Complicanze a lungo termine del diabete mellito

La tempistica dello screening iniziale per le complicazioni microvascolari varia a seconda del tipo di diabete e dell'età del paziente, mentre lo screening per la maggior parte delle complicazioni macrovascolari inizia alla diagnosi. (Vedi Diabete di tipo 1 - Complicazioni e Diabete di tipo 2 - Complicazioni.) Una volta iniziato lo screening, il monitoraggio tipico delle complicanze include (1, 2, 3):

• Retinopatia: esame oculistico completo e con dilatazione ogni 1-2 anni

• Nefropatia: rapporto albumina/creatinina su campione estemporaneo di urine e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) annualmente

• Ipertensione: misurazione della pressione arteriosa ad ogni visita

• Neuropatia e ulcere del piede: esame del piede (con polsi, riflessi, sensibilità termica o dolorifica, vibrazione e test con monofilamento) annualmente

• Malattia cardiovascolare aterosclerotica: profilo lipidico annualmente; screening aggiuntivo in base a segni, sintomi e ulteriori fattori di rischio

A tutti gli uomini deve essere chiesto della presenza di disfunzione erettile, che nel diabete è causata da fattori microvascolari, macrovascolari e/o neurogenici.

La valutazione iniziale per i pazienti con diabete di tipo 2 deve includere anche lo screening per arteriopatia periferica, malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica e steatoepatite, e insufficienza cardiaca, a seconda dei casi. Lo screening per la malattia epatica viene eseguito ogni 1-2 anni con lo strumento di stima del rischio di fibrosi FIB-4 basato su esami ematici (4).

Molti medici ritengono che un ECG basale sia importante dato il rischio di cardiopatie.

La retinopatia diabetica è una causa frequente di cecità negli adulti negli Stati Uniti (1). Essa è caratterizzata inizialmente da microaneurismi dei capillari retinici (retinopatia di fondo) e successivamente da neovascolarizzazione (retinopatia proliferativa) e edema maculare. Non ci sono sintomi precoci, ma può infine svilupparsi un offuscamento focale, un distacco del vitreo o della retina e, infine, una parziale o totale perdita della vista; il tasso di progressione è altamente variabile.

Lo screening e la diagnosi si basano su un esame della retina eseguito da un oftalmologo, che deve essere fatto regolarmente (di solito ogni anno) sia nel diabete mellito di tipo 1 che di tipo 2 (1). Una diagnosi e un trattamento precoci sono fondamentali per prevenire la cecità.

Il trattamento per tutti i pazienti include il controllo intensivo glicemico e della pressione arteriosa. Gli inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) (p. es., aflibercept, bevacizumab, ranibizumab, brolucizumab, faricimab), e talvolta la fotocoagulazione laser focale, vengono utilizzati per l'edema maculare e possono essere utilizzati anche per la retinopatia proliferativa. La fotocoagulazione panretinica laser è utilizzata per la retinopatia diabetica proliferativa e talvolta per la retinopatia diabetica non proliferativa grave.

La nefropatia diabetica, una forma di malattia renale cronica, si verifica nel 20-40% degli adulti con diabete (1). È caratterizzata da un ispessimento della membrana basale glomerulare, dall'espansione del mesangio e dalla sclerosi glomerulare. Queste modificazioni causano ipertensione glomerulare e progressiva diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare. L'ipertensione sistemica può accelerarne la progressione. La malattia è di solito asintomatica fin quando non si sviluppa la sindrome nefrotica o l'insufficienza renale.

La diagnosi si ottiene mediante il riscontro di albumina nelle urine o il declino della velocità di filtrazione glomerulare. Una volta iniziato lo screening, il livello di albumina urinaria deve essere monitorato annualmente in modo da poter rilevare precocemente la nefropatia (1). Il monitoraggio può essere eseguito tramite la misurazione del rapporto albumina:creatinina su un campione di urina spot o dell'albumina totale su una raccolta di urine delle 24 h. Un rapporto ≥ 30 mg/g (≥ 3,4 mg/mmol), oppure un'escrezione d'albumina tra 30 e 299 mg/die, indica la presenza di albuminuria moderatamente aumentata (precedentemente chiamata microalbuminuria) e di una nefropatia diabetica precoce. Un'eliminazione di albumina≥ 300 mg/die è considerata un'albuminuria gravemente aumentata (precedentemente chiamata macroalbuminuria), o proteinuria conclamata, e implica una nefropatia diabetica più avanzata. Tipicamente l'esame delle urine con striscia reattiva è positivo solo se l'escrezione proteica supera i 300-500 mg/die. La velocità di filtrazione glomerulare è considerata anomala quando è < 60 mL/min/1,73 m².

Il trattamento è rappresentato dal rigoroso controllo glicemico associato al controllo della pressione arteriosa.

Un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II (ARB) deve essere impiegato al primo segno di albuminuria (rapporto albumina:creatinina ≥ 30 mg/g [≥ 3,4 mg/mmol]) e nei pazienti con ipertensione, per prevenire la progressione della malattia renale, poiché questi farmaci abbassano la pressione arteriosa intraglomerulare e, pertanto, hanno un effetto nefroprotettivo (1). Tuttavia, questi farmaci non hanno dimostrato di essere utili nella prevenzione primaria (ossia, in pazienti che non hanno albuminuria o ipertensione) (2, 3, 4).

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) ritardano anche la progressione della malattia renale e riducono il rischio cardiovascolare e devono essere prescritti ai pazienti con nefropatia diabetica che hanno un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥ 20 mL/min e un rapporto albumina:creatinina urinaria ≥ 200 mg/g (1). Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), che hanno dimostrato di avere anche effetti nefroprotettivi, possono essere presi in considerazione se gli inibitori SGLT-2 sono controindicati, o per un ulteriore beneficio glicemico e cardiovascolare nei pazienti con nefropatia diabetica (5).

Il finerenone, un antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi, ha anche dimostrato di ridurre il rischio di progressione della malattia renale diabetica e degli eventi cardiovascolari e può essere utilizzato in aggiunta, o al posto di, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o di un inibitore dei recettori dell'angiotensina II, in particolare nei pazienti a rischio cardiovascolare più elevato (5, 6).

La neuropatia diabetica è il risultato dell'ischemia dei nervi periferici causata dalla microangiopatia, dall'effetto diretto dell'iperglicemia sui neuroni e dalle modificazioni metaboliche intracellulari che compromettono la funzionalità dei nervi. Ne esistono diversi tipi, tra cui:

• Polineuropatia simmetrica (con le varianti di piccole e grandi fibre)

• Neuropatia autonomica

• Radicolopatia

• Neuropatia dei nervi cranici

• Mononeuropatia

La polineuropatia simmetrica è la più diffusa e colpisce la parte distale di piedi e mani (distribuzione a calza e a guanto); si manifesta con parestesie, disestesie o con una perdita indolore della sensibilità tattile, vibratoria, propriocettiva o termica. Nella parte più distale degli arti inferiori, tali sintomi possono condurre a una ridotta percezione dei traumi del piede derivanti da scarpe strette o da un'errata distribuzione del peso corporeo; ciò può causare ulcerazioni e infezioni del piede o fratture, sublussazioni e dislocazioni o distruzione della normale architettura del piede (artropatia di Charcot). La neuropatia delle piccole fibre è caratterizzata da dolore, parestesie, perdita della sensibilità termica, con conservata sensibilità vibratoria e propriocettiva. I pazienti sono predisposti allo sviluppo di ulcerazioni del piede e di degenerazione articolare neuropatica e hanno un'elevata incidenza di neuropatia autonomica. La neuropatia con prevalente interessamento delle grandi fibre è caratterizzata da debolezza muscolare, perdita della sensibilità vibratoria e propriocettiva e da perdita dei riflessi tendinei profondi. Possono verificarsi atrofia dei muscoli del piede e piede cadente.

La neuropatia autonomica può causare ipotensione ortostatica, intolleranza all'esercizio, tachicardia a riposo, disfagia, nausea e vomito (dovute alla gastroparesi), stipsi e/o diarrea (inclusa la sindrome dumping), incontinenza fecale, ritenzione e/o incontinenza urinaria, disfunzione erettile e eiaculazione retrograda, e diminuita lubrificazione vaginale.

Le radiculopatie interessano il più delle volte le radici nervose lombari prossimali (da L2 a L4) causando dolore, debolezza e atrofia delle estremità degli arti inferiori (amiotrofia diabetica) o le radici nervose toraciche prossimali (da T4 a T12), causando dolore addominale (poliradiculopatia toracica).

Le neuropatie dei nervi cranici causano diplopia, ptosi e anisocoria quando è colpito il III nervo cranico o paralisi motoria quando colpiscono il IV o il VI nervo cranico.

Le mononeuropatie possono causare debolezza e intorpidimento delle dita (nervo mediano) o caduta del piede (nervo peroneo). I pazienti con diabete sono anche propensi allo sviluppo di disturbi da compressione nervosa, come la sindrome del tunnel carpale. Le mononeuropatie possono verificarsi contemporaneamente in diverse sedi (mononeurite multipla). Tutte interessano maggiormente i pazienti anziani e scompaiono di solito spontaneamente nel corso di mesi; tuttavia, i disturbi di compressione del nervo non lo fanno.

La diagnosi di polineuropatia simmetrica si pone evidenziando deficit sensoriali e una riduzione dei riflessi alla caviglia. La perdita della capacità di percepire il tocco lieve di un monofilamento di nylon identifica i pazienti ad alto rischio di ulcerazione del piede (vedi figura Screening del piede diabetico). In alternativa, un diapason a 128 Hz può essere utilizzato per valutare la sensazione vibratoria sul dorso del primo dito.

L'elettromiografia e gli studi della conduzione nervosa possono essere necessari per valutare tutte le forme di neuropatia e sono talvolta usati per escludere altre cause di sintomatologia neuropatica, come le radicolopatie non diabetiche e la sindrome del tunnel carpale.

La gestione della neuropatia comporta un approccio multidimensionale tra cui il controllo glicemico, regolare cura del piede, e la gestione del dolore. Un controllo glicemico rigoroso può ridurre la neuropatia. Le terapie per alleviare i sintomi comprendono l'uso topico di una crema alla capsaicina, gli antidepressivi triciclici (p. es., amitriptilina), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (p. es., duloxetina), e gli anticonvulsivanti (p. es., pregabalina, gabapentina). I pazienti che presentano una perdita di sensibilità devono controllare quotidianamente i loro piedi per rilevare traumi anche di piccola entità e per prevenirne la progressione a infezioni che mettano a rischio l'arto (1).

Screening del piede diabetico

Le complicanze del piede diabetico (alterazioni cutanee, ulcerazione, infezione, cancrena) sono comuni e sono attribuibili non solo alla neuropatia microvascolare ma anche alla malattia arteriosa periferica macrovascolare e all'immunosoppressione relativa. Queste complicanze possono infine portare ad amputazioni degli arti inferiori.

Ulcera del piede

Immagine

Un paziente con diabete sviluppa spesso una microangiopatia, che può compromettere la cicatrizzazione cutanea, così che anche piccole lesioni della cute possono progredire in ulcere profonde e infettarsi facilmente, soprattutto negli arti inferiori.

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L'esame del piede deve essere eseguito almeno annualmente per la perdita di sensibilità alla pressione, alle vibrazioni, al dolore o alla temperatura, che è caratteristica della neuropatia periferica. La sensibilità alla pressione viene indagata ottimamente con un estesiometro a monofilamento (vedi figura Screening del piede diabetico) (1). L'intero piede, e specialmente la cute sotto le epifisi metatarsali, deve essere esaminato per fissurazioni della cute e segni di ischemia o di infezione come ulcerazioni, gangrena, infezioni micotiche ungueali, polsi iposfigmici e perdita di peli.

Screening del piede diabetico

Un estesiometro a monofilamento 10 g viene messo a contatto con dei punti specifici di ciascun piede e viene spinto finché non si flette. Questo test fornisce uno stimolo di pressione costante (di solito fino a 10 g di forza), riproducibile, che può essere utilizzato per monitorare il cambiamento di sensibilità tattile nel tempo. Vanno esaminati entrambi i piedi e registrata la presenza (+) o l'assenza (−) di sensibilità in ogni punto.

L'aterosclerosi dei grandi vasi è una conseguenza dell'iperinsulinemia, delle dislipidemie e dell'iperglicemia caratteristiche del diabete mellito. Le manifestazioni sono:

• Angina pectoris e infarto del miocardio

• Attacco ischemico transitorio e ictus

• Malattia arteriosa periferica

La diagnosi si basa sull'anamnesi e sull'esame obiettivo. Il trattamento consiste nel rigido controllo dei fattori di rischio aterosclerotici, inclusa la gestione rigorosa della glicemia plasmatica, dei lipidi e della pressione arteriosa, combinato con la cessazione del fumo, e il trattamento con un inibitore SGLT2 o un agonista del recettore GLP-1, aspirina se indicata, e statine (1, 2). Un approccio multifattoriale che comprende la gestione del controllo glicemico, dell'ipertensione, della dislipidemia e può essere efficace nel ridurre il tasso di eventi cardiovascolari. Al contrario della malattia microvascolare, il controllo intensivo della sola glicemia ha mostrato di ridurre il rischio nel diabete mellito di tipo 1 ma non in quello di tipo 2 (3, 4, 5). Gli inibitori SGLT2 e gli agonisti del recettore GLP-1 riducono il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori.

Si ritiene che la cardiomiopatia diabetica sia il risultato di molti fattori, tra i quali l'aterosclerosi epicardica, l'ipertensione e l'ipertrofia ventricolare sinistra, la microvasculopatia, la disfunzione endoteliale e autonomica, l'obesità e gli squilibri metabolici. I pazienti sviluppano insufficienza cardiaca a causa di una compromissione della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro e sono maggiormente a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca dopo un infarto del miocardio.

I pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza cardiaca, con frazione di eiezione sia ridotta che preservata, devono essere trattati con un inibitore SGLT2. Quelli con insufficienza cardiaca sintomatica con frazione di eiezione preservata e obesità possono anche ricevere un agonista del recettore GLP-1 (1).

I pazienti con diabete mellito poco controllato sono predisposti alle infezioni batteriche e fungine a causa degli effetti avversi dell'iperglicemia sulla funzione dei neutrofili e dei linfociti T. Oltre a un aumento generale del rischio di malattie infettive, gli individui con diabete hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni fungine mucocutanee (p. es., candidosi orale e vaginale) e alle infezioni batteriche del piede (compresa l'osteomielite), che sono caratteristicamente esacerbate dall'insufficienza vascolare degli arti inferiori e dalla neuropatia diabetica. L'iperglicemia è un fattore di rischio ben definito per le infezioni del sito chirurgico.

Le persone con diabete hanno un rischio più elevato di malattia grave o di morte da SARS-CoV-2 (COVID-19); sia il diabete di tipo 1 che il diabete di tipo 2 sono un fattore di rischio indipendente per la morte correlata a COVID (1). Nelle persone con diabete infettate da COVID-19, livelli glicemici più elevati sono stati associati a esiti peggiori, tra cui una maggiore mortalità. Diversi studi hanno riportato un aumento del rischio di diabete di tipo 1 di nuova insorgenza associato al COVID-19 (2); tuttavia, altri studi hanno suggerito che questo effetto negli studi era dovuto a un ritardo della diagnosi a causa dei lockdown legati alla pandemia.

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD, precedentemente nota come malattia del fegato grasso non alcolico [NAFLD]), è un'importante comorbidità del diabete di tipo 2. Alcuni studi dimostrano che oltre la metà dei pazienti con diabete di tipo 2 ha una malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) (1). La malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) può anche verificarsi in pazienti con sindrome metabolica, obesità, e dislipidemia, in assenza di diabete mellito.

La diagnosi di malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) si pone in presenza di steatosi epatica riscontrata all'imaging o all'istologia in assenza di altre cause di accumulo di grasso (come il consumo di alcol o l'assunzione di farmaci che causano l'accumulo di grasso) (2). La malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) si verifica quando c'è ≥ 5% di steatosi epatica, ma senza evidenza di danno epatocellulare. Al contrario, la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), precedentemente nota come steatoepatite non alcolica, richiede sia la presenza di una steatosi epatica (≥ 5%) che di un'infiammazione con danno epatocitario. La fibrosi può anche verificarsi nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), e può portare alla cirrosi. La patogenesi della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) non è ben compresa ma è chiaramente correlata all'insulino-resistenza che induce l'accumulo di trigliceridi nel fegato.

Gli individui con diabete di tipo 2 possono essere sottoposti a screening per la fibrosi calcolando l'indice di fibrosi 4 per la fibrosi epatica (indice FIB-4) a partire dall'età, dei livelli di aminotransferasi e della conta piastrinica. Ulteriori test per cercare una fibrosi, con elastografia transitoria o marker ematici di fibrosi possono essere eseguiti se il punteggio FIB-4 mostra un rischio indeterminato o alto di fibrosi.

La dieta, l'esercizio fisico, e la perdita di peso sono i perni della terapia. Se è presente MASH confermata da biopsia o un alto rischio di fibrosi epatica (basato su test non invasivi), vi è evidenza di beneficio del pioglitazone e degli agonisti del recettore GLP-1, o di un agonista duale del recettore GIP/GLP-1 per la MASH, pertanto questi agenti sono preferiti per la gestione glicemica e può essere presa in considerazione una terapia combinata (3, 4). Inoltre, gli adulti con diabete di tipo 2 o prediabete con fibrosi epatica moderata (F2) o avanzata (F3) all'istologia epatica, o mediante un test validato basato su imaging o su esami ematici, devono essere presi in considerazione per il trattamento con un agonista del recettore beta dell'ormone tiroideo. I pazienti con MASH/MASLD con fibrosi F2 o superiore devono anche essere inviati a un gastroenterologo o epatologo con esperienza in MASLD. Nei pazienti con diabete e con evidenza di steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), è stato dimostrato che l'uso di pioglitazone e/o di un agonista del recettore GLP-1 o di un agonista duale del recettore GIP/GLP-1 rallenta la progressione della fibrosi (5, 6, 7, 8). Altri farmaci noti per indurre una perdita di peso nel diabete (p. es., gli inibitori di SGLT-2) possono essere utilizzati.

Certe patologie muscoloscheletriche sono più comuni nei pazienti con il diabete, compresi gli infarti muscolari, la sindrome del tunnel carpale, la retrazione di Dupuytren, la capsulite adesiva e la sclerodattilia.

I pazienti con diabete possono sviluppare anche:

• Malattia oftalmologica non correlata alla retinopatia diabetica (p. es., cataratta, glaucoma, abrasioni corneali, neuropatia ottica)

• Malattie epatobiliari (p. es., cirrosi, calcoli biliari)

• Patologie dermatologiche (p. es., infezioni da tinea, ulcere degli arti inferiori, dermopatia diabetica, necrobiosi lipoidica diabeticorum, sclerosi sistemica diabetica, vitiligine, granuloma anulare, acanthosis nigricans e fibromi penduli [un segno di resistenza insulinica])

• Depressione

• Demenza

• Periodontopatia

• Disfunzione sessuale, inclusa la disfunzione erettile

Altre complicanze del diabete mellito

Necrobiosi lipoidica

La necrobiosi lipoidica è caratteristica ma non diagnostica del diabete. Le lesioni appaiono il più delle volte sulle gambe e iniziano come papule eritematose che si sviluppano in lesioni atrofiche e ceree di colore giallo o marrone.

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Foto fornita da Thomas Habif, MD.

Acanthosis nigricans

L'acanthosis nigricans consiste nell'ispessimento e nella pigmentazione della cute che si sviluppa più tipicamente sotto le ascelle e sulla nuca (in alto); nei soggetti dalla pelle scura, la cute può avere un aspetto coriaceo (in basso). È in genere una manifestazione cutanea di ridotta tolleranza al glucosio, ma può anche riflettere un tumore interno, soprattutto se l'esordio è rapido e la distribuzione è diffusa.

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Foto procurate da Thomas Habif, MD.

Granuloma anulare

Questa immagine mostra protuberanze eritematose disposte in un anello o un modello circolare sul tronco di un paziente con diabete.

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Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.

1. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care. 48 (Supplement 1): S1-S336, 2025.

2. Endocrine Society: Clinical Practice Guidelines