Le cefalosporine sono antibiotici beta-lattamici battericidi. Inibiscono gli enzimi della parete cellulare nei batteri sensibili, interrompendo la sintesi della parete cellulare. Ci sono 5 generazioni di cefalosporine.
(Vedi anche Panoramica sui farmaci antibatterici.)
Farmacocinetica
Le cefalosporine penetrano bene nella maggior parte dei liquidi corporei e nel liquido extracellulare della maggior parte dei tessuti, specialmente in presenza di infiammazione (che aumenta la diffusione). Tuttavia, le uniche cefalosporine che raggiungono livelli elevati nel liquido cerebrospinale utili per il trattamento di meningite sono
Ceftriaxone
Cefotaxime
Ceftazidima
Cefepime
Tutte le cefalosporine hanno una scarsa penetrazione nel compartimento intracellulare e nell'umor vitreo.
La maggior parte delle cefalosporine viene escreta soprattutto nelle urine, pertanto le loro dosi devono essere aggiustate nei pazienti con insufficienza renale. Cefoperazone e ceftriaxone, che hanno una significativa escrezione biliare, non richiedono tale adattamento delle dosi.
Indicazioni per le cefalosporine
Le cefalosporine sono battericide per la maggior parte dei seguenti:
Batteri Gram-positivi
Le cefalosporine sono classificate in generazioni (vedi tabella Alcuni usi clinici delle cefalosporine di 3a e 4a generazione). La 1a generazione di farmaci risulta efficace principalmente contro i microrganismi Gram-positivi. Le generazioni successive hanno in genere uno spettro esteso ai bacilli aerobi Gram-negativi. Le cefalosporine di 5a generazione ceftarolina e ceftobiprolo sono attive contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente. Le cefalosporine hanno le seguenti limitazioni:
Mancanza di attività contro enterococchi
Mancanza di attività contro gli stafilococchi meticillino-resistenti (ad eccezione della ceftarolina e del ceftobiprolo)
Mancanza di attività contro i bacilli anaerobi Gram-negativi (ad eccezione di cefotetan e cefoxitina)
Cefalosporine di prima generazione
Questi farmaci hanno un'eccellente attività contro
Cocchi Gram-positivi
Le cefalosporine orali di 1a generazione sono comunemente utilizzate per le infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, che sono generalmente dovute a stafilococchi e streptococchi.
La cefazolina parenterale è utilizzata spesso per l'endocardite da S. aureus meticillino-sensibile e per la profilassi in chirurgia cardiotoracica, ortopedica, addominale e pelvica.
Cefalosporine e cefamicine di seconda generazione
Le cefalosporine di seconda generazione sono attive contro
Cocchi Gram-positivi
Alcuni bacilli Gram-negativi
Le cefamicine sono farmaci che sono stati originariamente prodotti dallo Streptomyces ma attualmente sono sintetiche. Essi sono tipicamente classificati con cefalosporine di 2a generazione. Le cefamicine sono più attive contro gli anaerobi, come
Bacteroides spp, compresi Bacteroides fragilis
Questi farmaci possono essere leggermente meno attivi delle cefalosporine di 1a generazione nei confronti dei cocchi Gram-positivi. Le cefalosporine di seconda generazione e le cefamicine sono spesso usate nelle infezioni polimicrobiche che coinvolgono bacilli Gram-negativi e cocchi Gram-positivi. In quanto attive su Bacteroides spp, le cefamicine possono essere usate in presenza di una sospetta infezione da anaerobi (p. es., sepsi intra-addominale, ulcere da decubito, o infezioni del piede diabetico). Tuttavia, in alcuni centri medici, questi bacilli non sono più verosimilmente suscettibili alle cefamicine.
Cefalosporine di terza generazione
Questi farmaci sono attivi contro
Haemophilus influenzae e alcune Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae, p. es., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) che non producono beta-lattamasi AmpC o beta-lattamasi a spettro esteso
La maggior parte delle cefalosporine di terza generazione, tra cui ceftriaxone e cefotaxime, è attiva anche contro alcune specie Gram-positivi, in particolare gli streptococchi, compresi alcuni ceppi con ridotta sensibilità alla penicillina. Il cefixime e il ceftibuten per via orale mostrano una scarsa attività nei confronti S. aureus e, se usati nelle infezioni della pelle e dei tessuti molli il loro uso deve essere limitato alle infezioni non complicate dovute a streptococchi.
La ceftazidima e il cefoperazone sono attivi contro la Pseudomonas aeruginosa, mentre il resto della classe non lo è. Entrambi sono anche attivi contro la specie Streptococcus e gli stafilococchi meticillino-sensibili. L'aggiunta di avibactam a ceftazidima aumenta il suo spettro includendo le Enterobacterales che producono betalattamasi AmpC, ad ampio spettro o carbapenemasi da Klebsiella pneumoniae.
Queste cefalosporine hanno molti usi clinici, così come le cefalosporine di 4a generazione (vedi tabella Alcuni usi clinici delle cefalosporine di 3a e 4a generazione).
Quarta generazione di cefalosporine
La cefalosporina di 4a generazione cefepime mostra attività contro
Cocchi Gram-positivi (simile a cefotaxime)
Bacilli Gram-negativi (attività potenziata), tra cui P. aeruginosa (simile a ceftazidima) e alcune Enterobacterales produttrici di beta-lattamasi AmpC, come Enterobacter spp
Cefalosporine di quinta generazione
Le cefalosporine di 5a generazione ceftarolina e ceftobiprolo sono attive contro
S. aureus meticillino-resistente (MRSA)
Streptococchi resistenti alla penicillina
Enterococcus faecalis ampicillina-sensibile e produttore di beta-lattamasi
La loro attività contro altri cocchi Gram-positivi e bacilli Gram-negativi è simile a quella di cefalosporine di 3a generazione. Le cefalosporine di quinta generazione non sono attive contro Pseudomonas spp.
Controindicazioni alle cefalosporine
Le cefalosporine sono controindicate nei pazienti con un'anamnesi di grave ipersensibilità ad altre cefalosporine. La cross-reattività con le penicilline e con le altre classi di beta-lattamici, comprese altre cefalosporine, è meno frequente di quanto si pensasse in precedenza, soprattutto tra i pazienti che hanno avuto reazioni lievi (non anafilattiche) alle penicilline. Circa il 2% dei pazienti allergici alla penicillina ha una cross-reattività con le cefalosporine (1, 2). La sensibilità crociata con l'allergia alla penicillina non è la stessa per tutte le cefalosporine, ma dipende dalle specifiche caratteristiche chimiche e strutturali. L'uso di cefalosporine di 3a o di 4a generazione o di cefalosporine con catene laterali differenti da R1 rispetto alla penicillina incriminata ha un rischio trascurabile di allergia crociata; la cefazolina, in particolare, ha una catena laterale unica e una reattività crociata molto bassa. Tuttavia, i pazienti che hanno un'allergia a un antibiotico hanno una maggiore probabilità di reagire a un altro antibiotico, quindi le cefalosporine devono essere somministrate con cautela ai pazienti che hanno avuto una reazione allergica grave ad altri beta-lattamici (3, 4 e 5).
Il ceftriaxone è controindicato in queste situazioni:
Il ceftriaxone EV non deve essere co-somministrato con soluzioni EV contenenti calcio (incluse le infusioni continue contenenti calcio come la nutrizione parenterale) nei neonati ≤ 28 giorni in quanto vi è il rischio di precipitazione di ceftriaxone-sale di calcio. Sono state segnalate reazioni avverse fatali da precipitati di ceftriaxone-Ca nei polmoni e nei reni di neonati. Ad oggi, non sono stati segnalati casi di precipitati intravascolari o polmonari in pazienti non neonati trattati con ceftriaxone e soluzioni EV contenenti calcio. Tuttavia, in considerazione dell'interazione teoricamente possibile tra soluzioni EV di ceftriaxone e contenenti calcio in soggetti non neonati, le soluzioni di ceftriaxone e contenenti calcio non devono essere miscelate o somministrate entro 48 h l'una dall'altra (5 volte l'emivita del ceftriaxone), anche se somministrate in linee di infusione e siti diversi, in tutti i pazienti, indipendentemente dall'età. Non sono disponibili dati sulla potenziale interazione tra ceftriaxone e prodotti orali contenenti calcio o sull'interazione tra ceftriaxone IM e prodotti contenenti calcio (EV o orali).
Il ceftriaxone non deve essere somministrato a neonati pretermine iperbilirubinemici in quanto in vitro il ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dall'albumina sierica, innescando potenzialmente l'ittero nucleare.
Riferimenti relativi alle controindicazioni
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG: Evaluation and management of penicillin allergy: A review. JAMA 321(2):188–199, 2019. doi: 10.1001/jama.2018.19283
2. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD: The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: A literature review. J Emerg Med 42(5):612–620, 2012. doi: 10.1016/j.jemermed.2011.05.035
3. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL: Cephalosporins: A focus on side chains and β-lactam cross-reactivity. Pharmacy (Basel) 7(3):103, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030103
4. Collins CD, Scheidel C, Anam K, et al: Impact of an antibiotic side chain-based cross-reactivity chart combined with enhanced allergy assessment processes for surgical prophylaxis antimicrobials in patients with beta-lactam allergies. Clin Infect Dis pii:ciaa232, 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa232
5. DePestel DD, Benninger MS, Danziger L, et al: Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc (2003) 48(4):530–540, 2008. doi: 10.1331/JAPhA.2008.07006
Uso in gravidanza e allattamento
L'impiego delle cefalosporine è ampiamente considerato sicuro durante la gravidanza. Nessuno studio ha mostrato rischi per i feti umani, ma non sono stati fatti rigorosi studi prospettici.
Le cefalosporine possono entrare nel latte materno e possono alterare il microbiota intestinale del lattante. Pertanto, l'uso durante l'allattamento è spesso sconsigliato.
Effetti avversi delle cefalosporine
Gli effetti avversi potenziali più importanti delle cefalosporine comprendono
Reazioni di ipersensibilità (le più comuni)
Diarrea indotta da Clostridioides (precedentemente chiamato Clostridium difficile) (colite pseudomembranosa)
Test di Coombs positivo (nonostante l'anemia emolitica sia molto rara)
Le reazioni da ipersensibilità costituiscono gli effetti avversi sistemici più comuni; il rash cutaneo è comune ma l'orticaria immediata IgE-mediata e l'anafilassi sono rare.
La sensibilità crociata tra cefalosporine e penicilline è poco frequente; se necessario le cefalosporine possono essere somministrate, con una certa cautela, anche a pazienti con anamnesi positiva per episodi di ipersensibilità ritardata alle penicilline. Può comparire dolore nella sede di iniezione IM e tromboflebite dopo somministrazione EV.
Il cefotetan può mostrare un effetto simil-disulfiram quando viene ingerito etanolo, provocando nausea e vomito. Il cefotetan può anche aumentare i valori del tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di tromboplastina parziale, un effetto che è reversibile con la vitamina K.
