La colestasi è l'assenza o la ridotta secrezione di bilirubina, che provoca iperbilirubinemia coniugata e ittero. Vi sono numerose cause, che possono essere diagnosticate attraverso analisi di laboratorio, scintigrafia epatobiliare, e, talvolta, biopsia epatica e chirurgia. Il trattamento dipende dalla causa sottostante.
La colestasi si verifica in 1/2500 neonati (1). È definita come bilirubina diretta (coniugata) > 1 mg/dL (> 17,1 micromol/L).
La colestasi non è mai normale e merita una valutazione.
Riferimento generale
1. Amendola M, Squires JE. Pediatric Genetic Cholestatic Liver Disease Overview. 2022 Sep 15 [Updated 2023 May 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
Eziologia della colestasi neonatale
La colestasi (vedi anche Iperbilirubinemia neonatale) può essere causata da disturbi extraepatici o intraepatici, malgrado alcune condizioni si sovrappongano parzialmente.
Cause extraepatiche di colestasi
Il disturbo extraepatico più frequente è:
Atresia delle vie biliari
L'atresia delle vie biliari è un'ostruzione dell'albero biliare determinata da una progressiva sclerosi del dotto biliare comune. Nella maggior parte dei casi, l'atresia delle vie biliari si manifesta diverse settimane dopo la nascita, probabilmente a seguito di flogosi e cicatrizzazione del dotto biliare extraepatico (e talvolta intraepatico). Si riscontra raramente nei neonati prematuri o alla nascita.
La sindrome di ispessimento del dotto biliare può anche essere una causa di colestasi neonatale extraepatica ed è più frequente tra i neonati con fibrosi cistica.
Le cisti biliari si manifestano raramente come colestasi neonatale; queste cisti sono più comuni tra i pazienti con rene policistico autosomico recessivo (1).
Cause intraepatiche di colestasi
Le cause intraepatiche possono essere infettive, alloimmuni, metaboliche/genetiche o tossiche.
Le infezioni possono causare colestasi. Le infezioni possono essere virali (p. es., da virus herpes simplex, cytomegalovirus, rosolia), batteriche (p. es., batteriemia da Gram-positivi e Gram-negativi, infezione urinaria causata da Escherichia coli), o parassitaria (p. es., toxoplasmosi). La sepsi nei neonati che ricevono nutrizione parenterale può anche causare colestasi.
La malattia epatica alloimmune gestazionale comporta il passaggio transplacentare di IgG materne che induce un complesso di attacco alla membrana mediata dal complemento che danneggia il fegato fetale.
Le cause metaboliche comprendono numerosi errori congeniti del metabolismo come la galattosemia, la tirosinemia, il deficit di alfa-1-antitripsina, disturbi del metabolismo lipidico, disturbi mitocondriali, e difetti di ossidazione degli acidi grassi. Altri difetti genetici includono la sindrome di Alagille, la fibrosi cistica e la sindrome da artrogriposi disfunzione renale-colestasi. Vi sono anche in un certo numero di difetti genetici che interferiscono con la normale produzione ed escrezione di bile e che causano colestasi; i disturbi che ne risultano sono definiti come colestasi intraepatica progressiva familiare.
Le cause tossiche sono principalmente dovute all'uso prolungato della nutrizione parenterale in neonati estremamente prematuri o neonati con sindrome da intestino corto. Le nuove generazioni di emulsioni lipidiche per la nutrizione parenterale (p. es., con olio di pesce e trigliceridi a catena media) sembrano aver ridotto il rischio di colestasi (2).
La sindrome epatitica neonatale idiopatica (epatite a cellule giganti) è una patologia infiammatoria del fegato del neonato. La sua incidenza è diminuita, e sta diventando rara con il miglioramento delle tecniche diagnostiche che permettono l'identificazione delle cause specifiche di colestasi.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
2. Guthrie G, Burrin D: Impact of Parenteral Lipid Emulsion Components on Cholestatic Liver Disease in Neonates. Nutrients 13(2):508, 2021. doi: 10.3390/nu13020508
Fisiopatologia della colestasi neonatale
Nella colestasi, il difetto primario è nella secrezione di bilirubina, che comporta un eccesso di bilirubina coniugata nel flusso sanguigno e un minor quantitativo di sali biliari nel tratto gastrointestinale. Come conseguenza dell'inadeguata immissione di bile nel tubo gastrointestinale, si ha un malassorbimento di lipidi e vitamine liposolubili (A, D, E, K) che portano a carenza vitaminica, nutrizione inadeguata e scarso accrescimento.
Sintomatologia della colestasi neonatale
La colestasi si manifesta tipicamente nelle prime 2 settimane di vita. L'urina scura (contenente bilirubina coniugata), le feci acoliche e l'epatomegalia possono aiutare a distinguere la colestasi dall'ittero fisiologico e da altre cause di ittero neonatale.
Qualora la colestasi persista, è frequente il prurito cronico, come lo è la sintomatologia da carenza di vitamine liposolubili; la progressione sulle curve di crescita può mostrare un declino.
Se la patologia sottostante causa fibrosi epatica e cirrosi, si può sviluppare ipertensione portale con successiva distensione addominale che risulta da ascite, dilatazione delle vene addominali e sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore che risulta da varici esofagee.
Diagnosi della colestasi neonatale
Bilirubina sierica totale e diretta
Esami epatici
Test per cause metaboliche, infettive e genetiche
Ecografia epatica
Scintigrafia epatobiliare
Di tanto in tanto, biopsia epatica, colangiografia operativa
Qualsiasi neonato che ha ittero dopo 2 settimane di età (dopo 3 settimane se allattato al seno e l'esame obiettivo e i colori delle urine e delle feci sono normali) deve essere valutato per la colestasi anche con i livelli di bilirubina totale e diretta (1). Alcuni esperti sostengono che i bambini allattati al seno con l'ittero non hanno bisogno di essere valutati fino all'età di 3 settimane. L'approccio iniziale deve essere diretto a diagnosticare condizioni trattabili (p. es., l'atresia delle vie biliari extraepatica, in cui un intervento chirurgico precoce migliora la prognosi a breve termine).
La colestasi è identificata da un aumento nei livelli di bilirubina sia totale che diretta. I test che sono necessari per valutare ulteriormente la funzionalità epatica sono l'albumina, la bilirubina sierica frazionata, gli enzimi epatici, tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale e i livelli di ammoniaca (vedi Esami per la colestasi).
Una volta che la colestasi è confermata, sono necessarie delle indagini per determinare l'eziologia (vedi tabella Valutazione diagnostica per colestasi neonatale) e l'evidenza del malassorbimento (p. es., bassi livelli di vitamine liposolubili quali vitamina E, D, K e A o tempo di protrombina prolungato, che suggerisce un basso livello di vitamina K).
Valutazione diagnostica per colestasi neonatale
Eziologia | Test |
|---|---|
Disfunzione epatica | Albumina, ammonio, tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), GGT, bilirubina totale e diretta (vedi Esami per la colestasi) |
Infezioni | Urinocolture, titoli TORCH, screening per l'HIV e epatiti (epatite A, B e C) |
Endocrinopatia | |
Test del sudore (concentrazione di cloro nel sudore), revisione del test di screening neonatale | |
Screening neonatali, sostanze riducenti (p. es., galattosio) nelle urine (vedi diagnosi di galattosemia) | |
Livelli sierici di alfa-1-antitripsina, test del fenotipo dell'alfa-1-antitripsina | |
Errori genetici nella sintesi degli acidi biliari | Livelli di acidi biliari nelle urine e nel siero |
Acidi organici urinari, ammoniaca sierica, elettroliti sierici (vedi test per patologie ereditarie del metabolismo) | |
Malattia epatica alloimmune | Revisione dell'anamnesi ostetrica materna per morti fetali e/o precedenti neonati con colestasi Alfa-fetoproteina, ferritina, profilo lipidico |
ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; GGT = Gamma-glutamil transpeptidasi; tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale = PT/PTT; TORCH = toxoplasmosi, altri patogeni, rosolia, cytomegalovirus, e herpes simplex; TSH = ormone stimolante la tiroide (TSH). | |
L'ecografia addominale è spesso la prima indagine; non è invasiva e può valutare le dimensioni del fegato e alcune anomalie della colecisti e del dotto biliare comune. Tuttavia, è aspecifica.
Deve inoltre essere eseguita una scintigrafia epatobiliare usando l'acido idrossiminodiacetico (HIDA scan; chiamata anche colescintigrafia o scintigrafia epatobiliare); l'escrezione del contrasto nell'intestino esclude l'atresia delle vie biliari, ma la mancanza di escrezione può verificarsi con l'atresia delle vie biliari, una grave epatite neonatale e altre cause di colestasi. Ai neonati con colestasi viene spesso somministrato il fenobarbitale per 5 giorni prima di una scansione epatobiliare nel tentativo di migliorare l'escrezione. In alcuni centri pediatrici specializzati, la colangiopancreatografia retrograda endoscopica può essere eseguita per indagare l'anatomia del sistema biliare duttale.
Quando non è stata fatta nessuna diagnosi, una biopsia epatica è generalmente eseguita in fase relativamente precoce, talvolta con colangiografia operativa. I pazienti con atresia delle vie biliari tipicamente hanno triadi portali dilatati, proliferazione dei dotti biliari e un aumento di fibrosi. L'epatite neonatale è caratterizzata da disorganizzazione lobulare con cellule giganti multinucleate. La malattia alloimmune del fegato è caratterizzata da elevati depositi di ferro epatico.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(1):154-168. doi:10.1097/MPG.0000000000001334
Trattamento della colestasi neonatale
Trattare le cause specifiche
Supplementi di vitamina A, D, E e K
Trigliceridi a media catena
Talvolta acido ursodesossicolico
In caso di sospetta atresia biliare, esplorazione chirurgica e talvolta portoenterostomia (procedura di Kasai)
Il trattamento specifico è mirato alla causa. Se non vi sono terapie specifiche, il trattamento è di supporto e consiste principalmente nella terapia nutrizionale, incluso il supplemento di vitamine A, D, E e K (1).
Per i lattanti alimentati artificialmente, devono essere usate formule ricche in trigliceridi a catena media perché vengono assorbiti meglio in presenza di deficit di sali biliari. È necessario un adeguato apporto calorico; i lattanti possono richiedere > 130 calorie/kg/die. Nei neonati con un certo flusso biliare, l'acido ursodesossicolico 1 o 2 volte/die può alleviare il prurito, migliorare il flusso biliare e potenzialmente migliorare la malattia epatica.
I neonati con presunta atresia delle vie biliari richiedono l'esplorazione chirurgica con un colangiogramma intraoperatorio (2). Qualora l'atresia delle vie biliari sia stata confermata deve essere effettuata una porto-enterostomia (tecnica Kasai). Idealmente, questa procedura deve essere effettuata nel primo mese di vita. Dopo questo periodo, la prognosi si aggrava significativamente. Dopo l'intervento, molti pazienti hanno significativi problemi cronici, tra cui colestasi persistente, colangiti ascendenti recidivanti, e difficoltà di crescita e di peso (in precedenza failure to thrive). Gli antibiotici profilattici (p. es., trimetoprim/sulfametossazolo) vengono spesso prescritti per un anno dopo l'intervento nel tentativo di prevenire la colangite ascendente. Persino con una terapia ottimale, molti pazienti sviluppano cirrosi e alla fine richiedono trapianto di fegato.
La colestasi causata dalla nutrizione parenterale si risolve se la nutrizione parenterale viene interrotta o, a volte, se un'emulsione lipidica di nuova generazione sostituisce una di generazione precedente, prima che il bambino sviluppi una grave malattia epatica.
Poiché la malattia epatica alloimmune gestazionale non ha alcun marcatore o test specifico, deve essere considerata il prima possibile la terapia con immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o l'exsanguinotrasfusione per invertire il danno epatico in corso se non è stata fatta una diagnosi precisa (3).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Mouzaki M, Bronsky J, Gupte G, et al. Nutrition Support of Children With Chronic Liver Diseases: A Joint Position Paper of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;69(4):498-511. doi:10.1097/MPG.0000000000002443
2. Tam PKH, Wells RG, Tang CSM, et al. Biliary atresia. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):47. Published 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41572-024-00533-x
3. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al. Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(4):444–449. doi:10.1097/MPG.0000000000002593
Prognosi della colestasi neonatale
Prognosi della colestasi da disturbi specifici (p. es., malattia metabolica) è variabile, andando da forme con un decorso completamente benigno a una malattia progressiva con conseguente cirrosi.
L'atresia delle vie biliari è progressiva e se non viene trattata provoca cirrosi con ipertensione portale ad alcuni mesi di età, quindi insufficienza epatica e morte entro 1 anno.
La sindrome dell'epatite neonatale idiopatica di solito si risolve lentamente, ma può residuare un danno epatico permanente e portare a insufficienza epatica e alla morte.
La malattia epatica alloimmune gestionale ha una prognosi infausta senza un intervento precoce.
Punti chiave
Ci sono numerose cause ereditarie e acquisite di colestasi neonatale, che portano a una ridotta secrezione di bilirubina e quindi a un eccesso di bilirubina coniugata.
La colestasi neonatale tipicamente si presenta nelle prime 2 settimane di vita; i neonati sono itterici e spesso hanno urine scure, feci acoliche, ed epatomegalia.
Iniziare con esami di laboratorio della funzione epatica, ecografia, scintigrafia epatobiliare e test per cause specifiche, a volte inclusa la biopsia epatica.
Trattare la causa specifica e somministrare terapia di supporto, tra cui l'integrazione di vitamine liposolubili e, per i lattanti alimentati con formula, una formula ad alto contenuto di trigliceridi a catena media e che contenga calorie sufficienti.
