Manuale Msd

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

Deficit di alfa-1-antitripsina

Di

Robert A. Wise

, MD, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center

Revisionato/Rivisto giu 2022
Visualizzazione l’educazione dei pazienti
Risorse sull’argomento

Il deficit di alfa-1-antitripsina è la mancanza congenita della principale antiproteasi polmonare, l'alfa-1-antitripsina, che provoca un aumento della distruzione dei tessuti a opera delle proteasi e, nell'età adulta, causa enfisema. L'accumulo epatico eccessivo di alfa-1-antitripsina può causare epatopatia sia negli adulti sia nei bambini. Il dosaggio della alfa-1-antitripsina sierica con valori < 11 mmol/L (< 80 mg/dL) conferma la diagnosi. La terapia consiste nello smettere di fumare, nell'uso di broncodilatatori, nel trattamento precoce delle infezioni e, in casi selezionati, nella terapia sostitutiva dell'alfa-1-antitripsina. Le epatopatie gravi possono richiedere il trapianto. La prognosi è correlata principalmente al grado di compromissione polmonare.

Fisiopatologia del deficit di alfa-1-antitripsina

L'alfa-1-antitripsina è un inibitore dell'elastasi neutrofila (un'antiproteasi), la cui funzione principale è la protezione dei polmoni dalla distruzione tissutale provocata dalle proteasi. La maggior parte dell'alfa-1-antitripsina viene sintetizzata dagli epatociti e dai monociti e si diffonde poi passivamente nei polmoni attraverso la circolazione ematica; una minore quantità è prodotta dai macrofagi e dalle cellule epiteliali degli alveoli. La conformazione della proteina (e quindi la sua funzionalità) e la quantità di alfa-1-antitripsina circolante sono determinate dall'espressione codominante degli alleli parentali; > 90 alleli differenti sono stati identificati e descritti tramite il fenotipo degli inibitori delle proteasi (PI*).

Fegato

La trasmissione ereditaria di alcune varianti dell'allele provoca un cambiamento conformazionale della molecola dell'alfa-1-antitripsina, che ne causa la polimerizzazione e la ritenzione all'interno degli epatociti. L'accumulo epatico delle molecole di alfa-1-antitripsina anomale causa ittero colestatico neonatale Colestasi neonatale La colestasi è l'insufficiente secrezione di bilirubina, che provoca iperbilirubinemia coniugata e ittero. Vi sono numerose cause, che possono essere diagnosticate attraverso analisi di laboratorio... maggiori informazioni nel 10-20% dei pazienti; i pazienti rimanenti sono probabilmente in grado di degradare la proteina anormale, sebbene l'esatto meccanismo protettivo non sia chiaro. Circa il 20% dei casi di interessamento epatico neonatale sviluppa una cirrosi nell'infanzia. Il 10% dei pazienti che non presentano patologia epatica infantile sviluppa cirrosi Cirrosi La cirrosi è uno stadio avanzato di fibrosi epatica in cui si ha una distorsione diffusa dell'architettura epatica normale. La cirrosi è caratterizzata da noduli di rigenerazione circondati... maggiori informazioni in età adulta. L'interessamento epatico aumenta il rischio di epatocarcinoma.

Polmoni

Nei polmoni, il deficit di alfa-1-antitripsina aumenta l'attività dell'elastasi neutrofila, che facilita il danno tissutale provocando enfisema (specialmente nei fumatori, dal momento che anche il fumo di sigaretta aumenta l'attività proteasica). Il deficit di alfa-1-antitripsina è responsabile dell'1-2% di tutti i casi di broncopneumopatia cronica ostruttiva Broncopneumopatia cronica ostruttiva La broncopneumopatia cronica ostruttiva consiste in una limitazione del flusso aereo causata da una risposta infiammatoria a tossine inalatorie, spesso il fumo di sigaretta. La carenza di alfa-1-antitripsina... maggiori informazioni Broncopneumopatia cronica ostruttiva . Il deficit di alfa-1-antitripsina provoca comunemente un enfisema precoce; i sintomi e segni dell'interessamento polmonare si verificano più precocemente nei fumatori rispetto ai non fumatori, ma in entrambi i casi sono rari prima dei 25 anni. Alcuni pazienti con bronchiectasie Bronchiectasie La bronchiectasia è la dilatazione e distruzione dei bronchi maggiori causata da uno stato infettivo e infiammatorio cronico. Cause frequenti sono la fibrosi cistica, le immunodeficienze e le... maggiori informazioni Bronchiectasie presentano un deficit di alfa-1-antitripsina.

Altri tessuti

Altre patologie talvolta associate ad anomalie alleliche dell'alfa-1-antitripsina comprendono pannicolite Pannicolite La pannicolite indica un'infiammazione del grasso sottocutaneo che può essere dovuta a diverse cause. La diagnosi si basa sulla valutazione clinica e sulla biopsia. Il trattamento dipende dalla... maggiori informazioni Pannicolite (una malattia infiammatoria interessante il tessuto sottocutaneo), emorragie letali (tramite una mutazione che trasforma l'alfa-1-antitripsina da un inibitore dell'elastasi neutrofila a un inibitore dei fattori della coagulazione), aneurismi, colite ulcerosa Colite ulcerosa La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica e ulcerativa che origina nella mucosa del colon ed è caratterizzata il più delle volte da una diarrea ematica. Si possono manifestare... maggiori informazioni Colite ulcerosa , vasculiti positive agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e patologie glomerulari.

Classificazione del deficit di alfa-1-antitripsina

Il fenotipo degli inibitori delle proteasi normale è PI*MM. Più del 95% delle persone con grave deficit di alfa-1-antitripsina ed enfisema è omozigote per l'allele Z (PI*ZZ) e ha livelli di alfa-1-antitripsina pari a circa 30-40 mg/dL (5-6 micromol/L). La prevalenza nella popolazione generale è tra 1/1500 e 1/5000. La maggior parte di questi è di razza bianca, di origine nord-europea; l'allele Z è raro nelle persone di origine asiatica e nelle persone di colore. Anche se l'enfisema è diffuso tra i pazienti PI*ZZ, molti pazienti non fumatori che sono omozigoti per PI*ZZ non sviluppano enfisema; i pazienti che lo sviluppano presentano tipicamente un'anamnesi familiare positiva per la broncopneumopatia cronica ostruttiva. I fumatori PI*ZZ hanno un'aspettativa di vita inferiore rispetto ai PI*ZZ non fumatori, che hanno un'aspettativa di vita minore rispetto ai PI*MM fumatori e non fumatori. Se fumano, le persone che sono PI*MZ eterozigoti hanno più probabilità di avere diminuzioni più rapide nel volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) nel tempo rispetto alle persone della popolazione generale.

Altri fenotipi rari comprendono PI*SZ e due tipi con alleli non espressi, PI*Z-nullo e PI*nullo-nullo (vedi tabella Espressione del fenotipo nella carenza di alfa-1-antitripsina Espressione del fenotipo nella carenza di alfa-1-antitripsina  Espressione del fenotipo nella carenza di alfa-1-antitripsina ). Il fenotipo nullo porta a livelli sierici di alfa-1-antitripsina indosabili. Con le mutazioni rare si possono riscontrare normali livelli sierici di alfa-1-antitripsina anomala.

Tabella

Sintomatologia della carenza di alfa-1-antitripsina

La gravità della malattia polmonare varia notevolmente a seconda del fenotipo, abitudine al fumo e altri fattori. La funzione polmonare è ben conservata in alcuni fumatori PI*ZZ e può essere gravemente compromessa in alcuni non fumatori PI*ZZ. Le persone PI*ZZ identificate in studi di popolazione (ossia, quelli che non presentano sintomi o patologia polmonare) tendono ad avere una funzione respiratoria migliore, che fumino o meno, rispetto ai casi indice (coloro identificati perché hanno una patologia polmonare). L'ostruzione al flusso aereo si verifica più frequentemente negli uomini e nelle persone affette da asma Asma L'asma è una patologia caratterizzata da un'infiammazione diffusa delle vie aeree provocata da vari stimoli che portano a una broncocostrizione completamente o parzialmente reversibile. La sintomatologia... maggiori informazioni , infezioni respiratorie ricorrenti e con anamnesi familiare positiva per patologie polmonari.

La pannicolite Pannicolite La pannicolite indica un'infiammazione del grasso sottocutaneo che può essere dovuta a diverse cause. La diagnosi si basa sulla valutazione clinica e sulla biopsia. Il trattamento dipende dalla... maggiori informazioni Pannicolite , una malattia infiammatoria dei tessuti molli sottocutanei delle parti molli, si manifesta con placche o noduli di tessuto indurito, dolorante, discromico, tipicamente nell'addome inferiore, glutei e cosce.

Diagnosi della carenza di alfa-1-antitripsina

  • Livello sierico di alfa-1-antitripsina

  • Genotipizzazione

La carenza di alfa-1-antitripsina si sospetta nei seguenti casi:

  • Nei fumatori che sviluppano enfisema prima dei 45 anni

  • Nei non fumatori senza esposizione professionale che sviluppano un enfisema a qualunque età

  • Nei pazienti nei quali la RX torace mostra un enfisema polmonare prevalentemente ai lobi inferiori

  • Nei pazienti con un'anamnesi familiare positiva per enfisema o cirrosi inspiegabili

  • Nei soggetti con un'anamnesi familiare di deficit di alfa-1-antitripsina

  • Nei pazienti con pannicolite

  • Nei neonati con ittero o aumento degli enzimi epatici

  • Nei pazienti con bronchiectasie inspiegate o patologie epatiche

Lo screening viene solitamente eseguito con la genotipizzazione. La diagnosi è confermata attraverso l'individuazione dei livelli sierici di alfa-1-antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L), se misurata con il metodo di immunodiffusione radiale o livelli < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) se misurata mediante nefelometria.

Prognosi del deficit di alfa-1-antitripsina

Trattamento della carenza di alfa-1-antitripsina

  • Terapia di supporto

  • Per la malattia polmonare, spesso la somministrazione dell'alfa-1-antitripsina

Il trattamento della malattia polmonare consiste nella somministrazione di alfa-1-antitripsina umana purificata (60 mg/kg EV in 45-60 minuti somministrata 1 volta/settimana o 250 mg/kg in 4-6 h somministrati 1 volta/mese [concentrata]), in grado di mantenere la concentrazione sierica di alfa-1-antitripsina al di sopra dell'obiettivo protettivo di 80 mg/dL (35% del normale). Dal momento che l'enfisema causa delle modificazioni strutturali permanenti, la terapia non può riparare la struttura del polmone danneggiato o migliorarne la funzionalità, ma viene somministrata per bloccare la progressione della malattia. Il trattamento è costoso ed è quindi riservato ai pazienti non fumatori che hanno due alleli anomali, alterazioni della funzione polmonare da lievi a moderate e la conferma della diagnosi di bassi livelli sierici di alfa-1-antitripsina. Non trova indicazioni nei pazienti con una malattia grave o per pazienti nei quali uno o entrambi gli alleli sono normali.

Smettere di fumare Cessazione del fumo La maggior parte dei fumatori vuole smettere e ha tentato di farlo con scarso successo. Interventi efficaci includono la consulenza e il trattamento farmacologico, come vareniclina, bupropione... maggiori informazioni , l'uso di broncodilatatori e un trattamento precoce delle infezioni respiratorie sono particolarmente importanti per i pazienti con deficit di alfa-1-antitripsina ed enfisema.

Per i soggetti con grave compromissione all'età di < 60 anni, deve essere preso in considerazione il trapianto del polmone Trapianto di polmone e di cuore-polmone Il trapianto di polmone o di cuore-polmone è un'alternativa possibile per i pazienti con insufficienza respiratoria più o meno grave, per i quali persiste un rischio di morte nonostante una... maggiori informazioni . La riduzione del volume polmonare nel trattamento dell'enfisema da deficit di alfa-1-antitripsina è controversa; i risultati sono inferiori ai pazienti senza deficit di alfa-1-antitripsina.

Il trattamento della malattia epatica è di supporto. La terapia sostitutiva di fatto non è utile poiché la malattia è causata da un anomalo assemblaggio piuttosto che da una mancanza dell'enzima. ll trapianto epatico Trapianto di fegato Il trapianto di fegato è il trapianto di organo solido al 2o posto in ordine di frequenza. (Vedi anche Panoramica sui trapianti.) Le indicazioni per il trapianto di fegato comprendono Cirrosi... maggiori informazioni può essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica.

Il trattamento della pannicolite non è ben definito. Sono stati utilizzati corticosteroidi, antimalarici e tetracicline.

Punti chiave

  • Il deficit alfa-1-antitripsina va sospettato nei pazienti affetti da enfisema inspiegabile, malattie epatiche (in particolare nei neonati), pannicolite o bronchiectasie.

  • Diagnosticare tramite genotipizzazione e confermare con i livelli sierici di alfa-1-antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).

  • Trattare pazienti selezionati (non fumatori con entrambi gli alleli anormali, con alterazioni della funzione polmonare da lievi e bassi livelli sierici di alfa-1-antitripsina) con alfa-1-antitripsina umana purificata.

  • Se si sviluppa un'insufficienza epatica va valutata la possibilità di un trapianto di fegato.

Visualizzazione l’educazione dei pazienti
NOTA: Questa è la Versione per Professionisti. CLICCA QUI CONSULTA LA VERSIONE PER I PAZIENTI
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
iOS ANDROID
iOS ANDROID
iOS ANDROID
PARTE SUPERIORE