Componenti molecolari del sistema immunitario

Gli anticorpi sono formati da 4 catene polipeptidiche (2 catene pesanti e 2 catene leggere identiche tra loro) unite da ponti disolfuro in una configurazione a Y (vedi figura Recettore delle cellule B). Le catene pesanti e leggere sono divise ciascuna in una regione variabile (V) e una costante (C).

Recettore delle cellule B

Il recettore delle cellule B è composto da una molecola Ig ancorata alla superficie della cellula. CH = heavy chain constant region; CL = light chain constant region; Fab = antigen-binding fragment; Fc = crystallizable fragment; Ig = immunoglobulin; L-kappa (κ) o lambda (λ) = 2 types of light chains; VH = heavy chain variable region; VL = light chain variable region.

Le regioni V sono localizzate nella porzione amino-terminale delle braccia della Y; esse sono chiamate variabili perché le sequenze aminoacidiche sono differenti tra i diversi Ac. Nelle regioni V, ci sono delle regioni ipervariabili che determinano la specificità dell'immunoglobulina (Ig). Esse funzionano anche come antigeni (determinanti idiotipici) ai quali si possono legare alcuni anticorpi naturali (gli anti-idiotipi); questo legame può mediare la regolazione delle risposte delle cellule B.

La regione C della catena pesante contiene una sequenza aminoacidica relativamente costante (isotipo), che è per caratteristica per ciascuna classe di Ig. La cellula B può cambiare l'isotipo che produce e quindi modifica la classe di Ig che genera. Poiché l'Ig preserva la parte variabile della regione V della catena pesante e l'intera catena leggera, mantiene la sua specificità antigenica.

L'estremità amino-terminale (variabile) dell'anticorpo si lega all'antigene per formare un complesso anticorpo-antigene. La porzione dell'Ig che lega l'antigene (Fab) è formata da una catena leggera e da una parte della catena pesante e contiene la regione V della molecola Ig (ossia, i siti di legame per l'antigene). Il frammento cristallizzabile (Fc) contiene la maggior parte della regione C delle catene pesanti; l'Fc è responsabile dell'attivazione del complemento e si lega ai recettori specifici per l'Fc localizzati sulla superficie cellulare.

Gli anticorpi sono suddivisi in 5 classi:

• IgM

• IgG

• IgA

• IgD

• IgE

Le classi sono definite dal tipo della loro catena pesante:

• Mu (μ) per le IgM

• Gamma (γ) per IgG

• Alpha (α) per IgA

• Epsilon (ε) per IgE

• Delta (δ) per IgD

Ci sono anche 2 tipi di catene leggere:

• Kappa (κ)

• Lambda (λ)

Ciascuna delle 5 classi di Ig può possedere sia la catena leggera kappa che quella lambda.

L'IgM è il primo anticorpo che viene sintetizzato dopo l'esposizione a un nuovo antigene. È composto da 5 molecole a forma di Y (10 catene pesanti e 10 catene leggere), legate da una singola catena (J). Le IgM circolano soprattutto nello spazio intravascolare; esse legano e agglutinano l'antigene e possono attivare il complemento, facilitando quindi la fagocitosi. Le isoemoagglutinine sono prevalentemente IgM. Le IgM monomeriche agiscono come i recettori di superficie per l'antigene localizzati sulle cellule B. I pazienti con sindrome da iper-IgM presentano un'alterazione nei geni coinvolti nel passaggio di classe degli anticorpi (p. es., i geni che codificano CD40, CD154 [conosciuto anche come CD40L], AID [citidina deaminasi indotta dall'attivazione], UNG [uracil-DNA-glicosilasi], o il fattore-k-B nucleare modulatore essenziale); di conseguenza, i livelli di IgA, IgG e IgE sono bassi o assenti, mentre i livelli di IgM circolanti sono spesso elevati.

L'IgG è l'isotipo prevalente presente nel siero, ma si trova negli spazi intra- ed extravascolari. Riveste gli antigeni per attivare il complemento e per facilitare la fagocitosi da parte dei neutrofili e macrofagi. L'IgG è la principale Ig circolante prodotta dopo la riesposizione a un antigene (risposta immunitaria secondaria) ed è l'isotipo predominante nei preparati di gamma-globuline in commercio. L'IgG protegge da batteri, virus e tossine. È l'unico isotipo di Ig che attraversa la placenta; pertanto, questa classe di anticorpi è importante per la protezione dei neonati. Tuttavia, gli anticorpi IgG patogeni (p. es., anticorpi anti-Rh0[D], anticorpi anti-SSA [anti–Sjögren-syndrome A-related antigen], e gli autoanticorpi anti-recettori dell'ormone stimolante la tiroide), se presenti nella madre, possono potenzialmente causare una malattia significativa nel feto.

Sono presenti 4 sottoclassi di IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Sono numerate in ordine decrescente in base alla concentrazione sierica. Sul piano funzionale, le sottoclassi delle IgG differiscono principalmente nella capacità di attivare il complemento; le IgG1 e le IgG3 sono le più efficienti, l'IgG2 è meno efficiente e l'IgG4 è completamente inefficiente. Le IgG1 e le IgG3 sono dei mediatori efficienti della citotossicità cellulare Ac-dipendente; mentre le IgG4 e le IgG2 lo sono in minor misura. Le cellule IgG4-generatrici aumentano nella malattia correlata alle IgG4.

Le IgA sono presenti nelle superfici delle mucose, nel siero e nelle secrezioni (saliva, lacrime, secrezioni dei tratti respiratorio, genitourinario e gastrointestinale; colostro), dove forniscono una difesa antibatterica e antivirale precoce. La catena J lega le IgA con una configurazione dimerica per formare le IgA secretorie. Le IgA secretorie sono sintetizzate dalle plasmacellule delle regioni subepiteliali dei tratti gastrointestinale e respiratorio. Il deficit selettivo di IgA è abbastanza frequente, ma spesso ha impatto clinico basso poiché presentano cross-funzionalità con altre classi di anticorpi.

Le IgD sono co-espresse insieme alle IgM sulla superficie delle cellule B naive. Non è ancora chiaro se queste 2 classi funzionino in modo diverso sulla superficie delle cellule B e, se così fosse, in quale modo. I livelli sierici di IgD sono molto bassi, e la funzione delle IgD circolanti è in gran parte sconosciuta, anche se ci sono alcune prove per un ruolo immunoregolatore sulle risposte Th2 (1) (vedi tabella Funzioni delle cellule T).

Le IgE sono presenti in concentrazioni basse nel siero e nelle secrezioni mucosali dei tratti respiratorio e gastrointestinale. Le IgE si legano con alta affinità ai recettori presenti ad alti livelli elevati su mastociti e basofili e in misura minore su altre cellule emopoietiche, comprese le cellule dendritiche. Se l'antigene collega 2 molecole di IgE legate alla superficie di un mastocita o di un basofilo, la cellula degranula, rilasciando mediatori chimici che inducono una risposta infiammatoria. I livelli delle IgE sono elevati nelle malattie atopiche (p. es., l'asma allergico o estrinseco, la febbre da fieno, la dermatite atopica) e nelle parassitosi.

1. 1. Shan M, Carrillo J, Yeste A, et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity 2018;49(4):709-724.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.013

Le chemochine inducono la chemiotassi e la migrazione dei leucociti. Vi è una grande famiglia di chemochine con almeno 47 membri, che comprendono 4 sottogruppi (C, CC, CXC, CX3C), definiti dal numero e dalla spaziatura dei loro residui cisteina amino-terminali. I recettori per le chemochine (CCR5 sulle cellule T di memoria, sui monociti/macrofagi e sulle cellule dendritiche; CXCR4 sulle cellule T quiescenti) agiscono da co-recettori per l'ingresso dell'HIV nelle cellule. Gli antagonisti del CXCR4 possono avere utilità nelle terapie combinate dell'adenocarcinoma dei dotti pancreatici.

Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è prodotto da cellule endoteliali e da fibroblasti.

L'effetto principale di G-CSF è

• La stimolazione della crescita dei precursori dei neutrofili

Gli usi clinici di G-CSF comprendono

• Reversione della neutropenia dopo chemioterapia, radioterapia oppure di entrambe

Il fattore stimolante colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) è prodotto da cellule endoteliali, fibroblasti, macrofagi, dai mastociti e dalle cellule T helper.

I principali effetti di GM-CSF sono

• Stimolazione della crescita dei precursori di monociti, neutrofili, eosinofili e basofili

• Attivazione dei macrofagi

Gli usi clinici di GM-CSF comprendono

• Reversione della neutropenia dopo chemioterapia, radioterapia oppure di entrambe

Lo sviluppo di autoanticorpi contro GM-CSF può causare proteinosi alveolare.

Il fattore stimolante colonie di macrofagi (M-CSF) è prodotto da cellule endoteliali, cellule epiteliali e fibroblasti.

L'effetto principale di M-CSF è

• La stimolazione della crescita dei precursori dei monociti

Gli usi clinici di M-CSF comprendono

• Potenziale terapeutico per stimolare la riparazione dei tessuti

Gli interferoni sono una famiglia di proteine che hanno attività antivirale e agiscono anche come modulatori immunitari. Un eccesso di attività dell'interferone è una caratteristica dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (1).

L'interferone-alfa è prodotto da leucociti.

I principali effetti dell'interferone-alfa sono

• Inibizione della replicazione virale

• Aumento dell'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità classe I

Gli usi clinici dell'interferone-alfa comprendono i seguenti

• Trattamento dell'epatite B cronica, dell'epatite C cronica, del sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS, dei condilomi acuminati, della leucemia a cellule capellute, della leucemia mieloide cronica, del linfoma follicolare e del melanoma metastatico

L'interferone-beta è prodotto da fibroblasti.

I principali effetti dell'interferone-beta sono

• Inibizione della replicazione virale

• Aumento dell'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità classe I

Gli usi clinici dell'interferone-beta comprendono

• Riduzione del numero di riacutizzazioni nella sclerosi multipla recidivante

L'interferone-gamma è prodotto da cellule natural killer, cellule citotossiche di tipo 1 (Tc1), e cellule T-helper di tipo 1 (Th1).

I principali effetti dell'interferone-gamma sono

• Inibizione della replicazione virale

• Aumento delle classi I e II del complesso maggiore di istocompatibilità e dell'espressione del recettore Fc

• Attivazione dei macrofagi e delle cellule NK

• Antagonismo in alcune azioni mediate dall'IL-4

• Inibizione della proliferazione delle cellule T-helper di tipo 2 (Th2)

Gli usi clinici dell'interferone-gamma comprendono

• Controllo dell'infezione nella malattia granulomatosa cronica

• Ritardo della progressione nell'osteopetrosi maligna grave

Le interleuchine (da IL-1 a IL-38) sono prodotte insieme da un'ampia varietà di cellule e hanno molteplici effetti sullo sviluppo cellulare e sulla regolazione delle risposte immunitarie. Le interleuchine che sono state particolarmente ben caratterizzate e studiate per la loro rilevanza clinica comprendono:

L'IL-1 (alfa e beta) è prodotta da cellule B, cellule dendritiche, endotelio, macrofagi, monociti, cellule natural killer.

I principali effetti di IL-1 sono

• Costimolazione dell'attivazione delle cellule T promuovendo la produzione di citochine (p. es., IL-2 e il suo recettore)

• Miglioramento della proliferazione e della maturazione delle cellule B

• Miglioramento della citotossicità delle cellule natural killer

• Induzione della produzione di IL-1, IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF, e di prostaglandina E2 da parte dei macrofagi

• Attività proinfiammatoria mediante induzione di chemochine, dell'intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), e della vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) sull'endothelio

• Induzione del sonno, anoressia, rilascio di fattore tissutale, proteine della fase acuta e riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti

• Attività pirogena endogena

La rilevanza clinica di IL-1 comprende

• Per l'anticorpo monoclonale anti-IL-1beta (mAb), trattamento delle sindromi febbrili periodiche, dell'artrite idiopatica giovanile sistemica, della gotta acuta, dell'artrite di calcio pirofosfato (pseudogotta)

• Per l'antagonista recettoriale di IL-1 (IL-1RA), trattamento dell'artrite reumatoide, da moderata a grave, in pazienti adulti ma anche in quelli affetti da malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale

L'IL-2 è prodotta dalle cellule T-helper di tipo 1.

I principali effetti di IL-2 sono

• Induzione della proliferazione delle cellule T e B attivate

• Miglioramento della citotossicità delle cellule natural killer e degradazione delle cellule tumorali e batteri da parte dei monociti e macrofagi

La rilevanza clinica di IL-2 comprende

• Per l'IL-2 trattamento del carcinoma a cellule renali e del melanoma metastatico

• Per l'anticorpo monoclonale anti-recettore dell'IL-2, aiutare con la prevenzione del rigetto acuto nel trapianto renale

L'IL-3 (nota anche come multi-CSF) è prodotta dalle cellule T e dai mastociti

I principali effetti di IL-3 sono

• Stimolazione della crescita e differenziazione dei precursori ematopoietici

• Stimolazione della crescita dei mastociti

La rilevanza clinica di IL-3 comprende

• Il targeting della catena alfa del recettore dell'IL-3 con anticorpi monoclonali o cellule CAR-T (chimeric antigen receptor cells), che può essere di beneficio in pazienti con alcuni disturbi, spesso cancri ematogeni come la leucemia mieloide acuta refrattaria recidivante

L'IL-4 è prodotto da mastociti, cellule natural killer, cellule natural killer T, linfociti T gamma-delta, cellule Tc2 e cellule T-helper di tipo 2 (Th2).

I principali effetti di IL-4 sono

• Induzione di cellule T-helper di tipo 2 (Th2)

• Stimolazione della proliferazione delle cellule B e T attivate, e proliferazione dei mastociti

• Sovraregolazione dell'espressione sia delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità classe II sulle cellule B e i macrofagi, che di CD23 sulle cellule B

• Diminuzione della produzione di IL-12, che inibisce così la differenziazione di cellule T-helper di tipo 1

• Aumento della fagocitosi dei macrofagi

• Induzione della conversione verso le IgG1 e le IgE

La rilevanza clinica di IL-4 comprende

• Coinvolgimento dell'IL-4 (insieme all'IL-13) nella produzione di IgE nell'allergia atopica

• Terapia con l'anticorpo monoclonale anti-recettore dell'IL-4, per il trattamento di pazienti con dermatite atopica da moderata a grave

L'IL-5 è prodotta da mastociti e cellule T-helper di tipo 2 (Th2).

I principali effetti di IL-5 sono

• Induzione della proliferazione degli eosinofili e delle cellule B attivate

• Induzione della conversione verso IgA

La rilevanza clinica di IL-5 comprende

• Anticorpo monoclonale anti-IL-5, per il trattamento di pazienti con asma eosinofila grave e granulomatosi eosinofila con poliangioite

• Per l'anticorpo monoclonale anti-recettore dell'IL-5, trattamento di pazienti affetti da asma grave con elevati livelli di eosinofili

L'IL-6 è prodotto da cellule dendritiche, fibroblasti, macrofagi, monociti e cellule T-helper di tipo 2 (Th2).

I principali effetti di IL-6 sono

• Induzione del differenziamento sia delle cellule B in plasmacellule, che delle cellule staminali mieloidi

• Induzione di mediatori della fase acuta

• Promozione della proliferazione delle cellule T

• Induzione della differenziazione delle cellule Tc

• Attività pirogenica

La rilevanza clinica di IL-6 comprende

• Per il mAb anti-IL-6 (mAb = anticorpo monoclonale), il trattamento della malattia di Castleman multicentrica in pazienti che sono negativi per l'HIV e l'herpes virus umano 8 (HHV-8)

• Anticorpi monoclonali anti-recettore dell'IL-6, per il trattamento dell'artrite reumatoide quando la risposta agli anti-TNF è inadeguata e per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile, per l'arterite a cellule giganti, e per una grave sindrome da rilascio di citochine che segue il trattamento con cellule T-CAR (chimeric antigen receptor) In combinazione con il desametasone, trattamento dei pazienti con COVID-19 con ipossia e infiammazione sistemica.

L'IL-7 è prodotto da midollo osseo e cellule stromali del timo.

I principali effetti di IL-7 sono

• Induzione del differenziamento delle cellule staminali linfoidi in precursori delle cellule T e B

• Attivazione delle cellule T mature

La rilevanza clinica di IL-7 comprende

• La possibile immunostimolazione nel trattamento di infezioni virali, cancro e sepsi linfopenica

L'IL-8 (una chemochina) è prodotto da cellule endoteliali, macrofagi e monociti.

L'effetto principale di IL-8 è

• Mediazione della chemiotassi e attivazione dei neutrofili

La rilevanza clinica di IL-8 comprende

• Per gli antagonisti dell'IL-8, un ruolo importante nel trattamento di malattie infiammatorie croniche

L'IL-9 è prodotto dalle cellule Th.

I principali effetti di IL-9 sono

• Induzione della proliferazione dei timociti

• Promozione della crescita dei mastociti

• Azione sinergica con IL-4 per indurre la conversione verso IgG1 e IgE

Gli studi clinici con l'anticorpo monoclonale anti-IL-9 nel trattamento dell'asma non hanno evidenziato risultati promettenti (2).

L'IL-10 è prodotta da cellule B, macrofagi, monociti, cellule Tc, cellule T-helper di tipo 2 (Th2) e cellule T regolatrici.

I principali effetti di IL-10 sono

• Inibizione della secrezione di IL-2 da parte di cellule T-helper di tipo 1

• Diminuzione della produzione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II e delle citochine (p. es., IL-12) da parte dei monociti, dei macrofagi e delle cellule dendritiche, per questo inibiscono il differenziamento delle cellule T-helper di tipo 1

• Inibizione della proliferazione delle cellule T

• Miglioramento della differenziazione delle cellule B

La rilevanza clinica di IL-10 comprende

• Possibile soppressione della risposta immunitaria verso gli agenti patogeni nelle allergie e nelle malattie autoimmuni

L'IL-11 è prodotto da midollo osseo e cellule stromali

I principali effetti di IL-11 sono

• Promozione della differenziazione delle cellule pro-B e dei megacariociti

• Induzione di mediatori della fase acuta

La rilevanza clinica di IL-11 comprende

• Prevenzione della trombocitopenia dopo la chemioterapia mielosoppressiva

L'IL-12 è prodotta da cellule B, cellule dendritiche, macrofagi e monociti.

I principali effetti di IL-12 sono

• Giocano un ruolo chiave nel differenziamento delle cellule T-helper di tipo 1

• Induzione della proliferazione delle cellule T-helper di tipo 1, delle cellule T CD8, delle cellule T gamma-delta e delle cellule natural killer, inoltre stimola la loro produzione dell'interferone-gamma

• Aumento della citotossicità delle cellule natural killer e delle cellule T CD8

La rilevanza clinica di IL-12 comprende

• Per l'mAb anti-IL-12 (mAc, anticorpo monoclonale), trattamento della psoriasi a placche e dell'artrite psoriasica

L'IL-13 è prodotta da mastociti e cellule T-helper di tipo 2 (Th2).

I principali effetti di IL-13 sono

• Inibizione dell'attivazione e della secrezione di citochine da parte dei macrofagi

• Co-attivazione della proliferazione delle cellule B

• Aumento dell'espressione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità classe II e di CD23 sulle cellule B e sui monociti

• Induzione della conversione verso le IgG1 e le IgE

• Induzione sull'endotelio della molecola di adesione delle cellule vascolari 1 (VCAM-1)

La rilevanza clinica di IL-13 comprende

• Coinvolgimento dell'IL-13 (con l'IL-4) nella produzione di IgE nell'allergia atopica

L'IL-15 è prodotta da cellule B, cellule dendritiche, macrofagi, monociti, cellule natural killer, cellule T.

I principali effetti di IL-15 sono

• Induzione della proliferazione delle cellule T, delle cellule NK (natural killer) e delle cellule B attivate

• Induzione della produzione di citochine e della citotossicità di cellule natural killer e di cellule T CD8

• Attività chemiotattica per le cellule T

• Stimolazione della crescita dell'epitelio intestinale

La rilevanza clinica di IL-15 comprende

• Potenziale agente immunostimolante nel trattamento del cancro

L'IL-16 è prodotta da cellule natural killer e dalle cellule T

I principali effetti di IL-16 sono

• Attività chemiotattica per le cellule T CD4, monociti ed eosinofili

• Induzione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II

La rilevanza clinica di IL-16 comprende

• Possibilità di promuovere la ricostituzione delle cellule T CD4 nei pazienti con infezione da HIV

• Gli antagonisti dell'IL-16 possono avere utilità nelle patologie allergiche ed autoimmuni

L'IL-17 (A e F) è prodotto da cellule T-helper di tipo 17, cellule T gamma-delta, cellule natural killer T e macrofagi.

I principali effetti di IL-17 sono

• Azione proinfiammatoria

• Stimolazione della produzione di citochine (p. es., TNF, IL-1beta, IL-6, IL-8, G-CSF)

La rilevanza clinica di IL-17 comprende

• Per l'anticorpo monoclonale (mAb) anti-IL-17A, trattamento degli adulti con spondilite anchilosante attiva, artrite psoriasica attiva o psoriasi a placche da moderata a grave, ma l'inibizione può innescare una malattia infiammatoria intestinale

L'IL-18 è prodotto da monociti, macrofagi e cellule dendritiche.

I principali effetti di IL-18 sono

• Induzione della produzione dell'interferone-gamma da parte delle cellule T

• Miglioramento della citotossicità delle cellule natural killer

Si sta valutando l'uso dell'IL-18 come agente immunoterapico nel trattamento del cancro ma a oggi l'efficacia non è ancora stata dimostrata.

L'IL-20 è prodotto da monociti, macrofagi e cellule dendritiche.

I principali effetti di IL-20 sono

• Azione proinfiammatoria

• Stimolazione della proliferazione dei cheratinociti

La rilevanza clinica di IL-20 comprende

• Il recettore per IL-20 è sovraregolato sui cheratinociti nei pazienti con psoriasi

L'IL-21 è prodotta da cellule natural killer T e cellule Th.

I principali effetti di IL-21 sono

• Stimolazione della proliferazione delle cellule B dopo reticolazione (cross-linking) con il CD40

• Stimolazione delle cellule natural killer

• Costimolazione delle cellule T

• Stimolazione della proliferazione delle cellule precursori del midollo osseo

La rilevanza clinica di IL-21 comprende

• Negli studi clinici, stimolazione delle cellule T citotossiche e delle cellule natural killer nel cancro

• Per gli antagonisti IL-21, un ruolo chiave nel trattamento delle malattie autoimmuni

L'IL-22 è prodotta da cellule natural killer, cellule T-helper di tipo 17 e cellule T gamma-delta.

I principali effetti di IL-22 sono

• Attività proinfiammatoria

• Induzione della sintesi dei mediatori della fase acuta

La rilevanza clinica di IL-22 comprende

• Per gli antagonisti dell'IL-22, un ruolo chiave nel trattamento delle malattie autoimmuni

L'IL-23 è prodotta da cellule dendritiche e macrofagi.

L'effetto principale di IL-23 è

• Induzione della proliferazione delle cellule Th

La rilevanza clinica di IL-23 comprende

• Per il mAb anti-IL-23 (mAc, anticorpo monoclonale), trattamento della psoriasi a placche, dell'artrite psoriasica e del morbo di Crohn

L'IL-24 è prodotta da cellule B, macrofagi, monociti e cellule T.

I principali effetti di IL-24 sono

• Soppressione della crescita di cellule tumorali

• Induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali

La rilevanza clinica di IL-24 comprende

• Potenziale nel trattamento del cancro

L'IL-25 (chiamata anche IL-17E) è prodotta da cellule T, macrofagi, cellule dendritiche, mastociti, eosinofili e dagli epiteli.

L'effetto principale di IL-25 è

• Stimolazione delle cellule Th2

La rilevanza clinica di IL-25 comprende quanto segue

• Un'implicazione nello sviluppo di allergie e malattie autoimmuni (3)

L'IL-27 è prodotto da cellule dendritiche, monociti e macrofagi.

L'effetto principale di IL-27 è

• Induzione delle cellule T-helper di tipo 1

La rilevanza clinica di IL-27 comprende

• Potenziale nel trattamento del cancro

L'IL-31 è prodotta dalle cellule T-helper di tipo 2 (Th2).

L'effetto principale di IL-31 è

• Attività proinfiammatoria

La rilevanza clinica di IL-31 comprende

• Un ruolo nella dermatite atopica, nell'asma e nella malattia infiammatoria intestinale

L'IL-32 è prodotta da cellule natural killer e cellule T.

I principali effetti di IL-32 sono i seguenti

• Attività proinfiammatoria

• Partecipazione nell'apoptosi indotta dall'attivazione delle cellule T

La rilevanza clinica di IL-32 comprende

• Potenziale nel trattamento delle malattie autoimmuni

L'IL-33 è prodotto da cellule endoteliali, cellule stromali e cellule dendritiche.

I principali effetti di IL-33 sono

• Induzione delle citochine T-helper di tipo 2 (Th2)

• Promozione dell'eosinofilia

La rilevanza clinica di IL-33 comprende

• Per gli antagonisti dell'IL-33, potenziale nel trattamento dell'asma

L'IL-34 è prodotto dai cheratinociti e dai neuroni.

I principali effetti di IL-34 sono quelli di

• Sostenere la crescita cellulare e la sopravvivenza dei monociti

• La stimolazione della differenziazione dei monociti in macrofagi

La rilevanza clinica di IL-34 comprende

• Possibile coinvolgimento nella patogenesi dell'artrite reumatoide (4) e della malattia infiammatoria intestinale

L'IL-35 è prodotto da cellule T regolatorie, macrofagi e cellule dendritiche.

L'effetto principale di IL-35 è

• Eliminazione dell'infiammazione, p. es., sia stimolando le cellule B e T regolatorie che inibendo le cellule T-helper di tipo 17

La rilevanza clinica di IL-35 comprende

• L'arresto delle risposte immunitarie contro i patogeni nelle allergie e nelle malattie autoimmuni

L'IL-36 è prodotto dagli epiteli, dai monociti, macrofagi, cellule dendritiche e dalle cellule T.

L'effetto principale di IL-36 è

• Un'attività proinfiammatoria

La rilevanza clinica di IL-36 comprende quanto segue

• Promuove l'infiammazione nella psoriasi

L'IL-37 è prodotto da macrofagi e tessuti infiammati.

I principali effetti dell'IL-37 sono

• Antinfiammatori

• Possibile antagonista del recettore dell'IL-18

La rilevanza clinica dell'IL-37 comprende

• Potenziale per bloccare l'infiammazione

Ci sono forme alfa e beta di fattori di crescita trasformante con 3 sottotipi di TGF-beta.

Il TGF-alfa è prodotto da cellule epiteliali, monociti, macrofagi, cellule cerebrali e cheratinociti.

I principali effetti del TGF-alfa sono

• Stimolazione della proliferazione delle cellule e differenziazione

• Regolazione della produzione di muco

• Inibizione della secrezione acida gastrica

La rilevanza clinica del TGF-alfa comprende

• Gli antagonisti del TGF-alfa alleviano i sintomi nella malattia di Menetrier

Il TGF-beta è prodotto da cellule B, macrofagi, mastociti e cellule Th3.

I principali effetti della famiglia TGF-beta sono

• Un'attività proinfiammatoria (p. es., tramite chemiotassi dei monociti e dei macrofagi) ma anche un'attività antinfiammatoria (p. es., inibendo la proliferazione dei linfociti)

• Induzione della conversione verso IgA

• Promozione della riparazione tissutale e fibrosi

La rilevanza clinica del TGF-beta comprende

• Sono in corso degli studi basati sugli antagonisti (p. es., oligonucleotidi antisenso) nel trattamento del cancro (5).

Il TNF-alfa (cachetina) è prodotto da cellule B, cellule dendritiche, macrofagi, mastociti, monociti, cellule natural killer, cellule Th.

I principali effetti del TNF-alfa comprendono

• Cachessia

• Induzione della secrezione di numerose citochine (p. es., IL-1, GM-CSF, IFN-gamma) che stimolano l'infiammazione

• Stimolazione dell'espressione dell'E-selectina sull'endotelio

• Attivazione dei macrofagi

• Attività antivirale

• Citotossicità per le cellule tumorali

La rilevanza clinica del TNF-alfa comprende

• Per gli antagonisti del TNF-alfa (un mAb [anticorpo monoclonale] oppure un recettore solubile) trattamento dell'artrite reumatoide, della psoriasi a placche, della malattia di Crohn refrattaria ai trattamenti standard, della colite ulcerosa, dell'idrosadenite suppurativa, della spondilite anchilosante, dell'artrite psoriasica e dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, uveite intermedia non infettiva, uveite posteriore e pan-uveite. Nonostante il suo nome, il blocco dell'attività del TNF non porta a un marcato aumento dei tumori primari o secondari.

Il TNF-beta (linfotossina) è prodotto da cellule Tc e T-helper di tipo 1.

I principali effetti del TNF-beta comprendono

• Citotossicità per le cellule tumorali

• Attività antivirale

• Promozione della fagocitosi mediata dai neutrofili e dai macrofagi

• Coinvolgimento nello sviluppo degli organi linfoidi

La rilevanza clinica di TNF-beta comprende

• Per gli antagonisti del TNF-beta, caratteristiche simili a quelle degli antagonisti del TNF-alfa, che sono ben conosciute, ma non è ancora stato dimostrato che siano migliori

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