Sistema degli antigeni leucocitari umani (Human Leukocyte Antigen, HLA)

Il sistema antigenico dei leucociti umani (human leukocyte antigen, HLA) (il complesso maggiore d'istocompatibilità dell'uomo) è una parte importante del sistema immunitario ed è codificato dai geni che sono localizzati sul braccio corto del cromosoma 6. I geni HLA codificano per molecole della superficie cellulare (ossia, complesso maggiore di istocompatibilità) specializzate nel presentare i peptidi antigenici al recettore delle cellule T (TCR) sulle cellule T. Pertanto, le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (major histocompatibility complex, MHC) sono parte integrante del riconoscimento e della risposta immunitaria, consentendo ai linfociti T di rilevare e rispondere ai patogeni. La presentazione aberrante di auto-antigeni da parte delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (major histocompatibility complex, MHC) può portare a una tolleranza immunitaria compromessa, guidando lo sviluppo di alcune malattie autoimmuni (p. es., diabete di tipo I, celiachia). (Vedi anche Panoramica sul sistema immunitario.)

Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) che presentano l'antigene sono suddivise in 2 classi principali:

• Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I

• Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II

Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I sono glicoproteine transmembrana localizzate sulla superficie di tutte le cellule nucleate. Le molecole intatte di classe I sono composte da una catena pesante alfa (α) legata a una molecola di beta-2 microglobulina (β2m). La catena pesante consiste in 2 domini deputati al legame del peptide, un dominio immunoglobulina (Ig)-simile, e una regione transmembrana con una coda citoplasmatica. La subunità della catena pesante della molecola di classe I è codificata da geni a livello dei loci HLA-A, HLA-B e HLA-C (cromosoma 6), mentre il gene che codifica per la subunità della catena leggera (β2m) si trova sul cromosoma 15 (1). Le cellule T che esprimono molecole CD8 interagiscono con le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I. Questi linfociti T spesso presentano una funzione citotossica, che richiede loro di essere capaci di riconoscere qualsiasi cellula infettata o cellula tumorale.

Poiché tutte le cellule nucleate esprimono le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I, tutte le cellule infette o tumorali hanno il potenziale per funzionare come cellule presentanti l'antigene per le cellule T CD8 (il CD8 si lega alla parte non-polimorfica della catena pesante delle molecole di classe I), a meno che le cellule non riducano l'espressione dell'MHC I, portando all'evasione immunitaria (in cui le cellule infette o tumorali sfuggono al rilevamento immunitario). Alcuni geni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I codificano per molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) non-classiche (ossia, che non si legano al CD8), come l'HLA-G (espresso nella placenta, dove funziona come molecola di checkpoint immunitario per proteggere il feto dalla risposta immunitaria materna [2]) e l'HLA-E (che presenta i peptidi ad alcuni recettori sulle cellule natural killer [NK]) (3).

Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II di solito sono presenti soltanto sulle cellule presentanti l'antigene professionali (le cellule B, i macrofagi, le cellule dendritiche, le cellule di Langerhans), sull'epitelio timico e sulle cellule T attivate (ma non quiescenti). La maggior parte delle cellule nucleate può essere indotta a esprimere molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (major histocompatibility complex, MHC) di classe II dall'interferone (IFN)-gamma. Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II sono caratterizzate da 2 catene polipeptidiche (α e β); ciascuna catena presenta un dominio deputato al legame con il peptide, un dominio Ig-simile, e una regione transmembrana con una coda citoplasmatica. Entrambe le catene polipeptidiche sono codificate da geni nelle regioni HLA-DP, -DQ o -DR del cromosoma 6. Le cellule T che reagiscono alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II esprimono CD4 e sono spesso cellule helper (Th).

La regione MHC di classe III del genoma codifica per diverse molecole importanti nell'infiammazione; essi comprendono i componenti del complemento C2, C4 e il fattore B; fattore di necrosi tumorale (TNF) -alfa; linfotossina; e 3 proteine da shock termico, che aiutano a proteggere le cellule dallo stress e a mantenere l'omeostasi proteica.

Nel sistema HLA, ai singoli antigeni, che sono codificati dai loci dei geni di classe I e II e definiti sierologicamente, è stata assegnata una nomenclatura standard (p. es., HLA-A1, -B5, -C1, -DR1). Gli alleli definiti con il sequenziamento del DNA sono denominati in modo da identificare il gene, seguiti da un asterisco, da numeri che rappresentano il gruppo allelico (spesso corrispondendo all'antigene sierico che codifica per quell'allele), da due punti, e da numeri che rappresentano l'allele specifico (p. es., A*02:01, DRB1*01:03, DQA1*01:02). A volte vengono aggiunti dei numeri dopo i due punti per identificare varianti alleliche che codificano proteine uguali, e dopo altri due punti, vengono aggiunti altri numeri per indicare i polimorfismi intronici o nelle regioni non codificanti in 5' o 3' (p. es., A*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02) (4).

Le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I e II sono gli antigeni più immunogenici coinvolti durante il rigetto di un trapianto allogenico. Il più forte determinante è l'HLA-DR, seguito da HLA-B e -A. Questi 3 loci sono dunque i più importanti per la corrispondenza tra donatore e ricevente.

Alcune patologie autoimmuni sono legate a degli specifici alleli HLA, per esempio (5):

• Spondilite anchilosante e artrite reattiva a HLA-B27

• Sindrome di Sjögren e miosite autoimmune a HLA-DR3

• Lupus eritematoso sistemico a HLA-DR3 e HLA-DR15

• Sindrome di Behçet a HLA-B51

• Artrite reumatoide a HLA-DR4

• Sclerosi multipla a HLA-DR2

• Narcolessia a HLA-DR2 e HLA-DQB1*06:02

• Psoriasi a HLA-C*06:02

• Diabete mellito di tipo 1 a HLA-DQ2 e a HLA-DQ8

• Malattia di Graves a HLA-DR3

• Malattia di Hashimoto a HLA-DR11

• Malattia celiaca a HLA-DQ2 e a HLA-DQ8