La cirrosi è uno stadio avanzato di fibrosi epatica in cui si ha una distorsione diffusa dell'architettura epatica normale. La cirrosi è caratterizzata da noduli di rigenerazione circondati da tessuto fibroso denso. I sintomi possono essere assenti per anni e sono spesso aspecifici (p. es., anoressia, spossatezza, perdita di peso). Le manifestazioni tardive comprendono l'ipertensione portale, l'ascite, l'encefalopatia epatica e, quando si sviluppa lo scompenso, l'insufficienza epatica. La diagnosi viene di solito effettuata mediante imaging non invasivo, anche se in rare occasioni è necessaria una biopsia epatica. La gestione comprende la terapia di supporto e il trattamento della malattia epatica causale.
La cirrosi è la 12a causa di morte nel mondo nel 2021 (1).
Riferimento generale
1. GBD 2021 Causes of Death Collaborators. Global burden of 288 causes of death and life expectancy decomposition in 204 countries and territories and 811 subnational locations, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2024;403(10440):2100-2132. doi:10.1016/S0140-6736(24)00367-2
Eziologia della cirrosi
Le cause della cirrosi sono le stesse della fibrosi (vedi tabella ). Negli Stati Uniti, la maggior parte dei casi deriva dall'uso cronico di alcol, dall'epatite virale cronica C o dalla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH, in precedenza nota come steatoepatite non alcolica [NASH]) (1). In alcune parti dell'Asia e dell'Africa, la cirrosi è spesso dovuta all'epatite B cronica endemica (2). (Vedi tabella per ulteriori informazioni su epatite B e C.) La cirrosi di eziologia sconosciuta (cirrosi criptogenica) è diventata meno frequente poiché sono state identificate molte cause specifiche (p. es., epatite C cronica, MASH) (3). Le lesioni dei dotti biliari possono anche causare cirrosi, come avviene nell'ostruzione meccanica dei dotti biliari, nella colangite biliare primitiva, e nella colangite sclerosante primitiva.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Tapper EB, Parikh ND. Diagnosis and Management of Cirrhosis and Its Complications: A Review. JAMA. 2023;329(18):1589-1602. doi:10.1001/jama.2023.5997
2. Alberts CJ, Clifford GM, Georges D, et al. Worldwide prevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus among patients with cirrhosis at country, region, and global levels: a systematic review. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(8):724-735. doi:10.1016/S2468-1253(22)00050-4
3. Nalbantoglu I, Jain D. Cryptogenic cirrhosis: Old and new perspectives in the era of molecular and genomic medicine. Semin Diagn Pathol. 2019;36(6):389-394. doi: 10.1053/j.semdp.2019.07.003
Fisiopatologia della cirrosi
Ci sono 2 componenti principali:
Fibrosi epatica
Rigenerazione delle cellule epatiche
In risposta al danno e alla perdita di epatociti, i fattori di crescita inducono un'iperplasia epatocellulare (producendo noduli di rigenerazione) e la sintesi di nuovi vasi (angiogenesi). I fattori di crescita includono le citochine e i fattori di crescita epatici (p. es., fattore di crescita epiteliale, fattore di crescita epatocitario, TNF-alfa, tumor necrosis factor). Anche l'insulina, il glucagone e la distribuzione del flusso ematico intraepatico determinano come e dove si sviluppano i noduli.
L'angiogenesi produce nuovi vasi all'interno della capsula fibrosa che riveste i noduli. Questi vasi mettono in comunicazione l'arteria epatica e la vena porta con le venule epatiche, ripristinando la circolazione intraepatica. Questi vasi di interconnessione forniscono un drenaggio venoso di volume relativamente basso e di elevata pressione che non può trasportare così tanto sangue quanto ne viene trasportato nella normalità. Come risultato, aumenta la pressione venosa portale. Tali distorsioni del flusso sanguigno contribuiscono all'ipertensione portale, che aumenta ulteriormente perché i noduli di rigenerazione comprimono le venule epatiche.
Il tasso di progressione dalla fibrosi alla cirrosi e la morfologia della cirrosi variano da persona a persona. Presumibilmente, il motivo di tale variabilità individuale è determinato dall'esposizione allo stimolo pregiudizievole e dalla risposta dell'individuo.
Complicanze
L'ipertensione portale è la complicazione grave più frequente della cirrosi e, a sua volta, provoca complicazioni, comprese:
Emorragie gastrointestinali da varici esofagee, gastriche o rettali e gastropatia ipertensiva portale
Danno renale acuto (sindrome epato-renale)
Ipertensione polmonare (ipertensione portopolmonare)
Sindrome epatopolmonare (shunt intrapolmonare)
Coagulopatia
Il liquido ascitico può infettarsi (peritonite batterica spontanea). L'ipertensione portopolmonare può manifestarsi con sintomi di insufficienza cardiaca. Le complicanze dell'ipertensione portale tendono a causare morbilità e mortalità significative.
La vasodilatazione, lo shunt intrapolmonare destro-sinistro e le alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione possono determinare ipossia (sindrome epatopolmonare).
La progressiva perdita di architettura epatica compromette la funzione, con conseguente insufficienza epatica; si manifesta come coagulopatia, danno renale acuto (sindrome epato-renale) ed encefalopatia epatica. L'encefalopatia epatica è caratterizzata da asterixis, confusione o coma epatico ed è il risultato dell'incapacità del fegato di metabolizzare le tossine dal tratto gastrointestinale. Un elevato livello di ammoniaca sierica può aiutare la diagnosi di encefalopatia epatica, ma il livello non è ben correlato alla gravità dell'encefalopatia epatica nei pazienti con cirrosi.
Altre complicazioni della cirrosi, non causate da ipertensione portale, includono:
Colestasi
Malassorbimento
Anemia
Trombocitopenia
Leucopenia
Trombosi
Gli epatociti secernono meno bile, contribuendo a colestasi e ittero. Meno bile nell'intestino provoca malassorbimento dei grassi alimentari (trigliceridi) e delle vitamine liposolubili. Il malassorbimento di vitamina D può contribuire all'osteoporosi. L'iponutrizione e la sarcopenia sono frequenti. Possono derivare da anoressia con l'assunzione ridotta di cibo o, in pazienti con malattia epatica alcolica, da malassorbimento dovuto a un'insufficienza pancreatica.
Le alterazioni ematiche sono comuni. L'anemia di solito deriva da ipersplenismo, sanguinamento gastrointestinale cronico, deficit di folati (in particolare nei pazienti affetti da alcolismo), ed emolisi.
La cirrosi determina una diminuzione della produzione di fattori protrombotici e antitrombotici. L'ipersplenismo e l'alterata espressione di trombopoietina contribuiscono alla trombocitopenia. La trombocitopenia e la ridotta produzione di fattori della coagulazione possono portare a una coagulazione imprevedibile, aumentando il rischio sia di sanguinamento sia di malattia tromboembolica (anche se il rapporto internazionale normalizzato [INR] è solitamente aumentato). La leucopenia è anche comune; essa è mediata da ipersplenismo e da alterata espressione di eritropoietina e fattori di crescita granulocitari.
Consigli ed errori da evitare
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Il carcinoma epatocellulare frequentemente complica la cirrosi per qualsiasi causa (giustificando la sorveglianza clinica). L'incidenza complessiva del carcinoma epatocellulare nei pazienti con cirrosi è dell'1-4% (1); l'incidenza del carcinoma epatocellulare nella cirrosi da specifiche eziologie è elencata di seguito (2, 3):
Epatite C cronica: circa 3-5% all'anno
Epatite B cronica: circa 3% all'anno
Colangite biliare primitiva: approssimativamente 2% all'anno
Epatopatia alcolica: approssimativamente 1-2% all'anno
Steatoepatite associata a disfunzione metabolica: approssimativamente 1% all'anno
Emocromatosi: circa l'1% all'anno
Epatite autoimmune: < 1% all'anno
Istopatologia
La cirrosi è caratterizzata da noduli di rigenerazione e fibrosi a ponte. I noduli epatici incompletamente formati, i noduli senza fibrosi (iperplasia nodulare rigenerativa) e la fibrosi epatica congenita (ossia, fibrosi diffusa senza noduli di rigenerazione) non sono delle vere cirrosi.
La cirrosi può essere micronodulare o macronodulare. La cirrosi micronodulare è caratterizzata da noduli uniformemente piccoli (< 3 mm di diametro) e da spessi fasci regolari di tessuto connettivo. Tipicamente, i noduli non hanno un'organizzazione lobulare; le venule sovraepatiche terminali (centrali) e le triadi portali sono distorte. Con il tempo, si sviluppa spesso la cirrosi macronodulare. I noduli sono di varie dimensioni (da 3 mm a 5 cm di diametro) e hanno un'organizzazione lobulare relativamente normale delle triadi portali e delle venule epatiche terminali. Grossolane bande fibrose, di vario spessore, circondano i grossi noduli. Il collasso della normale architettura epatica è indicato dalla concentrazione delle triadi portali all'interno della cicatrice fibrosa. Nella cirrosi mista (cirrosi settale incompleta) si combinano gli elementi delle cirrosi micro e macronodulare. La differenziazione tra i tipi morfologici di cirrosi ha limitato valore clinico.
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Ginès P, Krag A, Abraldes JG, et al. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398(10308):1359-1376. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X
2. Tarao K, Nozaki A, Ikeda T, et al. Real impact of liver cirrhosis on the development of hepatocellular carcinoma in various liver diseases-meta-analytic assessment. Cancer Med. 2019;8(3):1054-1065. doi:10.1002/cam4.1998
3. Ioannou GN, Green P, Lowy E, et al. Differences in hepatocellular carcinoma risk, predictors and trends over time according to etiology of cirrhosis. PLoS One. 2018;13(9):e0204412. Published 2018 Sep 27. doi:10.1371/journal.pone.0204412
Sintomatologia della cirrosi
La cirrosi può essere asintomatica per anni purché compensata. Spesso, i primi sintomi sono aspecifici; essi comprendono stanchezza generalizzata (a causa di rilascio di citochine), anoressia, malessere, perdita di peso (vedi tabella . Il fegato è tipicamente palpabile e di consistenza aumentata, con un margine smusso, ma è talvolta piccolo e difficile da palpare. I noduli di solito non sono palpabili.
I segni clinici che suggeriscono una patologia epatica cronica o un uso cronico di alcol, ma non sono specifici per cirrosi, sono atrofia muscolare, eritema palmare, ipertrofia della ghiandola parotide, unghie bianche ("Terry"), dita a bacchetta di tamburo (ippocratismo digitale), malattia di Dupuytren, angiomi stellati, ginecomastia, perdita di peli ascellari, atrofia testicolare e neuropatia periferica.
Questa foto mostra il colore rosso dei palmi, delle punte delle dita, del tenar e dell'ipotenar in un paziente con cirrosi.
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© Springer Science+Business Media
In questa immagine di unghie di Terry, quasi tutta l'unghia appare bianca opaca tranne una sottile striscia marrone-rosa sul bordo distale dell'unghia.
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© Springer Science+Business Media
Questa foto mostra ippocratismo digitale di un paziente rispetto ad un dito corrispondente normale.
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DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra il tessuto mammario allargato in un paziente maschile.
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Questa foto mostra il colore rosso dei palmi, delle punte delle dita, del tenar e dell'ipotenar in un paziente con cirrosi.
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In questa immagine di unghie di Terry, quasi tutta l'unghia appare bianca opaca tranne una sottile striscia marrone-rosa sul bordo distale dell'unghia.
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Questa foto mostra ippocratismo digitale di un paziente rispetto ad un dito corrispondente normale.
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Questa foto mostra il tessuto mammario allargato in un paziente maschile.
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Una volta che si sviluppa una qualsiasi complicazione della cirrosi, è molto più probabile che si verifichi un ulteriore scompenso (caratterizzato da sanguinamento gastrointestinale, ascite o encefalopatia epatica).
Ingiallimento della sclera dell'occhio e della pelle del viso.
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Sintomatologia frequente delle complicanze della cirrosi
Sintomatologia | Possibile causa |
|---|---|
Distensione addominale | |
Disturbi addominali con febbre o encefalopatia epatica (raramente con segni peritoneali) | |
Dolore o tumefazione dei polpacci, sintomi di embolia polmonare | Tromboembolismo |
Dita a bacchetta di tamburo (ippocratismo digitale) | |
Confusione mentale, letargia | Encefalopatia epatica |
Dispnea, ipossia | Sindrome epatopolmonare |
Stanchezza, pallore | Anemia a causa di sanguinamento, ipersplenismo, denutrizione con carenza di folati (ferro o vitamina B12), malattia cronica, o effetti dell'alcol (p. es., mielosoppressione) |
Sovraccarico di liquidi, oliguria, sintomi di insufficienza renale | Sindrome epato-renale |
Frattura dovuta a fragilità ossea (a causa di una caduta da posizione eretta o meno), atrofia muscolare | Osteoporosi con carenza di vitamina D |
Atrofia muscolare (sarcopenia) | Malnutrizione |
Sintomi di infezione | |
Petecchie, porpora, sanguinamento | Trombocitopenia causata dalla splenomegalia, determinata dall'ipertensione portale, o per gli effetti diretti dell'alcol sul midollo osseo Coagulopatia causata dalla compromissione della funzionalità epatica di sintesi, dalla carenza di vitamina K, o entrambi |
Prurito, xantelasmi | Colestasi |
Sanguinamento rettale | Varici rettali |
Splenomegalia | |
Steatorrea | |
Emorragia gastrointestinale superiore | Gastropatia ipertensiva portale |
Diagnosi della cirrosi
Test ematici epatici, test di coagulazione, emocromo con formula, e test sierologici per le cause virali
Imaging convenzionale del fegato: ecografia, TC, RM
Valutazione della fibrosi con imaging non invasivo: elastografia basata sull'ecografia, elastografia a risonanza magnetica e/o proton density fat fraction
Identificazione della causa basata sull'anamnesi, sull'esame obiettivo e sui test
A volte biopsia epatica
Approccio generale
La cirrosi è sospettata in pazienti con manifestazioni di una qualsiasi delle sue complicanze (vedi tabella ), in particolare l'ipertensione portale o l'ascite. Segni precoci di cirrosi devono essere considerati in pazienti con sintomi aspecifici o anomalie di laboratorio caratteristiche rilevate accidentalmente durante le prove di laboratorio, in particolare nei pazienti che presentano una malattia o assumono farmaci che potrebbero determinare fibrosi epatica.
I test hanno lo scopo di individuare la cirrosi, le sue complicanze, e determinarne la causa.
Esami di laboratorio
Le indagini diagnostiche valutano inizialmente i test ematici epatici, i test di coagulazione, l'emocromo, e i test sierologici per le epatiti virali croniche (vedi tabelle e ). I test di laboratorio da soli possono aumentare il sospetto di cirrosi, ma non possono confermarla o escluderla.
I risultati degli esami possono essere normali o possono mostrare alterazioni aspecifiche. I livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) sono spesso moderatamente elevati ma possono essere normali. La fosfatasi alcalina e la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) sono spesso nella norma; livelli elevati indicano colestasi o ostruzione biliare. La bilirubina è generalmente normale, ma aumenta quando la cirrosi progredisce, in particolare nella colangite biliare primitiva. La riduzione dell'albumina sierica e l'aumento del tempo di protrombina riflettono direttamente il deterioramento della funzione epatica di sintesi e si manifestano negli stadi finali. L'albumina può anche essere bassa quando la nutrizione è scarsa.
L'anemia è sintomo comune e generalmente normocitica con un'elevata larghezza della distribuzione dei diametri dei globuli rossi. L'anemia è spesso multifattoriale; i fattori possono comprendere emorragia gastrointestinale cronica (causando solitamente anemia microcitica), deficit di folati (causando anemia macrocitica, soprattutto in abuso di alcol), emolisi e ipersplenismo. L'emocromo può anche rilevare leucopenia, trombocitopenia, o pancitopenia.
Il test ematico per la fibrosi (o una combinazione di test non invasivi ematici e basati sull'imaging) può identificare i pazienti con cirrosi (vedi Diagnosi della fibrosi).
Diagnostica per immagini
I test di imaging convenzionali non sono altamente sensibili o specifici per la diagnosi di cirrosi da soli, ma spesso possono rilevare le sue complicazioni (1, 2).
La TC e la RM con e senza contrasto possono rilevare una trama nodulare, varici, trombosi della vena porta o splenica e delineare una lesione epatica sospetta per carcinoma epatocellulare. La scintigrafia epatica con il tecnezio-99m solfuro colloide può mostrare un'irregolare captazione epatica e l'aumentata captazione della milza e del midollo osseo, ma ha un uso limitato. Nella cirrosi avanzata, l'ecografia mostra un piccolo fegato nodulare. L'ecografia rileva anche ipertensione portale e ascite.
Gli studi di diagnostica per immagini non invasivi (p. es., elastografia transitoria, elastografia con tecnica ARFI [acoustic radiation force impulse], elastografia bidimensionale shear wave, ed elastografia a risonanza magnetica) sono utili per il rilevamento e la stadiazione della fibrosi, compresa la diagnosi di cirrosi precoce quando i reperti dell'imaging convenzionale sono equivoci e l'ipertensione portale non è evidente (3).
Identificazione della causa
Determinare la causa specifica di cirrosi richiede informazioni cliniche dall'anamnesi e dall'esame obiettivo, nonché test selettivi.
L'alcol è la probabile causa in pazienti con un'anamnesi documentata di alcolismo e risultati di laboratorio di aspartato aminotransferasi (AST) più alti di alanina aminotransferasi (ALT) (soprattutto rapporto AST/ALT > 2), elevata gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), e anemia macrocitica da deficit di B12 e di acido folico. Il fosfatidiletanolo sierico (PETH), un metabolita dell'etanolo, può essere utilizzato per stimare il consumo di alcol del paziente nelle 2-4 settimane precedenti (4). Febbre, epatomegalia dolente e ittero suggeriscono la presenza di epatite alcolica acuta.
La rilevazione di anticorpi sierici per l'epatite C (anti-HCV) e HCV-RNA indica epatite C. Il rilevamento dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e degli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBcAb) conferma l'epatite B cronica. L'epatite B cronica con una carica virale molto bassa del virus dell'epatite B può verificarsi nella coinfezione da virus dell'epatite B/HDV. La maggior parte dei medici esegue anche test di routine per le seguenti patologie:
Epatite autoimmune: suggerita da un alto titolo di anticorpi antinucleo (ANA) (un titolo basso è aspecifico e non impone sempre un'ulteriore valutazione) e confermata dall'ipergammaglobulinemia (IgG) e dalla presenza di altri autoanticorpi (p. es., anticorpi antimuscolo liscio o antimicrosomi epatici e renali-LKM tipo 1)
Emocromatosi: suggerita da un aumento della saturazione del ferro e della transferrina sierici e confermata dai test genetici del regolatore dell'omeostasi del ferro
Carenza di alfa1-antitripsina: suggerita da un basso livello sierico di alfa-1-antitripsina e confermata dalla genotipizzazione/fenotipizzazione
Se queste cause non sono confermate, vengono ricercate altre cause:
La presenza di anticorpi antimitocondriali (nel 95%) (5) e di IgM elevate suggerisce una colangite biliare primitiva (PBC), che deve essere confermata con la biopsia.
La stenosi e le dilatazioni dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici riscontrati alla colangiopancreatografia in RM suggeriscono colangite sclerosante primitiva.
La diminuzione sierica della ceruloplasmina e i risultati tipici ai test per il rame suggeriscono la malattia di Wilson.
Un'obesità e un'anamnesi di diabete suggeriscono una steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), una diagnosi di esclusione a meno che non sia confermata dalla biopsia epatica.
Biopsia epatica
La biopsia epatica è invasiva ed è soggetta a errori di campionamento, ma rimane lo standard di riferimento per la diagnosi della cirrosi. La biopsia epatica è indicata nelle seguenti situazioni (6, 7):
Se i criteri clinici e i test non invasivi non sono conclusivi per la diagnosi di cirrosi o della sua eziologia (per esempio, se si sospetta clinicamente una cirrosi ben compensata e i risultati di imaging non sono conclusivi)
Per confermare alcune cause di cirrosi (p. es., amiloidosi, colangite biliare primitiva o colangite sclerosante primitiva dei piccoli dotti)
Per valutare la gravità e/o l'attività di alcune cause di cirrosi (p. es., epatite autoimmune) al fine di dirigere l'intensità del trattamento.
Per confermare la cirrosi per alcuni disturbi per i quali l'imaging non invasivo per la valutazione della fibrosi non è stato convalidato (p. es., gravidanza, epatopatia congestizia e malattie epatiche rare)
Nei casi di cirrosi conclamata con coagulopatia, ipertensione portale, ascite e insufficienza epatica marcate, la biopsia non è necessaria a meno che i risultati modifichino la gestione clinica. In pazienti con ascite, coagulopatia e trombocitopenia, l'approccio transgiugulare alla biopsia è più sicuro. Quando si utilizza questo approccio, le pressioni possono essere misurate e quindi può essere calcolato il gradiente di pressione trans-sinusoidale.
Monitoraggio
Tutti i pazienti affetti da cirrosi, indipendentemente dalla causa, devono effettuare regolarmente lo screening per il carcinoma epatocellulare. L'ecografia addominale con o senza alfa-fetoproteina sierica è raccomandata ogni 6 mesi (8). In alcune aree con epatite B endemica, i protocolli di screening basati su TC e risonanza magnetica hanno dimostrato una maggiore sensibilità per il carcinoma epatocellulare. Se vengono evidenziate anomalie sospette per carcinoma epatocellulare, deve essere eseguita una RM con contrasto o una TC trifase dell'addome (pre-contrasto, fase arteriosa, e fase venosa). Alcune caratteristiche nell'imaging a contrasto (criteri del Liver Imaging Reporting and Data System [9, 10], tra cui l'enhancement arterioso precoce, il washout in fase portale, il potenziamento della capsula) possono confermare il carcinoma epatocellulare, risparmiando al paziente una biopsia. L'ecografia con mezzo di contrasto è un'alternativa validata alla TC o alla RM (11, 12).
La presenza di ipertensione portale clinicamente significativa (definita come gradiente di pressione venosa epatica ≥ 10 mmHg) deve essere valutata in pazienti con cirrosi compensata (13). I criteri diagnostici proposti che utilizzano metodi non invasivi per diagnosticare l'ipertensione portale clinicamente significativa comprendono i seguenti (14):
Rigidità epatica all'elastografia transitoria ≥ 25 kPa
Rigidità epatica in elastografia transitoria da 20 a 25 kPa e conta piastrinica <150 000 /mcL (<150 x 109/L)
Rigidità epatica in elastografia transitoria da 15 a 20 kPa e conta piastrinica <110 000 /mcL (<110 x 109/L)
Nei pazienti con cirrosi compensata e ipertensione portale clinicamente significativa trattati con beta-bloccanti non selettivi, non è necessaria un'endoscopia superiore per lo screening delle varici gastroesofagee (15). Tuttavia, se il paziente non è un candidato per un beta-bloccante non selettivo, deve essere eseguita un'endoscopia superiore ogni 2-3 anni per monitorare le varici gastroesofagee, e la legatura endoscopica deve essere eseguita secondo necessità.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Hetland LE, Kronborg TM, Thing M, et al. Suboptimal diagnostic accuracy of ultrasound and CT for compensated cirrhosis: Evidence from prospective cohort studies. Hepatol Commun. 2023;7(9):e0231. Published 2023 Aug 31. doi:10.1097/HC9.0000000000000231
2. Gleeson J, Barry J, O'Reilly S. Use of Liver Imaging and Biopsy in Clinical Practice. N Engl J Med. 2017;377(23):2296. doi: 10.1056/NEJMc1712445.
3. Sterling RK, Duarte-Rojo A, Patel K, et al. AASLD Practice Guideline on imaging-based noninvasive liver disease assessment of hepatic fibrosis and steatosis. Hepatology. 2025;81(2):672-724. doi:10.1097/HEP.000000000000 doi: 10.1097/HEP.0000000000000843.
4. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;71(1):306-333. doi: 10.1002/hep.30866.
5. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019;69(1):394-419. doi: 10.1002/hep.30145.
6. Tapper EB, Parikh ND. Diagnosis and Management of Cirrhosis and Its Complications: A Review. JAMA. 2023;329(18):1589-1602. doi:10.1001/jama.2023.5997
7. Ginès P, Krag A, Abraldes JG, et al. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398(10308):1359-1376. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01374-X
8. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466
9. Tang A, Singal AG, Mitchell DG, et al. Introduction to the Liver Imaging Reporting and Data System for Hepatocellular Carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(7):1228-1238. doi: 10.1016/j.cgh.2018.10.014.
10. Kierans AS, Fowler KJ, Chernyak V. LI-RADS in 2024: recent updates, planned refinements, and future directions. Abdom Radiol (NY). 2025;50(7):2868-2880. doi: 10.1007/s00261-024-04730-w
11. Wilson SR, Lyshchik A, Piscaglia F, et al. CEUS LI-RADS: algorithm, implementation, and key differences from CT/MRI. Abdom Radiol (NY). 2018;43(1):127-142. doi: 10.1007/s00261-017-1250-0
12. Lyshchik A, Wessner CE, Bradigan K, et al. Contrast-enhanced ultrasound liver imaging reporting and data system: clinical validation in a prospective multinational study in North America and Europe. Hepatology. 2024;79(2):380-391. doi:10.1097/HEP.0000000000000558
13. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Baveno VII Faculty.: Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 2022;76(4):959-974. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022.
14. Podrug K, Trkulja V, Zelenika M, et al: Validation of the new diagnostic criteria for clinically significant portal hypertension by platelets and elastography. Dig Dis Sci 2022;67(7):3327-3332. doi: 10.1007/s10620-021-07277-8
15. Kaplan DE, Ripoll C, Thiele M, et al. AASLD Practice Guidance on risk stratification and management of portal hypertension and varices in cirrhosis. Hepatology. 2024;79(5):1180-1211. doi:10.1097/HEP.0000000000000647
Valutazione della gravità della cirrosi
Esistono diversi sistemi di punteggio per determinare la gravità e la prognosi della malattia. I sistemi di punteggio tengono conto di dati clinici e di laboratorio facilmente disponibili e, talvolta, dell'eziologia della cirrosi. I sistemi di punteggio sono utilizzati per guidare la valutazione, il trattamento e, infine, l'assegnazione degli organi quando i pazienti sono inseriti in lista per il trapianto.
Classificazione Child-Turcotte-Pugh della gravità della malattia epatica
Il sistema di punteggio di Child-Turcotte-Pugh utilizza informazioni cliniche e di laboratorio per stratificare la gravità della patologia, il rischio chirurgico e la prognosi complessiva (vedi tabelle e ). La classificazione di Child-Turcotte-Pugh ha dei limiti; per esempio, la valutazione della gravità di ascite ed encefalopatia è soggettiva; l'attendibilità interosservatore dei risultati è quindi diminuita.
Sistema di punteggio di Child-Turcotte-Pugh
Fattori clinici o di laboratorio | Grado di alterazione | Punti assegnati* |
|---|---|---|
Encefalopatia (grado†) | Assente | 1 |
1–2 | 2 | |
3–4 | 3 | |
Assente | 1 | |
Lieve (o controllato da diuretici) | 2 | |
Almeno moderato nonostante la terapia diuretica | 3 | |
Albumina | > 3,5 g/dL (35 g/L) | 1 |
2,8-3,5 g/dL (28-35 g/L) | 2 | |
< 2,8 g/dL (28 g/L) | 3 | |
Bilirubina | < 2 mg/dL (34 micromol/L) | 1 |
2-3 mg/dL (34-51 micromol/L) | 2 | |
> 3 mg/dL (51 micromol/L) | 3 | |
Tempo di protrombina (aumentato in secondi) | < 4 | 1 |
4–6 | 2 | |
> 6 | 3 | |
o, invece del tempo di protrombina | ||
INR (rapporto internazionale normalizzato) | < 1,7 | 1 |
1,7-2,3 | 2 | |
> 2,3 | 3 | |
*Il rischio (grado) si basa sul numero totale di punti:
| ||
†L'encefalopatia è classificata sulla base dei sintomi:
| ||
INR = rapporto internazionale normalizzato. | ||
Interpretazione del sistema di punteggio di Child-Turcotte-Pugh
Punti | Rischio (grado) | Tasso di sopravvivenza (%) | |
|---|---|---|---|
1 anno | 2 anni | ||
5–6 | Low (A) | 90–96 | ~80–88 |
7–9 | Moderato (B) | 73–78 | 48–~60 |
10–15 | Alto (C) | 41–51 | 27 |
Fujiyama S, Akuta N, Sezaki H, et al. Mortality rates and risk factors in 1412 Japanese patients with decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis: a retrospective long-term cohort study. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):189. Published 2021 Apr 23. doi:10.1186/s12876-021-01770-0 Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: A 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology. 2006 Jun;43(6):1303-10. doi: 10.1002/hep.21176 Yamana H, Imai S, Yamasaki K, Horiguchi H, et al. Prognosis of patients with liver cirrhosis: A multi-center retrospective observational study. Hepatol Res. 2021 Dec;51(12):1196-1206. doi: 10.1111/hepr.13711 Yatsuhashi H, Sano H, Hirano T, et al. Real-world hospital mortality of liver cirrhosis inpatients in Japan: a large-scale cohort study using a medical claims database: Prognosis of liver cirrhosis. Hepatol Res. 2021 Jun;51(6):682-693. doi: 10.1111/hepr.13635 | |||
Modello per la malattia epatica terminale (Model for end-stage liver disease, MELD) 3.0
A differenza della classificazione di Child-Turcotte-Pugh, il punteggio del modello per la malattia epatica allo stadio terminale (model for end-stage liver disease, MELD) 3.0 stima la gravità dell'epatopatia allo stadio terminale e si basa esclusivamente su dati oggettivi: sesso, creatinina sierica, bilirubina sierica, albumina sierica e rapporto internazionale normalizzato (INR) (1). Il punteggio MELD viene utilizzato negli Stati Uniti dallo United Network for Organ Sharing per determinare l'allocazione degli organi disponibili ai candidati al trapianto di fegato di età ≥ 12 anni, poiché è in grado di classificare i candidati in base al rischio di mortalità (vedi tabella ). Il MELD 3.0 ha largamente sostituito le versioni precedenti di questo sistema di punteggio (MELD e MELD-Na), sebbene i sistemi più vecchi possano essere utilizzati per popolazioni e contesti specifici (p. es., il MELD-Na per predire la mortalità postoperatoria nei pazienti con cirrosi) (1, 2).
Punteggi MELD e mortalità
Punteggio MELD 3.0 | Tasso di mortalità a 3 mesi (%) |
|---|---|
< 9 | 0,6–6,7 |
10–19 | 1,2–4,0 |
20–29 | 4,7–20 |
30–39 | 11,5–48 |
≥ 40 | 25–60 |
Kim WR, Mannalithara A, Heimbach JK, et al: MELD 3.0: The model for end-stage liver disease updated for the modern era. Gastroenterology161(6):1887-1895.e4, 2021. doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.050. Lim J, Kim JH, Lee A, et al. Predicting Mortality and Cirrhosis-Related Complications with MELD3.0: A Multicenter Cohort Analysis. Gut Liver. 2025;19(3):427-437. doi:10.5009/gnl240584 | |
Punteggio PELD per la malattia epatica allo stadio terminale pediatrica (PELD [Pediatric end-stage liver disease])
Per i pazienti < 12 anni, viene calcolato il corrispondente punteggio per la malattia epatica allo stadio terminale in età pediatrica (pediatric end-stage liver disease, PELD). Punteggi PELD più alti predicono un maggior rischio (3, 4). La versione attuale (PELD Cr) include età, albumina sierica, bilirubina totale sierica, rapporto internazionale normalizzato (INR), creatinina sierica e il minore tra il punteggio Z dell'altezza e quello del peso.
Riferimenti per la valutazione della gravità della malattia
1. Kim WR, Mannalithara A, Heimbach JK, et al: MELD 3.0: The model for end-stage liver disease updated for the modern era. Gastroenterology 2021;161(6):1887-1895.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.050
2. Kim WR, Biggins SW, Kremers WK, et al. Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list. N Engl J Med. 2008;359(10):1018-1026. doi:10.1056/NEJMoa0801209
3. Hsu E, Schladt DP, Wey A, et al. Improving the predictive ability of the pediatric end-stage liver disease score for young children awaiting liver transplant. Am J Transplant. 2021;21(1):222-228.
4. OPTN Liver and Intestinal Organ Transplantation Committee. Notice of OPTN Policy and Guidance Changes: Improving Liver Allocation: MELD, PELD, Status 1A, Status 1B. Accessed December 2, 2025.
Trattamento della cirrosi
Terapia di supporto
Trattamento delle cause e complicazioni
A volte trapianto di fegato
In generale, il trattamento è sintomatico e comprende la sospensione dei farmaci lesivi, il supporto nutritivo (compresi i supplementi vitaminici) e il trattamento dei disturbi di base e delle complicanze. I dosaggi dei farmaci metabolizzati nel fegato devono essere ridotti. L'alcol e tutti i farmaci epatotossici devono essere evitati. I sintomi da astinenza durante l'ospedalizzazione devono essere previsti nei pazienti che hanno una cirrosi e hanno continuato il loro uso cronico di alcol. I pazienti devono essere vaccinati contro le epatiti virali A e B a meno che non siano già immuni.
I pazienti con varici hanno bisogno della terapia per prevenire il sanguinamento (vedi Ipertensione portale: trattamento). I pazienti con cirrosi compensata che hanno ipertensione portale clinicamente significativa devono essere trattati con un beta-bloccante non selettivo per prevenire lo scompenso (1, 2). Il carvedilolo è il beta-bloccante non selettivo preferito a causa del maggior beneficio rispetto ad altri beta-bloccanti non selettivi (p. es., propranololo) e migliora la sopravvivenza. Se il paziente non è un candidato per un beta-bloccante non selettivo, deve essere eseguita un'endoscopia superiore. Le varici esofagee medie e grandi devono essere trattate in modo profilattico con legatura endoscopica (legatura). Se le varici gastriche non sono suscettibili di legatura endoscopica e non sono candidati per la terapia con beta-bloccanti non selettivi, possono essere trattate con l'obliterazione intravascolare retrograda con palloncino o l'iniezione endoscopica di cianoacrilato.
Lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) deve essere preso in considerazione se i pazienti hanno complicazioni dell'ipertensione portale che sono refrattarie ai trattamenti standard, tra cui ascite e sanguinamento ricorrente da varici (2). Lo shunt intraepatico porto-sistemico transgiugulare (TIPS) è relativamente controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione polmonare moderata o grave o encefalopatia epatica. I pazienti con punteggio MELD alto (> 18) hanno un più alto rischio di mortalità dopo uno shunt intraepatico porto-sistemico transgiugulare (TIPS).
Il trapianto di fegato è indicato per pazienti con malattia del fegato terminale o carcinoma epatocellulare. Il rischio di morte in assenza di trapianto di fegato comincia a superare i rischi del trapianto (p. es., complicazioni perioperatorie, immunosoppressione cronica) quando il punteggio MELD è superiore a circa 15 (3). Pertanto, se il punteggio MELD è ≥ 15, se il carcinoma epatocellulare del paziente soddisfa i criteri per un'eccezione al consueto criterio del punteggio MELD, o se la cirrosi si è scompensata clinicamente, i pazienti devono essere indirizzati a un centro trapianti.
Riferimenti relativi al trattamento
1. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Baveno VII Faculty.. Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 2022;76(4):959-974. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022
2. Kaplan DE, Ripoll C, Thiele M, et al. AASLD Practice Guidance on risk stratification and management of portal hypertension and varices in cirrhosis. Hepatology. 2024;79(5):1180-1211. doi: 10.1097/HEP.0000000000000647
3. Lucey MR, Furuya KN, Foley DP. Liver Transplantation. N Engl J Med. 2023;389(20):1888-1900 doi: 10.1056/NEJMra2200923
Prognosi della cirrosi
La prognosi è spesso imprevedibile. Dipende da fattori quali l'eziologia, la gravità, la presenza di complicazioni, le comorbilità, i fattori legati all'ospite come l'età alla diagnosi ed eventualmente la razza e l'efficacia della terapia (1, 2, 3). Inizialmente la cirrosi era considerata irreversibile, ma prove successive suggeriscono che sia reversibile (1, 4, 5). I pazienti che continuano a bere alcol, anche se in piccole quantità, hanno una prognosi infausta.
I sistemi di classificazione della gravità della malattia, inclusi i punteggi di Child-Turcotte-Pugh, MELD e PELD, forniscono informazioni prognostiche più specifiche. Vedi le tabelle e .
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Tapper EB, Parikh ND. Diagnosis and Management of Cirrhosis and Its Complications: A Review. JAMA. 2023;329(18):1589-1602. doi:10.1001/jama.2023.5997
2. Ginès P, Krag A, Abraldes JG, et al. Liver cirrhosis. Lancet. 2021;398(10308):1359-1376. doi:10.1016/S0140-6736(21)01374-X
3. Kanwal F, Taylor TJ, Kramer JR, et al. Development, Validation, and Evaluation of a Simple Machine Learning Model to Predict Cirrhosis Mortality. JAMA Netw Open. 2020;3(11):e2023780. Published 2020 Nov 2. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.23780
4. Premkumar M, Kamath PS, Reiberger T, et al. Recompensation in decompensated cirrhosis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10(11):1028-1040. doi:10.1016/S2468-1253(25)00095-0
5. Hytiroglou P, Theise ND. Regression of human cirrhosis: an update, 18 years after the pioneering article by Wanless et al. Virchows Arch. 2018;473(1):15-22. doi:10.1007/s00428-018-2340-2
Punti chiave
La morbilità e la mortalità nella cirrosi solitamente derivano dalle sue complicazioni (p. es., ipertensione portale, insufficienza epatica, disturbi ematologici).
Valutare tutti i pazienti con cirrosi epatica per un'eventuale epatite autoimmune, emocromatosi ereditaria, e una carenza di alfa1-antitripsina, nonché per le cause più comuni, malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD, precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica [nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD]), ed epatite alcolica e virale.
Eseguire una biopsia epatica se una diagnosi certa può portare a una migliore gestione e a dei risultati migliori.
Monitorare periodicamente tutti i pazienti per ipertensione portale clinicamente significativa/varici gastroesofagee e carcinoma epatocellulare, con test come clinicamente indicato.
Trattare la cirrosi in modo di supporto, inclusi beta-bloccanti o legatura endoscopica per prevenire il sanguinamento, diuretici per l'ascite, lattulosio o rifaximina per l'encefalopatia epatica.
Predire la prognosi con i sistemi di punteggio di Child-Turcotte-Pugh e MELD (model of end-stage liver disease), e indirizzare i pazienti con un punteggio MELD 3.0 ≥ 15 per essere valutati per un trapianto di fegato.
