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Disturbi del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata

Di

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Ultima modifica dei contenuti apr 2020
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Malattia delle urine a sciroppo d'acero

Si tratta di un gruppo di alterazioni autosomiche recessive Ereditarietà autosomica recessiva Le malattie genetiche causate da un singolo gene (malattie mendeliane) sono le più facili da analizzare e le più conosciute. Se l'espressione di un carattere richiede solo una copia di un gene... maggiori informazioni provocate dalla mancanza di uno o più subunità di una deidrogenasi attiva nella 2a tappa del catabolismo degli aminoacidi a catena ramificata. Anche se abbastanza rara, l'incidenza è significativa (forse 1/200 nati) nella popolazione Mennonita.

Il quadro clinico comprende un odore dei fluidi corporei che odora di sciroppo d'acero (particolarmente forte nel cerume) e condizioni cliniche gravi nei primi giorni di vita, che iniziano con vomito e letargia, e che se non trattate progrediscono fino a convulsioni, coma, e decesso. I pazienti con forme meno gravi della patologia possono manifestare sintomi solo durante stress (p. es., infezioni, chirurgia).

I reperti biochimici sono costituiti da grave chetonemia e acidosi. La diagnosi della malattia delle urine di sciroppo d'acero consiste nell'individuare elevati livelli plasmatici di aminoacidi a catena ramificata (in particolare leucina) e confermati da test genetici. (Vedi anche test per sospette malattie ereditarie del metabolismo Prove iniziali La maggior parte dei disturbi ereditari del metabolismo (errori innati del metabolismo) sono rare e pertanto la loro diagnosi richiede un alto indice di sospetto. La diagnosi precoce determina... maggiori informazioni .)

Nella forma acuta, può rendersi necessario il trattamento della malattia delle urine a sciroppo d'acero con dialisi peritoneale o emodialisi, insieme a idratazione e nutrizione EV (che comprende restrizione proteica e alte dosi di glucosio). I pazienti devono essere attentamente monitorati per edema cerebrale e pancreatite acuta.

La gestione a lungo termine si basa sulla restrizione dietetica di aminoacidi a catena ramificata; tuttavia, piccole quantità sono necessarie per la normale funzione metabolica. La tiamina è un cofattore per la decarbossilazione, e alcuni pazienti rispondono in modo favorevole alla tiamina a forti dosi (fino a 200 mg per via orale 1 volta/die). Deve essere predisposto un piano di emergenza per come gestire la malattia acuta, che può provocare una crisi metabolica. Il trapianto di fegato è risolutivo.

Acidosi isovalerica

La 3a tappa del metabolismo della leucina è la conversione dell'isovaleril CoA a 3-metilcrotonil CoA, una tappa di deidrogenazione. Il deficit di questa deidrogenasi si traduce in acidosi isovalerica, anche nota come sindrome dei " piedi sudati", perché l'acido isovalerico accumulato emette un odore simile al sudore.

Le manifestazioni cliniche della forma acuta si presentano nei primi pochi giorni di vita con scarsa nutrizione, vomito e distress respiratorio man mano che i bambini affetti sviluppano una grave acidosi metabolica con gap anionico Acidosi con gap anionico elevato L'acidosi metabolica è la riduzione primitiva di bicarbonato (HCO3−), tipicamente seguita da una riduzione compensatoria della pressione parziale di diossido di carbonio (Pco2); il pH può essere... maggiori informazioni , ipoglicemia e iperammoniemia. Spesso si verifica una mielosoppressione. Una forma cronica intermittente può non manifestarsi per diversi mesi o anni.

Il trattamento acuto dell'acidosi isovalerica prevede l'idratazione e la nutrizione EV (compresa un'alta dose di glucosio) e misure per aumentare l'escrezione renale dell'acido isovalerico attraverso la coniugazione con la glicina. Se queste misure sono insufficienti, possono essere necessarie l'exsanguinotrasfusione e la dialisi peritoneale. Il trattamento a lungo termine è con la limitazione dietetica di leucina, continuando a fornire supplementi di glicina e carnitina. Con il trattamento la prognosi è ottima.

Acidosi propionica

Il deficit di CoA propionil carbossilasi, l'enzima responsabile del metabolismo dell'acido propionico in metilmalonato, causa accumulo di acido propionico.

La malattia inizia nei primi giorni o settimane di vita con scarsa nutrizione, vomito e distress respiratorio, dovuti a grave acidosi metabolica da gap anionico Acidosi con gap anionico elevato L'acidosi metabolica è la riduzione primitiva di bicarbonato (HCO3−), tipicamente seguita da una riduzione compensatoria della pressione parziale di diossido di carbonio (Pco2); il pH può essere... maggiori informazioni , ipoglicemia e iperammoniemia. Possono comparire convulsioni e spesso mielosoppressione. Gli stress fisiologici possono innescare crisi ricorrenti. Coloro che sopravvivono possono avere nefropatie tubulari Panoramica sulle malattie tubulointerstiziali Le malattie tubulointerstiziali sono patologie clinicamente eterogenee che condividono caratteristiche simili per quanto riguarda le lesioni tubulari e interstiziali. Nei casi gravi e prolungati... maggiori informazioni , disabilità intellettiva e anomalie neurologiche. L'acidosi propionica può anche essere osservata in molteplici deficit di carbossilasi, biotina o biotinidasi.

La diagnosi di acidosi propionica è suggerita da elevati livelli di metaboliti dell'acido propionico, come metilcitrato e tiglato e i loro glicina coniugati nel sangue e nell'urina, ed è confermata dalla misurazione dell'attività della propionil CoA decarbossilasi nei globuli bianchi o nelle colture di fibroblasti e/o dai test genetici. (Vedi anche test per sospette malattie ereditarie del metabolismo Prove iniziali La maggior parte dei disturbi ereditari del metabolismo (errori innati del metabolismo) sono rare e pertanto la loro diagnosi richiede un alto indice di sospetto. La diagnosi precoce determina... maggiori informazioni .)

Il trattamento in acuto dell'acidosi propionica consiste in idratazione EV (inclusa un'alta dose di glucosio), alimentazione, restrizione proteica; la carnitina può essere utile. Se queste misure sono insufficienti, può essere necessaria la dialisi peritoneale o l'emodialisi. Il trattamento dell'acidosi propionica a lungo termine è la restrizione dietetica degli aminoacidi precursori e degli acidi grassi e, possibilmente, la continuazione dell'integrazione di carnitina. Alcuni pazienti rispondono ad alte dosi di biotina perché è un cofattore della propionil CoA e di altre carbossilasi. I cicli intermittenti di antibiotici devono essere presi in considerazione per ridurre il carico di acido propionico derivante dai batteri intestinali. Deve essere predisposto un piano di emergenza per come gestire la malattia acuta, che può provocare una crisi metabolica.

Acidosi metilmalonica

Questa condizione è causata dalla mancanza di metilmalonil CoA mutasi, che converte il metilmalonil CoA (un prodotto della carbossilazione di propionil CoA) in succinil CoA. L'adenosilcobalamina, metabolita della vitamina B12, è un cofattore; la sua carenza può anche causare acidosi metilmalonica (e anche anemia megaloblastica Omocistinuria classica Molti difetti nel metabolismo della metionina conducono ad accumulo di omocisteina (e del suo dimero, omocistina) con effetti avversi comprendenti tendenza trombotica, lussazione del cristallino... maggiori informazioni e omocistinuria Anemie megaloblastiche macrocitiche Le anemie megaloblastiche derivano il più delle volte da carenze di vitamina B12 e di folati. L'emopoiesi inefficace interessa tutte le linee cellulari ma soprattutto i globuli rossi. La diagnosi... maggiori informazioni  Anemie megaloblastiche macrocitiche ). L'acido metilmalonico si accumula. Età di insorgenza, manifestazioni cliniche e trattamento sono simili a quelle dell'acidosi propionica tranne che, invece della biotina, in alcuni pazienti può essere utile la cobalamina.

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