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Tumore del polmone

(Carcinoma polmonare)

Di

Robert L. Keith

, MD, Division of Pulmonary Sciences and Critial Care Medicine, Department of Medicine, Eastern Colorado VA Healthcare System, University of Colorado

Ultima revisione/verifica completa apr 2018| Ultima modifica dei contenuti apr 2018
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I fatti in Breve
Risorse sull’argomento
  • Il fumo di sigarette è la causa più comune di carcinoma polmonare.

  • Un sintomo comune è la tosse persistente o l’alterazione del carattere di una tosse cronica.

  • La radiografia toracica è in grado di rilevare la maggior parte dei carcinomi polmonari, ma è necessario svolgere ulteriori esami di diagnostica per immagini e biopsie.

  • Nell’ambito del trattamento di un carcinoma polmonare, sono opzioni possibili l’intervento chirurgico, la chemioterapia, gli agenti mirati e la radioterapia.

Il carcinoma polmonare è la più comune causa di morte per tumore in entrambi i sessi. Il numero di decessi per carcinoma polmonare è in calo nell’uomo e sembra essersi stabilizzato o aver subito un calo anche nelle donne, dopo l’aumento registrato negli ultimi decenni. Queste tendenze rispecchiano la variazione del numero di fumatori nel corso degli ultimi 30 anni. Nel 2018 è previsto il decesso per carcinoma polmonare di oltre 154.000 individui, circa 83.500 uomini e 70.500 donne. Questa cifra rappresenta circa il 25% di tutte le morti riconducibili al cancro.

Il tumore originante da cellule polmonari è denominato carcinoma polmonare primario. Il carcinoma polmonare primario può svilupparsi nelle vie aeree che si ramificano dalla trachea per irrorare i polmoni (bronchi) o nelle piccole cavità aeree del polmone (alveoli).

Il carcinoma polmonare metastatico è un tumore che si è diffuso al polmone da altre sedi del corpo (più comunemente da mammella, colon, prostata, reni, ghiandola tiroide, stomaco, cervice, retto, testicoli, ossa o cute).

Il carcinoma polmonare primario si suddivide in due principali categorie:

  • Carcinoma polmonare non a piccole cellule: Rientra in questa categoria circa l’85-87% dei carcinomi polmonari. Questo tumore prolifera più lentamente del carcinoma polmonare a piccole cellule. Tuttavia, entro il momento in cui la diagnosi è stata posta nel 40% circa dei pazienti, la malattia si è diffusa ad altre parti del corpo esterne al torace. I tipi più comuni di carcinoma polmonare non a piccole cellule sono il carcinoma a cellule squamose, l’adenocarcinoma e il carcinoma a grandi cellule.

  • Carcinoma polmonare a piccole cellule: Definito talora anche carcinoma polmonare a grano d’avena, questo tipo di tumore rappresenta il 13-15% di tutti i carcinomi polmonari. È molto aggressivo e si diffonde rapidamente. Nella maggioranza dei pazienti, al momento in cui viene formulata la diagnosi il tumore ha metastatizzato in altre sedi dell’organismo.

Nella categoria dei rari carcinomi polmonari rientrano:

Cause

Il fumo di sigarette è la causa principale di carcinoma, e costituisce circa l'85% di tutti i casi di carcinoma polmonare. Il rischio di sviluppare un carcinoma polmonare varia sia in base al numero di sigarette fumate sia in base al numero di anni di tabagismo. Tuttavia, alcuni forti fumatori non sviluppano carcinoma polmonare. Nei soggetti che smettono di fumare, il rischio di sviluppare carcinoma polmonare diminuisce, ma gli ex fumatori presentano comunque un più alto rischio di sviluppare carcinoma polmonare rispetto a chi non ha mai fumato.

Circa il 15-20% degli individui che sviluppano carcinoma polmonare non ha mai fumato o ha fumato solo in misura minima. In questi pazienti, il motivo legato allo sviluppo di questa malattia non è noto, ma potrebbero essere responsabili certe mutazioni genetiche.

Altri possibili fattori di rischio comprendono l’inquinamento dell’aria, il fumo di marijuana, l’esposizione a fumo di sigaro e fumo di sigaretta passivo, l’esposizione a sostanze cancerogene, come amianto, radiazioni, radon, arsenico, cromati, nichel, eteri clorometilici, idrocarburi aromatici policiclici, iprite o emissioni da cokeria, presenti o inalate sul posto di lavoro e l’utilizzo esclusivo di fuoco di legna per la preparazione dei cibi e il riscaldamento. Il rischio di carcinoma polmonare è maggiore nei soggetti esposti anche a queste sostanze e anche nei fumatori di sigarette.

Il rischio di cancro del polmone correlato all’utilizzo di sistemi di rilascio di nicotina elettronici, quali le sigarette elettroniche, non è ancora stato determinato.

Se e in quale misura l’esposizione al radon domestico aumenti il rischio di carcinoma polmonare è controverso. Tuttavia, alcuni rapporti suggeriscono che l’esposizione al radon sia un fattore di rischio per il carcinoma polmonare.

In rare incidenze, i carcinomi polmonari, soprattutto l’adenocarcinoma e il carcinoma a cellule bronchioalveolari (tipo di adenocarcinoma), compaiono nei soggetti con polmoni cicatrizzati a causa di altre patologie polmonari, come la tubercolosi. Inoltre, possono presentare un aumentato rischio di sviluppo di carcinoma polmonare i fumatori che assumono integratori di beta-carotene.

Sapevate che...

  • Anche se il fumo è la causa maggiore, anche chi non ha mai fumato può sviluppare carcinoma polmonare.

Sintomi

I sintomi del carcinoma polmonare dipendono dal tipo, dalla sede e dal modo in cui si diffonde nei polmoni, alle aree in prossimità dei polmoni o altrove nel corpo. Alcune persone non presentano alcun sintomo al momento della diagnosi.

Uno dei sintomi più comuni è una tosse persistente o, in soggetti che presentano tosse cronica, un cambiamento nel carattere della tosse. In alcuni casi, la tosse è associata a sangue o espettorato con strie ematiche (emottisi). Raramente, il carcinoma polmonare cresce invadendo il vaso sottostante con conseguente grave sanguinamento.

Ulteriori sintomi aspecifici di carcinoma polmonare comprendono perdita di appetito, calo ponderale, affaticamento, dolore toracico e debolezza.

Complicanze del carcinoma polmonare

Il carcinoma polmonare può causare respiro sibilante a causa del restringimento delle vie aeree. L’ostruzione di una via aerea a causa di tumore può determinare il collasso di una parte del polmone ventilato da tale via aerea, condizione definita atelettasia. Altre conseguenze dell’ostruzione di un bronco sono respiro affannoso (dispnea) e polmonite, con tosse, febbre e dolore toracico.

Se il tumore si sviluppa nel contesto della parete toracica, può causare dolore toracico persistente e incessante. Può verificarsi un accumulo del liquido contenente cellule cancerose nello spazio frapposto tra polmone e parete toracica (condizione definita versamento pleurico maligno). Se le quantità di liquido sono importanti, può insorgere dispnea. La metastasi del cancro ai polmoni comporta un abbassamento dei livelli di ossigeno nel sangue, provocando dispnea e infine dilatazione del lato cardiaco destro e possibile insufficienza cardiaca (un disturbo definito cuore polmonare).

Un carcinoma polmonare può crescere in alcune fibre nervose del collo, causando abbassamento palpebrale, restringimento pupillare e assenza di sudorazione di un lato del volto; nell’insieme, questi sintomi sono definiti sindrome di Horner. I tumori agli apici polmonari possono svilupparsi nelle fibre nervose degli arti superiori, rendendo il braccio o la spalla dolenti, intorpiditi e deboli. I tumori in questa sede sono spesso detti tumori di Pancoast. Quando il tumore si irradia nei nervi al centro del torace, può conseguirne un danno a carico del nervo della laringe provocando raucedine. Inoltre, il nervo che serve il diaframma può danneggiarsi, causando respiro affannoso e bassi livelli di ossigeno.

Il carcinoma polmonare può proliferare nell’esofago o in prossimità della regione esofagea, dando luogo a difficoltà nella deglutizione o dolore associato a edema.

Un carcinoma polmonare può svilupparsi all’interno del cuore o nella regione toracica centrale (mediastinica) determinando alterazioni del ritmo cardiaco, ostruzione del flusso sanguigno cardiaco o accumulo di liquido nella membrana sierosa che circonda il cuore (sacco pericardico).

Il cancro può svilupparsi all’interno della vena cava superiore (una delle grandi vene toraciche) o comprimerla. Tale condizione è definita sindrome della vena cava superiore. L’ostruzione di questa vena causa flusso retrogrado nelle altre vene della parte superiore del corpo. Le vene della parete toracica si dilatano. Il volto, il collo e la parete toracica superiore, anche le mammelle, possono gonfiarsi, causando dolore e arrossamento. Si verificano anche dispnea, cefalea, alterazioni della visione, capogiri e sonnolenza. Questi sintomi, in genere, si aggravano quando il soggetto si protende o giace in posizione supina.

Inoltre, il carcinoma polmonare si può diffondere attraverso il sangue ad altre parti del corpo, più comunemente a livello di fegato, cervello, ghiandole surrenali, midollo spinale o scheletro. La metastatizzazione compare nelle fasi precoci della malattia, soprattutto in caso di carcinoma polmonre a piccole cellule. I sintomi come cefalea, confusione mentale, convulsioni e dolori ossei compaiono prima che si renda evidente qualunque disturbo polmonare, ostacolando la diagnosi precoce.

Le sindromi paraneoplastiche sono caratterizzate dalle conseguenze del carcinoma polmonare, ma compaiono in sede extrapolmonare, interessando le fibre nervose e i muscoli. Queste sindromi non sono correlate alla dimensione o alla sede del carcinoma polmonare e non indicano che il tumore si è diffuso in parti esterne al torace. Sono piuttosto causate da sostanze secrete dal tumore (come ormoni, citochine e varie altre proteine). Gli effetti paraneoplastici comuni del carcinoma polmonare includono

Diagnosi

  • Diagnostica per immagini

  • Esame al microscopio delle cellule tumorali

  • Test genetici del tumore

  • Stadiazione

Il medico valuta la possibilità di carcinoma polmonare se un soggetto, soprattutto se fumatore, riferisce tosse continua o ingravescente o altri sintomi respiratori (respiro affannoso o tosse con espettorato striato di sangue) o perdita di peso.

Diagnostica per immagini

Di solito, il primo esame è una radiografia del torace. La radiografia del torace è in grado di individuare la maggior parte dei tumori polmonari, ma può non evidenziare quelli di piccole dimensioni. In alcuni casi, la presenza di un'ombra rilevata in sede di radiografia toracica svolta per altri motivi (per esempio, prima di un intervento chirurgico) fornisce ai medici il primo indizio, anche se non costituisce evidenza di cancro.

Successivamente, il paziente può essere sottoposto a tomografia computerizzata (TC). La TC può evidenziare sintomatologie caratteristiche che agevolano la diagnosi. Inoltre, può emergere la presenza di piccoli tumori che non sono visibili alla radiografia toracica e di eventuali linfonodi toracici ingrossati.

Nuove tecniche, come la tomografia a emissione di positroni (PET) e un tipo particolare di TC detta TC elicoidale (spirale), sembrano promettenti per l’identificazione di tumori di piccole dimensioni. Gli oncologi (medici specializzati nel trattamento di pazienti affetti da cancro) usano spesso la PET/TC, che combina la tecnologia PET e TC in un solo apparecchio, per valutare i soggetti con sospetta presenza di tumore. Anche la risonanza magnetica per immagini (RMI) può essere utile se la TC o la PET/TC non forniscono informazioni sufficienti.

Esame al microscopio

La diagnosi deve, generalmente, essere confermata con un esame microscopico del tessuto polmonare prelevato dall’area potenzialmente cancerosa. Talvolta, è sufficiente per l’analisi un campione di espettorato emesso con la tosse (citologia dell’espettorato). Se la malattia ha prodotto un versamento pleurico maligno, potrebbe essere sufficiente l’aspirazione e l’analisi del liquido pleurico. In genere, tuttavia, si rende necessaria l’asportazione di un campione tissutale del tumore stesso. Una tecnica comune per ottenere il campione tissutale è la broncoscopia. Si procede a un’osservazione diretta delle vie aeree del paziente ed è possibile ottenere campioni tumorali.

Se la formazione cancerosa è troppo distante dalle vie aeree principali per essere raggiunta con il broncoscopio, il campione può essere, in genere, prelevato con inserimento sottocutaneo di uno strumento. Questa procedura viene definita biopsia percutanea. Talvolta, l’esecuzione di un prelievo tissutale è possibile solo con una manovra chirurgica definita toracotomia. Può inoltre essere eseguita una mediastinoscopia, che consente di prelevare e analizzare campioni di linfonodi ingrossati (biopsia) dal centro del torace, per stabilire se l’ingrossamento sia dovuto a infiammazione o neoplasia maligna.

Test genetici

I medici svolgono delle analisi sul campione tissutale per verificare se il tumore è causato da una mutazione che può essere trattata con farmaci con azione mirata agli effetti prodotti dalla mutazione stessa.

Stadiazione

Una volta identificato il tumore al microscopio, in genere, si procede all’esecuzione di esami volti a verificare le sedi in cui ha metastatizzato. Si può procedere con PET/TC ed esami di diagnostica per immagini dell’encefalo (TC o RMI encefalica), per stabilire se il carcinoma polmonare si è diffuso, specialmente a livello epatico, surrenale o cerebrale. Se non è disponibile la PET/TC, si svolgono TC del torace, addome e bacino e una scintigrafia ossea. La scintigrafia ossea rivela l’eventuale presenza di metastasi ossee.

I tumori sono classificati in base a

  • Dimensione del cancro

  • Eventuale diffusione ai linfonodi adiacenti

  • Se il tumore ha raggiunto gli organi distanti

Le diverse categorie servono a stabilire lo stadio del tumore. Lo stadio di un tumore suggerisce il trattamento più appropriato e consente al medico di valutare la prognosi del paziente.

Screening del carcinoma polmonare

Non esistono studi di screening universalmente accettati. I test di screening includono radiografie del torace, TC, esami dell’espettorato o tutte queste procedure per la diagnosi precoce di tumore.

Lo screening di tutti i soggetti non ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza dei soggetti con carcinoma polmonare e, pertanto, non è raccomandato in pazienti che non presentino fattori di rischio. I test possono essere costosi e procurare ansia inutile al paziente, laddove producano risultati falsi positivi che implicano erroneamente la presenza di tumore. Lo stesso vale per il contrario, ovvero nel caso in cui il test di screening risulti negativo quando in realtà il paziente è affetto da cancro.

Tuttavia, lo screening delle persone ad alto rischio è raccomandato. È importante che i medici stabiliscano con esattezza il rischio che corre un soggetto di un tumore particolare prima di eseguire i test di screening. I soggetti che possono trarre beneficio dallo screening comprendono individui di mezza età e anziani che sono forti fumatori o lo sono stati per diversi anni. Le linee guida attuali raccomandano lo screening degli individui di età compresa tra i 55 e gli 80 anni con antecedenti di tabagismo pari a oltre 30 anni/pacchetto (valore calcolato moltiplicando il numero di anni di tabagismo per il numero di pacchetti al giorno), che fumano ancora o hanno smesso negli ultimi 15 anni. L’esecuzione di una TC annuale abbinata a una tecnica basata sull’impiego di quantità inferiori alla norma di radiazioni sembra riscontrare un numero sufficiente di cancri che possono essere curati, offrendo un’opzione salvavita. Tuttavia, gli esami dell’espettorato e le radiografie del torace di screening in questi soggetti ad alto rischio non sono raccomandate.

Prevenzione

La prevenzione del carcinoma polmonare comprende l’abolizione del fumo e l’astensione da sostanze potenzialmente cancerogene. È possibile adottare delle misure per ridurre il radon nella propria casa. Altri potenziali agenti preventivi devono essere utilizzati solo nell’ambito di una sperimentazione clinica.

Trattamento

  • Intervento chirurgico

  • Radioterapia

  • Chemioterapia

  • Terapie mirate

I trattamenti usati per il carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule sono vari. La chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia possono essere applicati in monoterapia o terapia combinata. La combinazione precisa dei trattamenti dipende da

  • Tipo di tumore

  • Sede del tumore

  • Gravità del tumore

  • Grado di diffusione del tumore

  • Stato di salute generale del soggetto

Per esempio, in alcuni soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, il trattamento prevede chemioterapia e radioterapia prima, dopo o in luogo dell’asportazione chirurgica.

Chirurgia del carcinoma polmonare

L’intervento chirurgico rappresenta il trattamento di scelta, in caso di carcinoma polmonare non a piccole cellule che non abbia metastatizzato in altre sedi (malattia allo stadio iniziale). In linea generale, questo si evita se il tumore allo stadio iniziale è il carcinoma polmonare a piccole cellule, perché questa forma di tumore aggressiva richiede la chemioterapia e la radioterapia. La chirurgia potrebbe non essere praticabile in caso di diffusione extrapolmonare, di vicinanza alla trachea o se sono presenti altre condizioni patologiche importanti (come una patologia cardiaca o polmonare grave).

Prima di un intervento, si devono eseguire test di funzionalità polmonare per determinare se la quota residua di polmone dopo l’intervento sia sufficiente ad assicurare un adeguato apporto di ossigeno e una corretta funzione respiratoria. Se i risultati indicano che l’asportazione del tumore può compromettere la funzione polmonare, l’intervento non è praticabile. La quota di tessuto polmonare da asportare viene stabilita in corso d’intervento, con una percentuale compresa tra una piccola porzione di un segmento e un intero polmone.

Sebbene il carcinoma polmonare non a piccole cellule sia suscettibile di trattamento chirurgico, non sempre questo implica la guarigione della malattia. La somministrazione di chemioterapia integrativa (adiuvante) può contribuire ad aumentare il tasso di sopravvivenza e si pratica in tutti i casi di carcinoma, eccetto quelli che presentano dimensioni minime. Talvolta, la chemioterapia viene somministrata prima dell’intervento chirurgico (definita terapia neoadiuvante), al fine di ridurre le dimensioni del tumore prima dell’intervento.

Talvolta, una neoplasia che si sviluppa in un altro organo (per esempio, il colon) e si diffonde ai polmoni viene asportata a livello polmonare dopo la rimozione del tumore primitivo. Questa procedura si consigliava raramente e gli esami eseguiti devono dimostrare l’assenza del carcinoma in sedi extrapolmonari.

Radioterapia per il carcinoma polmonare

La radioterapia trova impiego nel trattamento del carcinoma polmonare sia non a piccole cellule sia a piccole cellule. La radioterapia viene somministrata ai pazienti che rifiutano il trattamento chirurgico, che non possono sottoporsi all’intervento per la coesistenza di una patologia grave (come una forma severa di coronaropatia) o che presentano metastasi alle strutture adiacenti, come i linfonodi. Anche se la radioterapia è usata nell’ambito del trattamento del tumore, in alcuni pazienti riesce a limitare solo parzialmente il tumore o rallentarne la progressione. La combinazione di radioterapia e chemioterapia migliora ulteriormente la sopravvivenza di questo gruppo.

Alcuni pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule che rispondono bene alla chemioterapia potrebbero trarre beneficio dalla radioterapia encefalica per prevenire le metastasi cerebrali. Se il carcinoma si è già diffuso in regione encefalica, la radioterapia cerebrale è comunemente usata ai fini della riduzione di sintomi come cefalea, stato confusionale e crisi convulsive.

La radioterapia è utile anche per il controllo delle complicanze del carcinoma polmonare, come l’emissione di sangue con l’espettorato, la sindrome della vena cava superiore e la compressione del midollo spinale.

Chemioterapia per il carcinoma polmonare

La chemioterapia trova impiego nel trattamento del carcinoma polmonare sia non a piccole cellule sia a piccole cellule. La chemioterapia, talvolta associata alla radioterapia, è il trattamento di scelta per il carcinoma polmonare a piccole cellule. Si opta per questo approccio poiché il carcinoma polmonare a piccole cellule è una forma tumorale aggressiva e spesso si è diffuso in sedi distanti dell’organismo al momento della diagnosi. La chemioterapia può prolungare la sopravvivenza nei soggetti che presentano malattia in stadio avanzato. Senza trattamento, la sopravvivenza mediana è soltanto di 6-12 settimane.

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, la chemioterapia produce un equivalente miglioramento della sopravvivenza e tratta i sintomi. In soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che ha metastatizzato in altre sedi dell’organismo, la sopravvivenza mediana aumenta a 9 mesi con il trattamento. Anche le terapia mirate migliorano la sopravvivenza dei pazienti oncologici.

Terapie mirate per il carcinoma polmonare

Alcuni soggetti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule sopravvivono per un periodo di tempo significativamente superiore, se trattati con chemioterapia, radioterapia o alcune delle terapie mirate di recente generazione. Le terapie mirate sono farmaci, come agenti biologici, che colpiscono specificamente i tumori polmonari. Studi recenti hanno identificato la presenza di proteine all’interno delle cellule cancerogene e nei vasi che nutrono le cellule cancerogene stesse. Queste proteine possono essere coinvolte nella regolazione e nella promozione della proliferazione tumorale e delle metastasi. Sono stati sviluppati farmaci che agiscono sull’alterata espressione proteica e uccidono, potenzialmente, le cellule cancerogene o ne inibiscono la proliferazione. Si tratta, più precisamente, di bevacizumab, gefitinib, erlotinib, cizotinib, vemurafenib e dabrafenib.

Una nuova classe di farmaci denominati immunoterapie, che include nivolumab, pembrolizumab e atezolizumab, consente al sistema immunitario di combattere il cancro. Questi sono farmaci che possono essere usati in luogo dei medicinali chemioterapici d’uso comune, in combinazione con essi o dopo la mancata risposta alla chemioterapia convenzionale.

Terapia laser per il carcinoma polmonare

A volte trova impiego la laserterapia, basata sull’impiego del laser per l’asportazione o la riduzione della dimensioni dei carcinomi polmonari. In alcuni casi, si può sottoporre il paziente a corrente ad alta energia (ablazione a radiofrequenza) o esporlo a fredde temperature (crioablazione), per distruggere le cellule tumorali in caso di tumori di minima estensione o impossibilità di intervento chirurgico.

Altri trattamenti

I soggetti con carcinoma polmonare spesso richiedono forme diverse di trattamento, molti dei quali, noti come cure palliative, mirano ad alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita anziché ad offrire una cura.

Poiché, in molti casi, si verifica una sostanziale riduzione della funzionalità respiratoria, indipendentemente dal trattamento, l’ossigenoterapia e i broncodilatatori (farmaci che dilatano le vie aeree) possono agevolare la respirazione.

Spesso il dolore deve essere trattato. In casi frequenti, si usa un approccio terapeutico a base di oppioidi per alleviarlo, ma questi agenti possono causare effetti collaterali come stipsi, che va a sua volta trattata.

Prognosi

Il carcinoma polmonare ha una prognosi infausta. In media, i soggetti con carcinoma polmonare non trattato sopravvivono 6 mesi. Anche nei pazienti trattati, la presenza di carcinoma polmonare a piccole cellule esteso o carcinoma non a piccole cellule avanzato è associata a una prognosi particolarmente infausta, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore all’1%. La diagnosi precoce migliora la sopravvivenza. I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, diagnosticato in stadio iniziale, presentano una sopravvivenza a 5 anni pari al 60-70%. Tuttavia, i soggetti trattati in via definitiva per carcinoma polmonare in stadio precoce, che sopravvivono ma continuano a fumare, sono ad alto rischio di sviluppare un altro carcinoma polmonare.

Chi sopravvive viene sottoposto a controlli periodici, con radiografie toraciche e TC per garantire l’assenza di recidive. In genere, se il tumore ritorna, avviene nei primi 2 anni. Tuttavia, un frequente monitoraggio è raccomandato per 5 anni dopo il trattamento per il carcinoma polmonare, e quindi una volta all’anno per il resto della vita.

Poiché molti pazienti affetti da carcinoma polmonare muoiono, di solito è necessaria un’assistenza per malati terminali. I progressi ottenuti in questo campo, soprattutto la consapevolezza che ansia e dolore sono comuni in caso di tumori polmonari incurabili e che è possibile alleviarli con i farmaci, hanno aumentato il numero di pazienti che muoiono serenamente tra le mura domestiche, con o senza servizi palliativi.

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