Approccio al paziente con sospetta malattia ereditaria del metabolismo

Le patologie che si manifestano nel periodo neonatale tendono a essere più gravi; le manifestazioni tipiche di molte di queste malattie sono

• Letargia

• Scarsa alimentazione

• Vomito

• Convulsioni

Le patologie che si manifestano più tardi tendono ad interessare principalmente la crescita e lo sviluppo, anche se possono comunque comparire vomito, convulsioni e astenia.

Il ritardo di crescita indica un ridotto anabolismo o un aumento del catabolismo e può essere causato da una ridotta disponibilità di substrati energetici (p. es., nelle malattie da accumulo di glicogeno) o da un'inefficace uso di energia o proteine (p. es., acidemie organiche o difetti del ciclo dell'urea).

Un ritardo dello sviluppo può riflettere un deficit energetico cronico cerebrale (p. es., il deficit di fosforilazione ossidativa), un diminuito apporto dei carboidrati non-energetici necessari per il cervello (p. es., la mancanza di uridina-5′-difosfato-galattosio nella galattosemia non trattata), oppure il deficit cronico di aminoacidi a livello cerebrale (p. es., il deficit di tirosina nella fenilchetonuria).

I sintomi neuromuscolari, come convulsioni, astenia, ipotonia, mioclono, dolore muscolare, ictus o coma potrebbero indicare un deficit energetico cerebrale acuto (p. es., le convulsioni ipoglicemiche nella malattie da accumulo di glicogeno di tipo I, gli ictus nei difetti di fosforilazione ossidativa mitocondriale) o muscolare (p. es., l'astenia nella forma muscolare di malattie da accumulo di glicogeno). La sintomatologia neuromuscolare può anche riflettere l'accumulo di composti tossici nel cervello (p. es., coma iperammoniemico nel deficit del ciclo dell'urea) o la distruzione tissutale (p. es., rabdomiolisi e mioglobinuria nei pazienti con deficit dell'idrossiacil-deidrogenasi a catena lunga o nella forma muscolare delle malattie da accumulo di glicogeno).

Una malformazione cerebrale congenita potrebbe indicare una riduzione della disponibilità di energia (p. es., riduzione dell'output di adenosina trifosfato [ATP] nel deficit da piruvato deidrogenasi) o i precursori critici (p. es., ipocolesterolemia nel deficit di 7-deidrocolesterolo reduttasi o la sindrome di Smith-Lemli-Opitiz) durante lo sviluppo fetale.

I sintomi autonomici possono derivare dall'ipoglicemia dovuta da un incrementato consumo di glucosio, da un'ipoproduzione di glucosio (p. es., vomito, diaforesi, pallore, e tachicardia nella malattie da accumulo di glicogeno o nell'intolleranza ereditaria al fruttosio) oppure da un'acidosi metabolica (p. es., il vomito e il respiro di Kussmaul nelle acidemie organiche). Alcune condizioni possono provocare entrambe le condizioni (ossia, nell'acidosi propionica, l'accumulo dell'Acil-CoA causa acidosi metabolica e inibisce la gluconeogenesi, causando così ipoglicemia).

L'ittero non fisiologico dopo il periodo neonatale solitamente indica una patologia epatica intrinseca, specialmente quando è accompagnata da un aumento degli enzimi del fegato, anche se può derivare da malattie ereditarie metaboliche (p. es., la galattosemia non trattata, l'intolleranza ereditaria al fruttosio, la tirosinemia di tipo I).

Particolari odori dei liquidi corporei possono riflettere la presenza di un accumulo di sostanze specifiche (p. es., odore di piedi sudati nell'acidemia isovalerica, l'odore da sciroppo d'acero nella chetoaciduria a catene ramificate, l'odore di topo nella fenilchetonuria, l'odore di cavolo bollito nella tirosinemia).

In alcune malattie vi è un cambiamento nel colore dell'urina quando è esposta all'aria (p. es., marrone scuro nell'alcaptonuria, marrone rossastro nella porfiria).

L'organomegalia potrebbe riflettere un'insufficiente degradazione dei substrati con conseguente accumulo degli stessi nelle cellule (p. es., l'epatomegalia nelle forme epatiche di malattie da accumulo di glicogeno e in molte patologie da accumulo lisosomiale, la cardiomegalia nella malattie da accumulo di glicogeno di tipo II).

Le alterazioni oculari che potrebbero verificarsi comprendono la cataratta nel deficit di galattochinasi o nella galattosemia classica, e l'oftalmoplegia e la degenerazione retinica nei deficit di fosforilazione ossidativa.

Se si sospetta una malattia ereditaria del metabolismo è necessario procedere con una revisione dei risultati del test di screening neonatale e con la prescrizione dei test di screening metabolici di base, i quali solitamente comprendono:

• Glucosio

• Elettroliti con calcolo del gap anionico

• Emocromo con formula e striscio di sangue periferico

• Esami epatici

• Ammoniemia

• Livelli di aminoacidi nel siero

• Esame delle urine

• Acidi organici nelle urine

La misurazione della glicemia indica la presenza di ipoglicemia o iperglicemia; può essere necessario effettuare un dosaggio correlato ai pasti (p. es., ipoglicemia a digiuno nelle malattie da accumulo di glicogeno).

Il dosaggio degli elettroliti può essere utile per definire l'acidosi metabolica con o senza gap anionico; è necessario effettuare l'emogasanalisi per confermare l'acidosi metabolica. L'acidosi del gap non anionico si verifica nelle patologie ereditarie del metabolismo che determinano un danno tubulare renale (p. es., nella galattosemia, nella tirosinemia di tipo I). L'acidosi da gap anionico si verifica in patologie ereditarie del metabolismo in cui è tipico l'accumulo di acidi titolabili, come l'acidosi metilmalonica e l'acidosi propionica; inoltre, può anche essere causata da acidosi lattica (p. es., nel deficit di piruvato decarbossilasi o nei deficit di fosforilazione ossidativa mitocondriale). In presenza di gap anionico elevato, è necessario dosare il lattato e il piruvato plasmatico. Un aumento nel rapporto del piruvato:lattato permette di distinguere il deficit della fosforilazione ossidativa dai disturbi del metabolismo del piruvato, dove il rapporto lattato:piruvato rimane normale.

L'emocromo con formula e lo striscio di sangue periferico evidenziano l'emolisi causata dai deficit energetici dei globuli rossi o dei difetti dei globuli bianchi (p. es., in alcuni disturbi della via del pentoso fosfato e nella malattia da accumulo di glicogeno di tipo Ib) e dalla citopenia causata dall'accumulo del metabolita (p. es., la neutropenia nell'acidosi propionica dovuta ad accumulo del propionil CoA).

I test di funzionalità epatica consentono di identificare il danno epatocellulare o la sua disfunzione, o entrambi (p. es., nella galattosemia non trattata, nell'intolleranza ereditaria al fruttosio, oppure nella tirosinemia tipo I).

I livelli di ammonio sono elevati nel deficit del ciclo dell'urea, nelle acidemie organiche, e nei difetti di ossidazione degli acidi grassi.

Le analisi delle urine possono evidenziare chetonuria (presente in alcune malattie da accumulo di glicogeno e in molte acidemie organiche); l'assenza di chetoni in presenza di ipoglicemia con o senza acidosi suggerisce un deficit di ossidazione degli acidi grassi o un iperinsulinismo.

Test più specifici possono essere utili quando ≥ 1 dei semplici test di screening descritti in precedenza sostengono un disturbo metabolico. I metaboliti dei carboidrati, i mucopolisaccaridi, gli aminoacidi e gli acidi organici possono essere dosati direttamente grazie alla cromatografia e alla spettrometria di massa. I test quantitativi degli aminoacidi nel plasma devono comprendere anche i livelli di acilcarnitina plasmatica. Gli esami delle urine di acidi organici devono comprendere i livelli di acilglicine nelle urine.

Dopo che lo screening e i test iniziali suggeriscono un disturbo o un gruppo di disturbi, i test di conferma in genere iniziano con il sequenziamento del gene per rilevare una delle centinaia di mutazioni note. Altri test di conferma meno spesso necessari includono la biopsia (p. es., biopsia epatica per distinguere le forme epatiche di malattie da accumulo di glicogeno da altri disturbi associati a epatomegalia, biopsia muscolare per rilevare fibre rosse sfilacciate nella miopatia mitocondriale) e studi enzimatici (p. es., diagnosticare malattie da accumulo lisosomiale).

Il test di provocazione è usato con prudenza per rilevare sintomi, segni, o anomalie biochimiche misurabili non rilevabili in condizioni normali. L'uso del test di provocazione è diminuito con la disponibilità di metodi molto sensibili di identificazione del metabolita, ma occasionalmente è ancora usato. Esempi comprendono il test del digiuno (p. es., per ottenere l'ipoglicemia nella forma epatica di malattie da accumulo di glicogeno); i test di provocazione (p. es., il test al fruttosio per scatenare i sintomi nell'intolleranza ereditaria al fruttosio, il test al glucagone nelle forme epatiche di malattie da accumulo di glicogeno [la mancanza di iperglicemia suggerisce la presenza della malattia]); ed i test di provocazione fisiologica (p. es., test da sforzo per stimolare la produzione di acido lattico e altre alterazioni nella forma muscolare delle malattie da accumulo di glicogeno). I test di provocazione sono spesso associati a un elemento di rischio, e pertanto devono essere effettuati in condizioni ben controllate con un chiaro piano per risolvere la sintomatologia.