La fenilchetonuria è un disturbo del metabolismo degli aminoacidi che provoca una sindrome clinica caratterizzata da disabilità intellettive associate ad anomalie cognitive e comportamentali causate da un elevato livello di fenilalanina plasmatica. La causa primitiva è un deficit di attività della fenilalanina idrossilasi. La diagnosi si fa individuando alti livelli di fenilalanina e livelli di tirosina normali o bassi. Il trattamento consiste nella restrizione alimentare di fenilalanina a vita. Con il trattamento la prognosi è ottima.
La fenilchetonuria può verificarsi in tutti i gruppi etnici, ma è relativamente meno frequente tra gli ebrei ashkenazi e nelle persone di colore. L'ereditarietà è autosomica recessiva; l'incidenza è di circa 1/10 000 nati tra i bianchi.
Per informazioni su altri disturbi di aminoacidi correlati, vedi tabella Disturbi del metabolismo di fenilalanina e tirosina. Vedi anche Approccio al paziente con sospetta malattia ereditaria del metabolismo.
Fisiopatologia della fenilchetonuria
L'ec cesso alimentare di fenilalanina (ossia, quella che non è utilizzata per la sintesi proteica) è normalmente convertito in tirosina dalla fenilalanina idrossilasi; la tetraidrobiopterina (BH4) è un cofattore fondamentale per questa reazione. Quando una delle numerose mutazioni genetiche si traduce in deficit o assenza di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina alimentare si accumula; il cervello è il principale organo interessato, probabilmente per alterazione della mielinizzazione.
Una parte della fenilalanina in eccesso è metabolizzata a fenilchetoni, che sono escreti nell'urina, dando origine al termine di fenilchetonuria. Il grado di deficit enzimatico, e pertanto di gravità dell'iperfenilalaninemia, varia da paziente a paziente secondo la mutazione specifica.
Varianti
Anche se quasi tutti i casi (98-99%) di fenilchetonuria derivano da un deficit di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina può anche accumularsi se non viene sintetizzata la tetraidrobiopterina per carenze di diidrobiopterina sintetasi o non rigenerata per deficit di diidropteridina reduttasi. Inoltre, poiché la tetraidrobiopterina (BH4) è un cofattore per tirosina idrossilasi, che è coinvolta nella sintesi di serotonina e dopamina, la sua carenza altera la sintesi dei neurotrasmettitori, causando sintomi neurologici indipendentemente dall'accumulo di fenilalanina.
Sintomatologia della fenilchetonuria
La maggior parte dei bambini con fenilchetonuria è normale alla nascita ma sviluppa la sintomatologia lentamente dopo diversi mesi, man mano che si accumula fenilalanina. La caratteristica principale della fenilchetonuria non trattata è la grave disabilità intellettiva. I bambini manifestano anche notevole iperattività, disturbi della deambulazione e psicosi e spesso hanno un odore corporeo spiacevole "di topo" causato dalla presenza di acido fenilacetico (un prodotto di degradazione della fenilalanina) nelle urine e nel sudore. I bambini tendono ad avere un colore della pelle, dei capelli e degli occhi più chiaro rispetto ai membri non colpiti della famiglia, e alcuni possono sviluppare un rash simile all'eczema infantile.
Diagnosi della fenilchetonuria
Screening neonatale di routine
Livelli di fenilalanina
(Vedi anche the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's 2013 diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)
Negli Stati Uniti e in molti Paesi sviluppati, in tutti i neonati si esegue 24-48 h dopo la nascita lo screening per la fenilchetonuria con uno dei vari esami del sangue; i risultati anormali vengono confermati dalla misurazione diretta dei livelli di fenilalanina. Nella fenilchetonuria classica, i neonati spesso hanno livelli di fenilalanina > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Quelli con deficit parziale presentano di solito livelli plasmatici < 8-10 mg/dL con una dieta normale (i livelli > 6 mg/dL richiedono un trattamento); la distinzione dalla fenilchetonuria classica richiede un'analisi mutazionale che identifichi mutazioni lievi nel gene o, meno spesso, un test di attività della fenilalanina idrossilasi epatica che mostri un'attività tra il 5 e il 15% del valore normale.
Il deficit di BH4 si distingue dalle altre forme di fenilchetonuria per le elevate concentrazioni di biopterina o neopterina nelle urine, nel sangue, nel liquido cerebrospinale o in tutti e 3; anche i test genetici possono essere utilizzati. Il riconoscimento è importante, e il profilo della biopterina nelle urine deve essere determinato di routine al momento della diagnosi iniziale, in quanto un trattamento standard di fenilchetonuria non impedisce danni neurologici.
I nati in famiglie con un'anamnesi familiare positiva possono essere diagnosticati prima della nascita usando studi diretti di mutazione con prelievo dei villi coriali o amniocentesi.
Prognosi della fenilchetonuria
Un adeguato trattamento iniziato nei primi giorni di vita previene le gravi manifestazioni della malattia. Tuttavia, lievi deficit cognitivi e problemi di salute mentale possono ancora verificarsi con un buon controllo dietetico. Un trattamento iniziato dopo l'età di 2-3 anni può essere efficace soltanto nel controllare l'estrema iperattività e le convulsioni intrattabili.
I bambini nati da madri con fenilchetonuria poco controllata (ossia, hanno alti livelli di fenilalanina) in corso di gravidanza sono ad alto rischio di microcefalia e deficit di sviluppo.
Trattamento della fenilchetonuria
Restrizione dietetica di fenilalanina
Il trattamento della fenilchetonuria consiste nella restrizione alimentare di fenilalanina a vita. Tutte le proteine naturali contengono circa il 4% fenilalanina. Quindi gli alimenti principali della dieta comprendono
Alimenti naturali a basso contenuto proteico (p. es., frutta, verdura, alcuni cereali)
Idrolizzati di proteine trattati per rimuovere la fenilalanina
Miscele di amminoacidi essenziali privi di fenilalanina
Esempi di prodotti disponibili in commercio privi di fenilalanina comprendono PKU Anamix® (per lattanti), XPhe Maxamaid® (per bambini di 1-8 anni), XP Maxamum® (per bambini > 8 anni); Phenex®-1 e Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 e Phenyl-Free® 2; PhenylAde® (vari); PKU Lophlex® LQ; e Phlexy-10® (varie formulazioni). Una certa quota di fenilalanina è necessaria per la crescita e il metabolismo; questa è ottenuta da quantità determinate di proteine naturali del latte o da alimenti a scarso contenuto proteico.
È necessario un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di fenilalanina; i limiti consigliati per tutti i bambini sono tra 2 mg/dL e 6 mg/dL (120-360 micromol/L). La dieta e il trattamento devono essere iniziati nelle donne in età fertile prima della gravidanza, per assicurare una buona prognosi per il bambino. La supplementazione di tirosina è sempre più utilizzata poiché essa è un aminoacido essenziale in pazienti affetti da fenilchetonuria. Inoltre, a tutti i pazienti con deficit di fenilalanina idrossilasi deve essere somministrato un ciclo di sapropterina per valutarne il beneficio.
Per quelli con deficit di BH4, il trattamento comprende anche tetraidrobiopterina 1-5 mg/kg per via orale 3 volte/die; levodopa, carbidopa e 5-OH-triptofano; e acido folinico 10-20 mg per via orale 1 volta/die in caso di deficienza di diidropteridina riduttasi. Tuttavia, gli obiettivi terapeutici e il tipo di approccio sono gli stessi di quelli per la fenilchetonuria.
Punti chiave
La fenilchetonuria è causata da una delle numerose mutazioni genetiche che si traduce in deficit o assenza di fenilalanina idrossilasi, così che la fenilalanina alimentare si accumula; il cervello è il principale organo interessato, probabilmente a causa di alterazioni della mielinizzazione.
La fenilchetonuria causa una sindrome clinica caratterizzata da disabilità intellettive associate ad anomalie cognitive e comportamentali; se non trattata, la disabilità intellettiva diventa grave.
Negli Stati Uniti e in molti Paesi sviluppati, in tutti i neonati viene eseguito 24-48 h dopo la nascita lo screening per la fenilchetonuria con uno dei vari esami del sangue; i risultati anormali vengono confermati dalla misurazione diretta dei livelli di fenilalanina.
Il trattamento consiste nella restrizione alimentare di fenilalanina a vita; un adeguato trattamento iniziato nei primi giorni di vita previene molte delle manifestazioni della malattia.
Sebbene la prognosi sia eccellente con il trattamento, è richiesto un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di fenilalanina; gli obiettivi raccomandati sono compresi tra 2 mg/dL e 6 mg/dL (da 120 a 360 micromol/L) per tutti i bambini.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee: Diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency (2013)
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: informazioni complete sulla localizzazione genica, molecolare e cromosomica
