Das Komplementsystem ist eine Enzymkaskade, die durch die Aktivierung einer lokalen Entzündungsreaktion zur Abwehr von Infektionen beiträgt. Viele Komplementproteine liegen im Serum als inaktive Enzymvorstufen (sogenannte Zymogene) vor; andere befinden sich auf Zelloberflächen. (Siehe auch Übersicht über das Immunsystem.)
Das Komplementsystem überbrückt die angeborene Immunität und die adaptive Immunität, indem es folgende Funktionen erfüllt (1):
Verstärkung von Antikörperantworten und immunologischer Gedächtnisbildung durch Erleichterung der Antigenpräsentation für B‑ und T‑Zellen.
Lyse fremder Zellen durch den Membranangriffskomplex (MAC)
Eliminierung von Immunkomplexen und apoptotischen Zellen durch Opsonisierung.
Lösliche Nebenprodukte der Komplementaktivierung besitzen zahlreiche biologische Funktionen (z. B. Stimulation der Chemotaxis, Auslösung der Mastzelldegranulation unabhängig von Immunglobulin E [IgE]).
Komplementaktivierung
Es gibt drei Wege der Komplementaktivierung:
Klassisch
Lektin
Alternativ
Alle drei Aktivierungswege, auch als Komplementkaskaden bezeichnet, besitzen unterschiedliche Auslöser, konvergieren jedoch bei der Spaltung von C3 (1). Der klassische Weg wird durch Mechanismen aktiviert, die entweder antikörperabhängig (z. B. Antigen-Antikörper-Komplexe) oder antikörperunabhängig (z. B. Erkennung geschädigter Zellen) sind. Der Lektinweg wird durch pathogenassoziierte Glykoproteine aktiviert (d. h. serumständige Mannose-bindende Lektine, die an Kohlenhydratstrukturen von Pathogenen gebunden sind), während der alternative Weg durch spontane C3-Hydrolyse und andere Moleküle (z. B. mikroorganismenassoziierte molekulare Muster) aktiviert wird. Alle 3 Wege bilden C3-Konvertasen und anschließend C5-Konvertasen, was letztlich zur Bildung des MAC führt.
Wege der Komplementaktivierung
Der klassische, der Lektin- und der alternative Weg münden zuletzt in einem gemeinsamen Weg, wenn die C3-Konvertase (C3 con) C3 in C3a und C3b spaltet. Ab = Antikörper; Ag = Antigen; C1-INH =C1-Inhibitor, MAC = Membran-Angriffs-Komplex; MASP = MBL-assoziierten Serinprotease; MBL = Mannose-bindende Lektin. Querstrich zeigt die Aktivierung. |
Komponenten des klassischen Weges werden mit einem C und einer Zahl bezeichnet (z. B. C1, C3), basierend auf der Reihenfolge ihrer Entdeckung und nicht auf ihrer funktionellen Abfolge im Signalweg. Komponenten des alternativen Weges werden oft mit einem Buchstaben (z. B. Faktor B, Faktor D) oder mit einem Namen (z. B. Properdin) versehen.
Der klassischer Weg der Aktivierung ist entweder:
Antikörper-abhängig, tritt auf, wenn C1 mit Antigen-IgM oder aggregierten Antigen-IgG-Komplexen interagiert
Antikörper-unabhängig und ereignet sich, wenn Polyanionen (z. B. Heparin, Protamine, DNA und RNA von apoptotischen Zellen), gramnegative Bakterien oder gebundenes C-reaktives Protein (CRP) direkt mit C1 regieren
C1 leitet den klassischen Weg der Komplementaktivierung ein und ist ein molekulares Gerüst, das aus C1q und einem kalziumabhängigen tetrameren Proteasekomplex (C1r₂C1s₂) besteht (2). C1q erkennt verschiedene molekulare Muster, darunter Antikörper-Antigen-Immunkomplexe, C-reaktives Protein, apoptotische Zellen und die Oberflächen von Krankheitserregern. Wenn C1q an diese Zielmoleküle bindet, löst dies die Aktivierung von C1r aus, das wiederum C1s aktiviert. Dieser Weg wird durch den C1-Inhibitor reguliert. Hereditäres Angioödem ist meistens auf genetische Mängel oder funktionelle Defekte des C1-Inhibitors zurückzuführen.
Die Aktivierung des Lektinwegs ist antikörperunabhängig; sie erfolgt, wenn Mannose‑bindendes Lektin (MBL), ein Serumprotein, an Kohlenhydratstrukturen wie Mannose, Fucose oder N-Acetylglucosamin auf bakteriellen Zellwänden, Hefezellwänden oder Viren bindet. Dieser Weg ähnelt nach seiner Aktivierung strukturell und funktionell dem klassischen Weg.
Die Aktivierung des alternativen Wegs erfolgt, wenn mikroorganismenassoziierte molekulare Muster (MAMP), wie Bestandteile mikrobieller Zelloberflächen (z. B. Hefezellwände, bakterielles Lipopolysaccharid [Endotoxin]) oder pathologische Formen von Immunglobulinen (z. B. nephritischer Faktor, aggregiertes IgA), geringe Mengen von C3 spalten. Dieser Weg ist immer bis zu einem gewissen Grad aktiv, wird aber stark durch Properdin, Faktor H und den zerfallsbeschleunigenden Faktor (DAF, CD55) reguliert.
Die drei Aktivierungswege münden zuletzt in einen gemeinsamen Weg, wenn die C3-Konvertase C3 in C3a und C3b spaltet. Die C3-Spaltung kann zur Bildung des Membranangriffskomplexes (MAK), der zytotoxischen Komponente des Komplementsystems, führen. MAK veranlasst die Lyse von Fremdzellen.
Dieses Bild zeigt den MAC. Die komplementabhängige Zytotoxizität aktiviert den MAC, wodurch eine bösartige oder infizierte Zelle undicht wird oder explodiert. Der C1Q (C1q)-Komplex, bestehend aus C1Q (blau und grün) und Serinproteasen, die aus Dimeren von C1r (lila) und C1s (orange) bestehen, bindet an Immunglobulin-Antikörper, die an zahlreiche Kopien eines Antigens auf der Oberfläche der betroffenen Zelle gebunden sind (in diesem Beispiel eine CD19-positive B-Zell-Tumorzelle). Diese Sequenz aktiviert den MAC, der Poren in der Zellmembran bildet.
Carol und Mike Werner/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Faktor I mit Kofaktoren, einschließlich Membran-Kofaktor-Protein (CD46), deaktiviert C3b und C4b.
Komplementärmängel und Defekte
Mängel oder Defekte bei spezifischen Komplementkomponenten wurden mit spezifischen Störungen in Verbindung gebracht; Die folgenden sind Beispiele:
Mangel an C1, C2, C3, MBL, MBL-assoziierten Serinproteas (MASP-2), Faktor H, Faktor I oder Komplementrezeptor 2 (CR2): Anfälligkeit für wiederkehrende bakterielle Infektionen
Mangel an C5, C9, Faktor B, Faktor D, oder Properdin: Anfälligkeit für Neisseria-Infektionen
Mängel bei C1, C4 und C5: systemischem Lupus erythematodes
Defects bei CR2: Allgemeine variable Immundefizienz
Defekte des Komplementrezeptors 3 (CR3): Leukozytenadhäsionsdefekt Typ 1
Mutationen in den Genen für Faktor B, Faktor H, Faktor I, Membran-Kofaktor-Protein (CD46) oder C3: Entwicklung der atypischen Variante des hämolytisch-urämischen Syndroms mit mikrovaskulärer Thrombose
Defekte im DAF (verursacht durch Mutationen im PIGA-Gen) führen zu paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie
Biologische Aktivitäten der Ergänzung
Komplementkomponenten erfüllen auch andere Immunfunktionen. Diese werden durch Komplementrezeptoren (CR) vermittelt, die sich auf verschiedenen Zellen befinden. Mehreren CRs wurde eine Cluster-of-Differentiation (CD)-Nummer zugewiesen.
CR1 (CD35) unterstützt die Phagozytose und hilft bei der Auflösung der Immunkomplexe.
CR2 (CD21) reguliert die Antikörper-Produktion durch B-Zellen und ist der Rezeptor des Epstein-Barr-Virus.
CR3 (CD11b/CD18), CR4 (CD11c/CD18) und C1q-Rezeptoren spielen eine Rolle bei der Phagozytose.
Komplementkomponenten erzeugen Anaphylatoxine, Opsonine und den MAC (3). Diese Komponenten sind für die Vermittlung der Erregerabwehr, von Entzündungen, Anaphylaxie und der zellulären Homöostase verantwortlich.
C3a, C5a und C4a (schwach) haben Anaphylatoxinaktivität. Sie verursachen die Degranulation der Mastzelllen, was zu erhöhter Gefäßpermeabilität und Kontraktion der glatten Muskulatur führt.
C3b fungiert als Opsonin durch Ummantelung der Mikroorganismen und der daraus resultierenden Unterstützung der Phagozytose.
C3d verbessert die Antikörperproduktion durch B-Zellen.
C5 ist ein chemischer Lockstoff, der die Aktivität von Neutrophilen und Monozyten reguliert und die Adhärenz der Zellen steigern, eine Degranulation und Freisetzung intrazellulärer Enzyme aus Granulozyten initiieren, zur Produktion toxischer Sauerstoffmetabolite führen sowie andere metabolische Ereignisse in den Zellen bewirken kann.
C5b bildet zusammen mit C6, C7, C8 und mehreren C9-Molekülen den MAC (C5b-C9), bei dem es sich um Transmembranporen handelt, die anfällige Krankheitserreger und Zellen durch osmotische Lyse abtöten.
Literatur
1. Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD. A guide to complement biology, pathology and therapeutic opportunity. Nat Rev Immunol. 2024;24(2):118-141. doi:10.1038/s41577-023-00926-1
2. Lu J, Kishore U. C1 Complex: An Adaptable Proteolytic Module for Complement and Non-Complement Functions. Front Immunol. 2017;8:592. doi:10.3389/fimmu.2017.00592
3. Kareem S, Jacob A, Mathew J, Quigg RJ, Alexander JJ. Complement: Functions, location and implications. Immunology. 2023;170(2):180-192. doi:10.1111/imm.13663
