I perossisomi sono degli organelli intracellulari che contengono enzimi per la beta-ossidazione. Questi enzimi si sovrappongono nella funzione con quelli nei mitocondri, con l'eccezione che i mitocondri mancano degli enzimi per metabolizzare gli acidi grassi a catena molto lunga, quelli con lunghezza di 20-26 atomi di carbonio. Perciò, le patologie perossisomiali si manifestano generalmente con elevati livelli di acidi grassi a catena molto lunga (ad eccezione della condrodisplasia rizomelica e della malattia di Refsum). Anche se i livelli di acidi grassi a catena molto lunga possono essere d'aiuto per lo screening di questi disturbi, sono necessari anche altri test (p. es., livelli plasmatici di acido fitanico, pristanico e pipecolico; livelli di plasmalogeno dei globuli rossi).
Per informazioni su altri disturbi che interessano il metabolismo degli acidi grassi, vedi Panoramica su acidi grassi e disturbi del metabolismo del glicerolo. Vedi anche Approccio al paziente con sospetta malattia ereditaria del metabolismo e Test per sospette malattie ereditarie del metabolismo.
Esistono 2 tipi di disturbi perossisomiali:
Quelli con difetto della formazione dei perossisomi
Quelli con difetti dei singoli enzimi perossisomiali
L'adrenoleucodistrofia legata all'X è la più frequente patologia perossisomiale (incidenza 1/17 000 nascite) (1); tutte le altre sono autosomiche recessive, con un'incidenza combinata di circa 1/50 000 nati (2).
Per ulteriori informazioni, vedi la tabella.
Disturbi della biogenesi dei perossisomi e metabolismo degli acidi grassi a catena molto lunga
Malattia (numero OMIM) | Difetti proteici o enzimatici | Commenti |
|---|---|---|
Sindrome cerebro-epato-renale (sindrome di Zellweger; 214100*) | Perossina-1 | Profilo biochimico: diminuzione di diidrossiacetone fosfato aciltransferasi e plasmalogeno; elevato livello di acidi grassi a catena lunga, acido fitanico, pipecolato, ferro e capacità ferro-legante totale Caratteristiche cliniche: deficit staturale, fontanelle di grandi dimensioni, macrocefalia, turribrachicefalia, dismorfismi facciali, cataratta, nistagmo, malattia cardiaca congenita, epatomegalia, disgenesia biliare, ipospadia, cisti renali, ipotonia, malformazione cerebrale Trattamento: sintomatico, nessun trattamento specifico, sebbene si stia valutando l'acido colico |
Perossina-2 | ||
Perossina-3 | ||
Perossina-5 | ||
Perossina-6 | ||
Perossina-12 | ||
Perossina-14 | ||
Perossina-26 | ||
Adrenoleucodistrofia neonatale (202370*) | Perossina-1 | Profilo biochimico: elevati acidi grassi a catena molto lunga Caratteristiche cliniche: dolicocefalia, dismorfismi facciali, cataratta, iperpigmentazione, convulsioni, ritardo dello sviluppo, insufficienza surrenalica Trattamento: sintomatico, nessun trattamento specifico |
Perossina-5 | ||
Perossina-10 | ||
Perossina-13 | ||
Perossina-26 | ||
Malattia infantile di Refsum (266510*) | Perossina-1 | Profilo biochimico: elevato livello plasmatico di acido fitanico, colesterolo, acidi grassi a catena molto lunga, acido diidrossicolestanoico, acido triidrossicolestanoico, e acido pipecolico Caratteristiche cliniche: crescita e ritardo dello sviluppo, neuropatia periferica, ipotonia, sordità, dismorfismi facciali, retinopatia, osteoporosi, steatorrea, sanguinamento episodico, epatomegalia Trattamento: sintomatico, nessun trattamento specifico |
Perossina-2 | ||
Perossina-26 | ||
Profilo biochimico: nel tipo 1 (215100*), deficit plasmalogeno, aumento plasmatico di acido fitanico e 3 oxoacil-CoA tiolasi non processato, deficit di acil-CoA diidrossiacetonefosfato aciltransferasi Nel tipo 2 (222765*), plasmalogeno normale, acido fitanico, alchil diidrossiacetonefosfato sintasi e tiolasi perossisomiale; carenza di diidroacetonefosfato aciltransferasi Nel tipo 3 (600121*), perossisomi anormali, carenza di alchil diidrossiacetonefosfato sintetasi Caratteristiche cliniche: nanismo con accorciamento rizomelico dell'arto, calcificazione epifisaria punteggiata e strombatura metafisaria; grave ritardo dello sviluppo e della crescita; microcefalia; ipoplasia medio-facciale; micrognatia; sordità neurosensoriale; cataratta; palatoschisi; ittiosi; difficoltà respiratorie; cifoscoliosi; schisi vertebrale; spasticità; atrofia corticale; convulsioni; morte prima dei 2 anni Trattamento: sintomatico, nessun trattamento specifico | ||
Tipo 1 (215100*) | Perossina-7 | |
Tipo 2 (222765*) | Aciltransferasi diidrossiacetonefosfato | |
Tipo 3 (600121*) | Alchildiidrossiacetonefosfato sintasi | |
Iperpipecolicacidosi (239400*) | Pipecolato ossidasi | Profilo biochimico: elevato livello plasmatico di pipecolato, lieve aminoaciduria generalizzata Caratteristiche cliniche: epatomegalia, demielinizzazione, degenerazione del sistema nervoso centrale, grave ritardo mentale e ritardo dello sviluppo, retinopatia Trattamento: sintomatico, nessun trattamento specifico |
Trasportatore 1 del complesso legante l'adenosina trifosfato | Profilo biochimico: elevato livello plasmatico di acidi grassi a catena lunga, carenza di lignoceroil-CoA ligasi perossisomale Caratteristiche cliniche: iperpigmentazione, cecità, sordità cognitiva, paraplegia spastica, impotenza, disturbi dello sfintere, atassia, disartria, insufficienza surrenalica, ipogonadismo, atrofia pontina e cerebellare Trattamento: terapia ormonale surrenalica sostitutiva, trapianto di midollo osseo Miscela 4:1 di gliceril trioleato e trierucato glicerolo (olio di Lorenzo), apparentemente di nessun beneficio clinico una volta che la malattia si manifesta ma può rallentare la progressione se usata prima dell'insorgenza dei sintomi Qualche successo negli attuali studi di terapia genica | |
Carenza di Acil-CoA ossidasi 1 (adrenoleucodistrofia pseudoneonatale; 264470*) | Ossidasi acil-CoA a catena lineare perossisomale | Profilo biochimico: elevati livelli plasmatici di acidi grassi a catena lunga; normali livelli di fitanato perossisomale, pipecolato, acido diidrossicolestanoico e acido triidrossicolestanoico Caratteristiche cliniche: ipotonia neonatale, ritardo dello sviluppo, sordità neurosensoriale, retinopatia, non dismorfismi, leucodistrofia all'età di 2-3 anni Trattamento: non stabilito |
Deficit di proteina D-bifunzionale (261515*) | D-enzima bifunzionale | Profilo biochimico: elevati livelli sierici di acidi grassi a catena molto lunga e pipecolate, elevato acido triidrossicolestanoico in aspirato duodenale, perossisomale 3 oxoacil-CoA difetto tiolasi Caratteristiche cliniche: ipotonia, riflesso di soprassalto esagerato, diplegia facciale, convulsioni, grido acuto e debole, ritardo dello sviluppo, facies miopatica, palato ogivale, arti rapiti, malattia cardiaca ventricolare Trattamento: non stabilito |
Deficit di 2-metilacil-CoA racemasi (614307*) | 2-metilacil-CoA racemasi | Profilo biochimico: elevati livelli plasmatici di pristanico acido Caratteristiche cliniche: neuropatia sensomotoria a esordio in età adulta, retinopatia Trattamento: non stabilito |
Primaria ossaluria | Profilo biochimico: elevata escrezione urinaria di ossalato, aciduria glicolica Caratteristiche cliniche: urolitiasi da calcio ossalato, nefrocalcinosi, insufficienza renale, blocco cardiaco, insufficienza vascolare periferica, occlusione arteriosa, claudicatio intermittens, neuropatia ottica, fratture, decesso durante l'infanzia o nella prima età adulta Il tipo 2 è più lieve del tipo 1 Trattamento: trapianto epato-renale | |
Iperossaluria di tipo 1 (259900*) | Alanina-gliossilato aminotransferasi perossisomale | |
Iperossaluria di tipo 2 (260000*) | D-glicerato deidrogenasi gliossilato reduttasi | |
Malattia di Refsum (266500*) | Fitanoil-CoA idrossilasi | Profilo biochimico: livelli plasmatici e tissutali elevati di acido fitanico Caratteristiche cliniche: retinite pigmentosa, atassia, ptosi, miosi, neuropatia periferica, anosmia, insufficienza cardiaca, sordità, ittiosi, 4° metacarpo corto Trattamento: dieta a basso contenuto di acido fitanico, plasmaferesi |
Perossina-7 | ||
Aciduria glutarica tipo 3 (231690*) | Glutaril CoA ossidasi perossisomale | Profilo biochimico: aciduria glutarica aggravata da carico di lisina Caratteristiche cliniche: difficoltà di accrescimento, vomito postprandiale Trattamento: non stabilito, possibile beneficio dalla riboflavina |
Aciduria mevalonica (610377*) | Vedi tabella Disturbi del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata | — |
Acatalasemia (115500*) | Catalasi | Profilo biochimico: il deficit tissutale può causare la formazione di schiuma di perossido di idrogeno Caratteristiche cliniche: lesioni ulcerative del cavo orale in pazienti giapponesi, ma non nei pazienti svizzeri Trattamento: sintomatico, nessun trattamento specifico |
* Per informazioni complete sulla localizzazione genica, molecolare e cromosomica, vedi l'Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Riferimenti
1. Bezman L, Moser AB, Raymond GV, et al. Adrenoleukodystrophy: incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol. 2001;49(4):512-517.
2. Global Foundation for Peroxisomal Disorders: Peroxisomal Disorders. Consultato il 20/02/2024.
Malattia classica di Refsum
L'accumulo di acido fitanico è causato da un deficit genetico di un singolo enzima perossisomiale, la fitanoil-CoA idrossilasi. Questo enzima catalizza il metabolismo dell'acido fitanico, che è un componente vegetale comune della dieta.
Le manifestazioni cliniche comprendono neuropatia periferica progressiva, danno della vista causato da retinite pigmentosa, ipoacusia, anosmia, cardiomiopatia, alterazioni della conduzione e ittiosi. L'esordio avviene solitamente nel 3o decennio di vita.
La diagnosi della malattia di Refsum è confermata da un aumento sierico dell'acido fitanico e da bassi livelli di acido pristanico (l'aumento di acido fitanico è accompagnato da aumento dell'acido pristanico in diverse altre patologie perossisomiali).
Il trattamento della malattia di Refsum è la restrizione dietetica di acido fitanico (< 10 mg/die), che può essere efficace nel prevenire o ritardare i sintomi quando viene iniziata prima dell'esordio. La plasmaferesi può anche essere utile per i pazienti con gravi sintomi neurologici (1).
Riferimento per la malattia di Refsum
1. Harari D, Gibberd FB, Dick JP, Sidey MC. Plasma exchange in the treatment of Refsum's disease (heredopathia atactica polyneuritiformis). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(7):614-617. doi:10.1136/jnnp.54.7.614
Condrodisplasia rizomelica puntata
Questa anomalia della biogenesi perossisomiale è determinata da mutazioni del gene PEX7 ed è caratterizzata da alterazioni scheletriche che comprendono ipoplasia del massiccio facciale, arti prossimali estremamente corti, bozze frontali, narici piccole, cataratta, ittiosi e grave ritardo psicomotorio. Sono altrettanto frequenti le schisi vertebrali.
La diagnosi di condrodisplasia rizomelica puntata si basa sui reperti RX, sull'aumento sierico di acido fitanico e su bassi livelli plasmalogeni dei globuli rossi; i livelli degli acidi grassi a catena lunga sono normali. La conferma viene data dai test genetici.
Non esiste un trattamento specifico per la condrodisplasia rizomelica puntata.
Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X
Questa condizione è causata dalla mancanza del trasportatore di membrana ALDP dei perossisomi, che è codificato dal gene ABCD1. Poiché questo è un gene legato all'X, la malattia si manifesta principalmente nei maschi. Attualmente, sono state identificate > 1380 varianti (vedi ALD Informazioni) (1).
La forma cerebrale colpisce il 40% dei pazienti. L'esordio si verifica tra i 4 e gli 8 anni d'età, ed i sintomi di deficit dell'attenzione progrediscono nel tempo fino a gravi problemi di comportamento, demenza, deficit motori, visivi e uditivi causano disabilità completa e morte entro 2-3 anni dalla diagnosi. Sono state anche descritte forme più lievi negli adolescenti e negli adulti.
Una percentuale significativa dei pazienti presenta una forma lieve chiamata adrenomieloneuropatia; l'esordio si verifica nel 3o o 4o decennio di vita, con paraparesi progressiva e disturbi sfinteriali e sessuali. Circa un terzo di questi pazienti sviluppa anche sintomi cerebrali.
I pazienti con una forma qualsiasi della malattia possono sviluppare anche insufficienza surrenalica; circa il 15% ha un morbo di Addison isolato senza coinvolgimento neurologico.
La diagnosi di adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X è sospettata dall'aumento isolato degli acidi grassi a catena lunga e confermato dal sequenziamento del gene.
Il trapianto di cellule staminali o midollo osseo può servire a stabilizzare i sintomi in alcuni casi. La terapia sostitutiva con steroidi surrenalici è necessaria per i pazienti con insufficienza surrenalica. Un supplemento dietetico con miscele 4:1 mistura di trioleato di glicerile e glicerile trierucato (olio di Lorenzo) può normalizzare i livelli plasmatici di acidi grassi ma sembra non arrestare la degenerazione neurologica nei pazienti sintomatici. Tuttavia, se somministrato ai ragazzi prima dell'insorgenza dei sintomi, può rallentare la progressione della malattia; il beneficio esatto non è stato determinato. Le prove di terapia genica sono attualmente in corso e hanno mostrato alcuni successi preliminari (2).
Riferimenti bibliografici per la malattia linfocitaria legata al cromosoma X.
1. ALD info: The ABCD1 Variant Database. Consultato il 13/02/2024.
2. Gupta AO, Raymond G, Pierpont EI, et al. Treatment of cerebral adrenoleukodystrophy: allogeneic transplantation and lentiviral gene therapy. Expert Opin Biol Ther. 2022;22(9):1151-1162. doi:10.1080/14712598.2022.2124857
Sindrome di Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatale e malattia di Refsum infantile
Questi disturbi rappresentano 3 espressioni di un continuum patologico, dal più grave (sindrome di Zellweger) al meno grave (malattia di Refsum infantile). Il difetto genetico responsabile si verifica in almeno 1 degli 12 geni coinvolti nella formazione dei perossisomi o nell'import delle proteine (gene della famiglia PEX).
Le manifestazioni comprendono dimorfismo facciale, malformazioni del sistema nervoso centrale, demielinizzazione, convulsioni neonatali, ipotonia, epatomegalia, cisti renali, arti corti con epifisi punteggiate (condrodisplasia puntata), cataratta, retinopatia, perdita dell'udito, ritardo psicomotorio e neuropatia periferica.
La diagnosi viene sospettata quando vengono rilevati elevati livelli ematici di acidi grassi a catena lunga, acido fitanico, intermedi degli acidi biliari e acido pipecolico ed è confermata da test genetici.
Non esiste attualmente una terapia specifica per queste patologie. La gestione è principalmente sintomatica.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
ALD Info (adrenoleucodistrofia): una risorsa che fornisce informazioni sul trattamento, la diagnosi e altri aspetti dell'adrenoleucodistrofia
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
