologie kann sich von Gewebe zu Gewebe leicht unterscheiden. So wird die typische stadienförmige Fibrose bei Tränen-, Ohrspeicheldrüsen- und Lungenbiopsien weniger häufig beobachtet.
Literatur zur Pathologie
Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
Symptome und Beschwerden einer IgG4-bedingten Erkrankung
Zu den häufigen allgemeinen Manifestationen der IgG4-RD gehören Lymphadenopathie und Gewichtsverlust. Gewichtsverlust ist ein besonders ausgeprägtes Symptom bei Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz. Fieber ist bei IgG4-RD sehr ungewöhnlich und sollte Anlass sein, andere Diagnosen in Betracht zu ziehen.
Andere Manifestationen sind spezifisch für die betroffenen Organe.
Eine Pankreasbeteiligung kann schmerzlos sein, manchmal mit Gelbsucht, wenn eine pankreatische Raumforderung vorliegt, oder sie kann Bauchschmerzen und Übelkeit verursachen, wenn eine akute Pankreatitis vorliegt. Einige Patienten, wahrscheinlich viel mehr als berichtet, zeigen eine schwelende und heimtückische chronische Pankreatitis und Symptome einer exokrinen Pankreasinsuffizienz (z. B. Blähungen, abdominelle Distension, Steatorrhö, Unterernährung, Gewichtsverlust) und/oder endokrine Pankreasinsuffizienz (z. B. asymptomatische Hyperglykämie oder Diabetes mellitus).
Eine retroperitoneale Fibrose manifestiert sich am häufigsten mit Flanken- oder Rückenschmerzen, ist jedoch häufig asymptomatisch und wird zufällig bei der abdominalen Bildgebung entdeckt.
Aortitis und Periaortitis sind in der Regel asymptomatisch und werden nur zufällig durch bildgebende Verfahren oder postoperativ nach Aortenresektion zur Korrektur eines Aneurysmas identifiziert. Die thorakale Aorta ist häufiger beteiligt als die abdominelle Aorta (1).
Die Beteiligung von Speichel- und Tränendrüse verursacht in der Regel eine schmerzlose, beidseitige Vergrößerung kann aber auch asymmetrisch sein. Mund- und/oder Augentrockenheit ist ungewöhnlich.
Eine orbitale Beteiligung kann Proptose, orbitale Schmerzen, periorbitale Ödeme oder Schmerzen bei extraokularen Bewegungen verursachen.
Eine Lungenbeteiligung kann asymptomatisch sein oder Husten, Dyspnoe oder Pleuritis verursachen.
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Nikiphorou E, Galloway J, Fragoulis GE: Overview of IgG4-related aortitis and periaortitis. A decade since their first description. Autoimmun Rev 19(12):102694, 2020. doi:10.1016/j.autrev.2020.102694
Diagnosis of IgG4-Related Disease
Biopsie
IgG4-Spiegel im Serum
Komplementspiegel im Serum (C3 und C4)
Ausgewählte Bildgebung
Die Diagnose einer IgG4-RD wird bei Patienten vermutet, die einen der oben beschriebenen klinischen Phänotypen aufweisen. Die folgenden anderen Ursachen für ähnliche Manifestationen müssen in Betracht gezogen werden:
Beteiligung von Speichel- und Tränendrüse: Sjögren-Syndrom, Sarkoidose, HIV-Infektion, Hepatitis-C-Infektion, Lymphom, Speicheldrüsentumore
Lungenbeteiligung: Sarkoidose, Granulomatose mit Polyangiitis, idiopathische Lungenfibrose, Malignität, Tuberkulose
Beteiligung des Pankreas: Akute oder chronische Pankreatitis, Pankreaskarzinom
Beteiligung der Aorta: Riesenzellarteriitis, idiopathische Aortenentzündung
Retroperitoneale Beteiligung: Lymphom, Sarkom, Granulomatose mit Polyangiitis, Erdheim-Chester-Krankheit
Lymphadenopathie: Sarkoidose, Lymphom, Rosai-Dorfman-Krankheit, Erdheim-Chester-Krankheit
Die 2019 veröffentlichten Klassifizierungskriterien für IgG4-RD enthalten 32 Ausschlusskriterien, die bei der Erstellung einer Differenzialdiagnose helfen können (1). Obwohl diese Kriterien nicht für diagnostische Zwecke gedacht sind, bieten sie einen Rahmen für die Betrachtung der Krankheit, einschließlich empfohlener Tests und der Interpretation der Ergebnisse.
Obwohl die Diagnose einer IgG4-RD bei einer Untergruppe von Patienten im entsprechenden klinischen Kontext (z. B. Mikulicz-Syndrom) ohne Biopsie gestellt werden kann, wenn ein erhöhter IgG4-Serumspiegel vorliegt, ist in der Regel eine Biopsie erforderlich, um die IgG4-RD von anderen Ursachen für tumorähnliche Läsionen und/oder Lymphadenopathie zu unterscheiden. Eine Immunfärbung mit IgG4 und IgG sollte nur dann durchgeführt werden, wenn mindestens 2 der folgenden 3 histopathologischen Befunde vorliegen: dichtes lymphoplasmatisches Infiltrat, "korbgeflechtartige" Fibrose und obliterative Phlebitis. Eine erhöhte Anzahl von IgG4+-Plasmazellen in der Biopsie ist für sich genommen und selbst bei hoher Abundanz unspezifisch und muss mit anderen Befunden gepaart werden, um eine IgG4-RD zu diagnostizieren. Ein IgG4/IgG+-Verhältnis bei der Biopsie von > 40% wird für die histologische Diagnose von IgG4-RD als obligatorisch angesehen, während die diagnostische Anzahl von IgG4+-Zellen pro High-Power-Feld je nach Organ und Art der Biopsie variiert (2). So sind beispielsweise ≥ 100 bzw. 10 IgG4+-Zellen pro High-Power-Feld bei Kernbiopsien der submandibulären Drüse bzw. der Bauchspeicheldrüse in der entsprechenden Situation höchst verdächtig für eine IgG4-RD.
Schnittbildverfahren (CT, MRT) sollten von klinisch betroffenen Bereichen (z. B. von Orbita, Thorax, Abdomen und Becken) durchgeführt werden. Die Bildgebung anderer Bereiche wird häufig durchgeführt, um nach asymptomatischen Manifestationen (z. B. retroperitoneale Fibrose) zu suchen.
Die IgG4-Serumspiegel sind bei 80 bis 90% der Patienten mit IgG4-RD erhöht (3); die Erhöhungen können von leicht (1- bis 2-fache Obergrenze des Normalwerts) bis stark erhöht (> 5-fache Obergrenze des Normalwerts) reichen (4). Erhöhungen sind jedoch nicht diagnostisch und müssen im Zusammenhang mit anderen klinischen Daten interpretiert werden. Viele Patienten, insbesondere solche mit einer Beteiligung einzelner Organe (z. B. isolierte retroperitoneale Fibrose), weisen normale Werte auf, und ein erhöhter IgG4-Serumspiegel ist nicht spezifisch für IgG4-RD. So sind beispielsweise chronische allergische Erkrankungen eine häufige Ursache für eine leichte Erhöhung IgG4-Serumspiegels (d. h. < 2-fache Obergrenze des Normalwerts).
Weitere Tests, die hilfreich sein können, sind:
Urinuntersuchung und Serumkreatinin zur Beurteilung der Nierenfunktion. Bei einer IgG4-bedingten Nierenbeteiligung kann eine Proteinurie vorliegen, während Hämaturie, Erythrozytenzylinder und dysmorphe Erythrozyten auf eine andere Diagnose hindeuten (z. B. Granulomatose mit Polyangiitis).
Serum-Amylase und -Lipase können bei aktiver Erkrankung mit Beteiligung des Pankreas erhöht sein, während Hämoglobin A1c erhöht sein kann und Stuhlelastase, Serum-Prä-Albumin und die Vitamine A, E und D bei Patienten mit Pankreasschädigung und -dysfunktion reduziert sein können.
C3- und C4-Komplementspiegel im Serum: können bei IgG4-bezogener tubulointerstitieller Nephritis und einigen anderen Phänotypen niedrig sein.
Die Gesamt-IgG- und Gesamt-IgE-Werte sind häufig erhöht und helfen bei der Vorhersage der Wahrscheinlichkeit eines künftigen Rückfalls und der Verfolgung der Krankheitsaktivität.
Die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ist haufig aufgrund einer Hypergammaglobulinämie erhöht, während das C-reaktive Protein (CRP) in der Regel normal ist.
Tests auf anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA), anti-nukleare Antikörper (ANA) sowie Anti-Ro/SSA- und Anti-La/SSB-Antikörper können je nach den spezifischen Symptomen des Patienten (z. B. Kopf-Hals-Beteiligung, Lungenbeteiligung) helfen, andere Diagnosen auszuschließen.
Ein erhöhter Gesamt-IgG-Spiegel (Hypergammaglobulinämie) oder ein erhöhtes Globulin-Albumin-Verhältnis weist auf die Aktivierung von Antikörper-sezernierenden Zellen hin, die typisch, aber nicht spezifisch für die IgG4-RD ist. Die Erhöhung des Gesamt-IgG spiegelt wahrscheinlich die Akkumulation von Autoantikörpern wider. Deutliche Erhöhungen des Gesamt-IgE-Spiegels (oft das 5- bis 10-Fache des oberen Grenzwerts) sind bei Patienten mit IgG4-RD häufig. Diese Werte sind oft deutlich höher als der IgE-Spiegel bei Patienten mit Asthma oder chronischer atopischer Erkrankung. Obwohl ein hoher Gesamt-IgE-Spiegel ein unabhängiger Prädiktor für eine rezidivierende IgG4-RD (5) ist, befinden sich nur sehr wenige IgE-exprimierende B-Zellen und Plasmazellen in den läsionalen Geweben, was darauf hindeutet, dass Serum-IgE eher ein immunologisches Epiphänomen ist als selbst pathogen.
Literatur zur Diagnose
1. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120
2. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
3. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
4. Baker MC, Cook C, Fu X, et al: The positive predictive value of a very high serum IgG4 concentration for the diagnosis of IgG4-related disease. J Rheumatol 50(3):408-412, 2023. doi:10.3899/jrheum.220423
5. Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438
Treatment of IgG4-Related Disease
Corticosteroide
Zielgerichtete B-Zell-Therapie mit Rituximab
Die Behandlung von IgG4-RD zielt darauf ab, die Entzündung zu reduzieren, eine Remission herbeizuführen und die Organfunktionen zu erhalten. Normalerweise sollten sich tumorartige Raumforderungen oder Organvergrößerungen nach der Behandlung normalisieren. Wenn sich die Organe nach 1 bis 2 Monaten hochdosierter Kortikosteroide oder 3 bis 4 Monate nach einer B-Zell-depletierenden Therapie nicht normalisieren, deutet dies in der Regel auf eine irreversible Fibrose hin, die bei Patienten mit retroperitonealer Fibrose, langjähriger Organbeteiligung oder einer falschen Diagnose häufig auftritt.
Die Erstbehandlung erfolgt mit einem oralen Kortikosteroid (z. B. Prednison 30 bis 40 mg einmal täglich), das 2 bis 4 Wochen lang verabreicht und dann im Laufe von 2 bis 3 Monaten reduziert wird. Rituximab wird häufig als steroidsparende Option eingesetzt, wenn Patienten für Kortikosteroide nicht in Frage kommen (z. B. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes), und kann zur Herbeiführung oder Aufrechterhaltung einer Remission verwendet werden, wenn die Patienten ein Absetzen der Kortikosteroide nicht vertragen oder die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Absetzen der Kortikosteroide wieder auftritt. Rituximab ist bei der Behandlung der aktiven IgG4-RD fast universell wirksam, aber es fehlen randomisierte Studien (1).
Bei einigen Patienten sind chirurgische Eingriffe, wie z. B. Stenting, erforderlich, um die mechanische Obstruktion der Harnleiter oder Gallengänge zu beseitigen.
Die IgG4-Serumspiegel sinken im Allgemeinen unter der Behandlung über Monate hinweg, normalisieren sich aber oft nicht.
Literatur zur Therapie
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al: International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 67(7):1688-99, 2015. doi: 10.1002/art.39132
Prognose für IgG4-related Disease
Wie bei den meisten immunvermittelten Erkrankungen gibt es keine Heilung, aber IgG4-RD ist gut behandelbar. Wenn es zu Organschäden kommt, ist dies in der Regel auf Verzögerungen bei der Diagnose und die schleichende Entwicklung einer Organbeteiligung und -schädigung nach einer behandlungsinduzierten Remission zurückzuführen.
Wichtige Punkte
Die Immunglobulin G4 (IgG4)-vermittelte Krankheit (IgG4-RD) ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung, die sich häufig mit einer Multiorganbeteiligung und tumorähnlichen Raumforderungen manifestiert, die am häufigsten das Pankreas, die Gallengänge, die Tränendrüsen, das Orbitalgewebe, die Speicheldrüsen, die Lunge, die Nieren, das retroperitoneale Gewebe, die Aorta, die Meningen und die Schilddrüse betreffen.
IgG4-RD verursacht kein Fieber und manifestiert sich in der Regel schleichend.
Die IgG4-Spiegel im Serum sind in der Regel erhöht, aber dieser Befund ist weder hochempfindlich noch spezifisch.
Die Diagnose basiert meist auf einer Kombination aus klinischen, radiologischen, histopathologischen und immunologischen Befunden, wobei der Schwerpunkt auf der Entnahme von Gewebeproben liegt.
Die Behandlung umfasst Kortikosteroide und häufig Rituximab.