Molti difetti nel metabolismo della metionina conducono ad accumulo di omocisteina (e del suo dimero, omocistina) con effetti avversi comprendenti tendenza trombotica, lussazione del cristallino e anomalie del sistema nervoso centrale e scheletriche.
Ci sono numerosi disturbi del metabolismo della metionina e zolfo (vedi la tabella) così come molti altri aminoacidi e disturbi del metabolismo degli acidi organici. Vedi anche Approccio al paziente con sospetta malattia ereditaria del metabolismo e Test per sospette malattie ereditarie del metabolismo.
L'omocisteina è un intermedio del metabolismo della metionina; essa è sia rimetilata a metionina rigenerata sia combinata con serina in una serie di reazioni di trans-solforazione per formare cistationina e quindi cisteina. La cisteina è quindi metabolizzata a solfito, taurina e glutatione. Diversi difetti di rimetilazione o solforazione possono causare l'accumulo di omocisteina e indurre la patologia.
La prima tappa del metabolismo della metionina è la sua conversione ad adenosilmetionina; questa conversione richiede l'enzima metionina adenosiltrasferasi. La carenza di questo enzima ha come risultato l'accumulo di metionina, che non è clinicamente significativo se non per il fatto che causa risultati falsi positivi dei test di screening di omocistinuria nei neonati.
Disturbi del metabolismo della metionina e dello zolfo
Malattia (numero OMIM) | Difetti proteici o enzimatici | Commenti |
|---|---|---|
Omocistinuria (236200*) | Cistationina beta-sintasi | Profilo biochimico: metioninuria, omocistinuria Caratteristiche cliniche: osteoporosi, scoliosi, carnagione chiara, ectopia del cristallino, progressiva disabilità intellettiva, tromboembolia Trattamento: piridossina, acido folico, betaina per pazienti che non rispondono, dieta a basso contenuto di metionina con un po' di supplemento di L-cisteina e vitamina C |
Deficit di metilenetetraidrofolato reduttasi (236250*) | Metilene tetraidrofolato reduttasi | Profilo biochimico: livelli plasmatici di metionina da bassi a elevati, omocisteinemia, omocistinuria Caratteristiche cliniche: variabili dalla forma asintomatica alla microcefalia, ipotonia, convulsioni, andatura anormale, disabilità intellettiva di apnea, coma e decesso Trattamento: piridossina, folato (acido folico), idrossicobalamina, metionina, betaina |
Omocistinuria-anemia megaloblastica (cblE; 236270*) | Metionina sintasi reduttasi | Profilo biochimico: omocistinuria, omocisteinemia, bassi livelli plasmatici di metionina, senza aciduria metilmalonica, valori normali di B12 e acido folico Caratteristiche cliniche: difficoltà di alimentazione, disturbi della crescita, ritardo mentale, atassia, atrofia cerebrale Trattamento: idrossicobalamina, acido folico, L-metionina |
Omocistinuria-anemia megaloblastica (cblG; 250940*) | Metionina sintasi | Come per l'omocistinuria-anemia megaloblastica cblE |
Ipermetioninemia (250850*) | Metionina adenosiltrasferasi I e III | Profilo biochimico: livello plasmatico di metionina elevato Caratteristiche cliniche: principalmente asintomatica, alito fetido Trattamento: non necessario |
Cistationinuria (219500*) | Cistationina gamma-liasi | Profilo biochimico: cistationinuria Caratteristiche cliniche: di solito normale; riportata disabilità intellettiva Trattamento: piridossina |
Deficit di solfito ossidasi (606887*) | Solfito ossidasi | Profilo biochimico: livello urinario di solfito, tiosolfato, e S-sulfocisteina elevato; diminuzione del solfato Caratteristiche cliniche: ritardo dello sviluppo, ectopia del cristallino, eczema, dentizione ritardata, capelli fini, emiplegia, infantile ipotonia, ipertonia, convulsioni, coreoatetosi, atassia, distonia, decesso Trattamento: nessun trattamento efficace |
Difetto di cofattore molibdeno (252150*) | Proteine MOCS1A e MOCS1B | Profilo biochimico: livello urinario di solfito, tiosolfato, S-sulfocisteina, taurina, ipoxantina e xantina elevato; livelli ridotti di solfato e urati Caratteristiche cliniche: come la carenza di solfito ossidasi ma anche calcoli urinari Trattamento: nessun trattamento efficace Dieta a basso contenuto di zolfo eventualmente utile in pazienti con sintomi più lievi |
Molibdopterin sintasi | ||
Gephyrin | ||
* Per informazioni complete sulla localizzazione genica, molecolare e cromosomica, vedi l'Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Omocistinuria classica
Questa alterazione è causata da un deficit ereditario autosomico recessivo di cistationina beta-sintetasi, che catalizza la formazione di cistationina da omocisteina e serina. L'omocisteina si accumula e si dimerizza per formare omocistina disolfuro, che viene escreta nell'urina. Dato che la rimetilazione è intatta, una parte dell'omocisteina addizionale è convertita a metionina, che si accumula nel sangue. L'eccesso di omocisteina predispone alle trombosi e ha effetti avversi sul tessuto connettivo (forse coinvolgendo la fibrillina), soprattutto occhi e scheletro; eventi neurologici collaterali possono essere dovuti alla trombosi o a effetti diretti.
A qualsiasi età possono insorgere fenomeni tromboembolici arteriosi e venosi. Molti pazienti sviluppano ectopia del cristallino (sublussazione), disabilità intellettiva e osteoporosi. I pazienti possono avere un habitus marfanoide sebbene non siano di solito così alti.
La diagnosi di omocistinuria classica si effettua con lo screening neonatale dei livelli sierici elevati di metionina; elevati livelli di omocisteina totale nel plasma e/o test del DNA sono una conferma. Può anche essere eseguito un dosaggio enzimatico nei fibroblasti cutanei.
La terapia per l'omocistinuria classica consiste in una dieta a basso contenuto di metionina e supplemento di L-cisteina, insieme ad alte dosi di piridossina (un cofattore della cistationina sintetasi) per via orale 1 volta/die. Poiché circa la metà dei pazienti risponde alla sola piridossina ad alte dosi, alcuni medici non limitano la metionina in questi pazienti. La betaina (trimetilglicina), che incrementa la rimetilazione, può essere d'aiuto nel ridurre l'omocisteina. Il dosaggio della betaina è di solito iniziato da 100 a 125 mg/kg per via orale 2 volte/die e si basa sui livelli di omocisteina; i requisiti variano ampiamente, a volte sono necessari ≥ 9 g/die. Si somministra anche folato da 1 a 5 mg per via orale 1 volta/die.
Con un trattamento precoce, il risultato intellettivo è normale o quasi.
La vitamina C, 100 mg per via orale 1 volta/die, può anche essere somministrata per aiutare a prevenire il tromboembolismo.
Altre forme di omocistinuria
Vari difetti nel processo di rimetilazione possono sfociare nell'omocistinuria. Le alterazioni comprendono deficit di metionina sintetasi e metionina sintetasi reduttasi, rilascio di metilcobalamina e adenosilcobalamina, e deficit di metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR, necessario per generare il 5-metiltetraidrofolato che serve alla reazione metionina sintetasi). Poiché non c'è accumulo di metionina in queste forme di omocistinuria, essi non sono individuati dallo screening neonatale.
Le manifestazioni cliniche sono simili ad altre forme di omocistinuria. In aggiunta, i deficit di metionina sintetasi e metionina reduttasi sono accompagnati da deficit neurologici e anemia megaloblastica. Le manifestazioni cliniche del deficit di MTHFR sono variabili, e comprendono disabilità intellettiva, psicosi, debolezza, atassia e spasticità.
La diagnosi di deficit di metionina sintetasi e metionina reduttasi è suggerita da omocistinuria e anemia megaloblastica ed è confermata dall'esame del DNA. I pazienti con difetto di cobalamina hanno anemia megaloblastica e acidosi metilmalonica. Il deficit di MTHFR è diagnosticato con l'esame del DNA.
Il trattamento consiste nell'integrazione di idrossicobalamina (nei pazienti con deficit di metionina sintetasi e metionina reduttasi e cobalamina) e di folati in integrazione, come l'omocistinuria classica.
Cistationinuria
Questa condizione è causata dal deficit di cistationinasi, che converte la cistationina a cisteina. L'accumulo di cistationina si traduce nell'aumentata escrezione urinaria ma non in sintomi clinici.
Deficit di solfito ossidasi
La solfuro ossidasi converte il solfito a solfato nell'ultima tappa della degradazione di cisteina e metionina; richiede un cofattore del molibdeno. Un deficit dell'enzima o del cofattore causa malattie simili; l'ereditarietà è autosomica recessiva.
Nella sua forma più grave, le manifestazioni cliniche compaiono nei neonati e comprendono crisi epilettiche, ipotonia e mioclono con progressione fino alla morte precoce. I pazienti con forme meno gravi possono manifestare forme simili alla paralisi cerebrale e possono avere movimenti coreici.
La diagnosi del deficit di solfito ossidasi è suggerita da elevati livelli urinari di solfito e confermata misurando gli enzimi nei fibroblasti e i livelli di cofattore nei campioni bioptici del fegato e/o test genetici.
Il trattamento del deficit di solfito ossidasi è di supporto.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
