L'eme, un pigmento contenente ferro, è un cofattore essenziale di numerosi emoproteine. Virtualmente tutte le cellule del corpo umano richiedono e sintetizzano eme. Comunque, la maggior parte dell'eme viene sintetizzato nel midollo osseo (dagli eritroblasti e dai reticolociti) e viene incorporato nell'emoglobina. Il fegato è il secondo sito più attivo di sintesi dell'eme, la maggior parte del quale è incorporato negli enzimi del citocromo P-450. La sintesi dell'eme richiede 8 enzimi (vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). Questi enzimi producono e trasformano delle molecole denominate porfirine (e i loro precursori); l'accumulo di queste sostanze causa le manifestazioni cliniche delle porfirie.
Eziologia
Con l'eccezione della forma sporadica di porfiria cutanea tarda, le porfirie sono malattie ereditarie. La trasmissione ereditaria più frequente è quella autosomica dominante.
Nelle porfirie autosomiche dominanti, lo stato omozigote o eterozigote composto (ossia, 2 mutazioni eterozigoti separate, uno per ogni allele dello stesso gene nello stesso paziente) può essere incompatibile con la vita, causando tipicamente morte fetale. La penetranza del disturbo è variabile; perciò, la malattia clinicamente manifesta è meno frequente rispetto alla prevalenza genetica. Le 2 porfirie più comuni, la porfiria cutanea tarda e la porfiria acuta intermittente, sono autosomiche dominanti (il 20% dei casi di porfiria cutanea tarda è autosomico dominante). La prevalenza delle porfiria cutanea tarda è di circa 1/10 000. La prevalenza della mutazione genetica che causa la porfiria acuta intermittente è di circa 1/1500, ma dato che la penetranza è bassa, la prevalenza di malattia clinica è sino a circa 1/10 000. La prevalenza di entrambe porfiria cutanea tarda e porfiria acuta intermittente varia ampiamente tra regioni e gruppi etnici.
Nelle porfirie autosomiche recessive, solo gli stati di omozigoti o eterozigoti composte causano la malattia. La protoporfiria eritropoietica, la 3a porfiria più comune, è autosomica recessiva.
L'ereditarietà legata all'X si verifica in una delle porfirie, la protoporfiria legata all'X.
Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme e malattie associate con la loro carenza
Substrato/Enzima* |
Porfiria |
Sintomi neuroviscerali |
Sintomi cutanei |
Ereditarietà |
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Glicina + succinil coenzima A Acido delta-aminolevulinico sintasi 2 specifica eritroide† |
Protoporfiria legata ad X (causata da un aumento dell'attività enzimatica)† |
No |
Fenotipicamente simile alla protoporfiria eritropoietica |
Legata all'X |
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Acido delta-aminolevulinico Acido delta-aminolevulinico deidratasi |
Porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi |
Sì |
No |
Autosomica recessiva |
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Porfobilinogeno Porfobilinogeno deaminasi |
Porfiria acuta intermittente |
Sì |
No |
Autosomica dominante |
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Idrossimetilbilano Uroporfirinogeno III cosintetasi |
Porfiria congenita eritropoietica |
No |
Malattia grave e mutilante della pelle |
Autosomica recessiva |
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Uroporfirinogeno III Uroporfirinogeno decarbossilasi |
Porfiria cutanea tarda |
No |
Cute fragile, flitteni |
Due varianti: |
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Porfiria epatoeritropoietica |
No |
Gravi vescicolazioni |
Autosomica recessiva |
|
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Coproporfirinogeno III Coproporfirinogeno ossidasi |
Coproporfiria ereditaria |
Sì |
Cute fragile, flitteni |
Autosomica dominante |
|
Protoporfirinogeno IX Protoporfirinogeno ossidasi |
Porfiria variegata |
Sì |
Cute fragile, flitteni |
Autosomica dominante |
|
Protoporfirina IX † Ferrochelatasi |
Protoporfiria eritropoietica |
No, tranne che in pazienti con grave patologia epatobiliare |
Dolore cutaneo, lichenificazione e altre modifiche minori della pelle, ma non vesciche |
Autosomica recessiva |
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Eme (prodotto finale incorporato nelle varie proteine eme) |
— |
— |
— |
— |
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*Sono elencati gli intermedi consecutivi nella via biosintetica dell'eme, iniziando dalla glicina e il succinil-CoA e terminando con l'eme. Il deficit di un enzima causa l'accumulo delle molecole precursori. |
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†La protoporfiria legata all'X deriva da mutazioni che causano un guadagno di funzione che aumentano l'attività di ALAS 2, causando l'accumulo di protoporfirina. La ridotta attività dell'acido delta-aminolevulinico sintasi 2 provoca anemia sideroblastica. |
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Fisiopatologia
Le porfirie sono dovute a una carenza di uno degli ultimi 7 enzimi della via biosintetica dell'eme o dall'incremento dell'attività del primo enzima della via, l'acido delta-aminolevulinico sintasi 2 (ALA synthase-2 [ALAS 2]). (La carenza di acido delta-aminolevulinico sintasi 2 provoca anemia sideroblastica piuttosto che porfiria.) Singoli geni codificano per ogni enzima; ognuna delle varie possibili mutazioni può alterare i livelli e/o l'attività dell'enzima codificato da quel gene. Quando un enzima deputato alla sintesi dell'eme è deficitario o difettoso, il suo substrato specifico e tutti gli altri precursori, normalmente modificati da quell'enzima, possono accumularsi nel midollo osseo, nel fegato, nella cute o in altri tessuti, causando effetti tossici. Questi precursori si accumulano nel sangue e vengono eliminati nelle urine, nella bile o nelle feci.
Nonostante le porfirie siano più precisamente definite in accordo al deficit enzimatico, viene spesso utilizzata una classificazione secondo le principali manifestazioni cliniche (fenotipo). Così, le porfirie vengono solitamente suddivise in 2 classi:
Leporfirie acutesi manifestano con attacchi intermittenti di sintomatologie addominali, mentali e neurologiche. Queste vengono tipicamente scatenate da farmaci, da attività del ciclo ormonale nelle donne giovani, e da altri fattori esogeni. Le porfirie cutanee tendono a causare sintomi continui o intermittenti che comprendono la fotosensibilità cutanea. Alcune porfirie acute (coproporfiria ereditaria, porfiria variegata) possono anche presentare manifestazioni cutanee. A causa della penetranza variabile delle porfirie in eterozigosi, la malattia clinicamente manifesta è meno frequente rispetto alla prevalenza genetica (vedi tabella Caratteristiche salienti delle due porfirie più comuni).
Un'anomalia di colorazione delle urine (rosso o rosso bruno) può essere presente nelle fasi sintomatiche di tutte le porfirie, eccetto nella protoporfiria eritropoietica e nella porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi. L'anomalia di colorazione è dovuta all'ossidazione dei porfirinogeni, del porfobilinogeno, precursore delle porfirine, o di entrambi. Talvolta il colore si sviluppa dopo l'esposizione delle urine all'aria o alla luce per minuti o ore, essendo questo il tempo necessario all'ossidazione non enzimatica. Nelle porfirie acute, tranne nella porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi, circa 1 su 3 soggetti eterozigoti (più frequentemente nelle donne che negli uomini) presenta anche un'aumentata escrezione urinaria di porfobilinogeno (con anomalia di colorazione delle urine) durante la fase di latenza.
Caratteristiche salienti delle due porfirie più comuni
Diagnosi
I pazienti con sintomi suggestivi di porfiria vengono studiati mediante il dosaggio urinario o ematico delle porfirine o dei loro precursori, porfobilinogeno e I'acido delta-aminolevulinico (acido delta-aminolevulinico, vedi tabella Screening per la porfiria). I risultati alterati dello screening vengono poi confermati da indagini successive.
I pazienti asintomatici, compresi i soggetti in cui si sospetti lo stato di portatore e le persone che si trovano nelle fasi intercorrenti tra gli attacchi acuti, vengono valutati in maniera analoga. Tuttavia, i test sono meno sensibili in queste circostanze; il dosaggio dell'attività enzimatica dei globuli rossi o dei globuli bianchi è un test molto più sensibile. L'analisi genetica è molto accurata ed è utilizzata preferenzialmente nello studio di famiglie in cui il deficit enzimatico è noto. Il monitoraggio prenatale (che comprende l'amniocentesi o il prelievo dei villi coriali) è possibile, ma raramente indicato.
Screening per le porfirie
Porfirinuria secondaria
Molte malattie non correlate a porfirie possono comportare un aumento dell'escrezione urinaria di porfirine; questo fenomeno è descritto come porfirinuria secondario.
Disturbi ematologici, malattie epatobiliari e tossine (p. es., l'alcol, benzene, piombo) possono causare un'elevata escrezione urinaria di coproporfirina. Un'elevata escrezione di coproporfirina nelle urine può verificarsi in qualsiasi disturbo epatobiliare poiché la bile è una delle vie di escrezione della porfirina. L'uroporfirina può anche essere elevata nei pazienti con disturbi epatobiliari. La protoporfirina non viene escreta nelle urine, perché è insolubile in acqua.
Alcuni pazienti presentano dolore addominale e sintomi neurologici che mimano le porfirie acute. L'acido delta-aminolevulinico e il porfobilinogeno urinari non sono in genere elevati in queste malattie, e livelli normali aiutano a distinguere la porfirinuria secondaria dalle porfirie acute. Tuttavia, alcuni pazienti con avvelenamento da piombo possono avere elevati livelli di acido delta-aminolevulinico urinari. In questi pazienti devono essere titolati i livelli ematici di piombo. Se l'acido delta-aminolevulinico e il porfobilinogeno urinari sono normali o solo leggermente aumentati, la misurazione di porfirine totali urinarie e i profili di cromatografia liquida ad alte prestazioni di queste porfirine sono utili per la diagnosi differenziale delle sindromi da porfiria acuta.
