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Fibrosi epatica

Di

Tae Hoon Lee

, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Revisionato/Rivisto gen 2024
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La fibrosi epatica è un processo di guarigione delle lesioni troppo esuberanti in cui un eccesso di tessuto connettivo si accumula nel fegato. La matrice extracellulare è iperprodotta e insufficientemente degradata. Lo stimolo è rappresentato dalle lesioni croniche, soprattutto se vi è una componente infiammatoria. La fibrosi non causa sintomi, ma può portare a ipertensione portale Ipertensione portale L'ipertensione portale è un'elevata pressione nella vena porta. È causata in genere dalla cirrosi (in America del Nord), dalla schistosomiasi (nelle aree endemiche), o dalle alterazioni vascolari... maggiori informazioni (il tessuto cicatriziale altera il flusso di sangue attraverso il fegato) o cirrosi Cirrosi La cirrosi è uno stadio avanzato di fibrosi epatica in cui si ha una distorsione diffusa dell'architettura epatica normale. La cirrosi è caratterizzata da noduli di rigenerazione circondati... maggiori informazioni (le cicatrici fibrose determinano la rottura dell'architettura epatica normale e la disfunzione epatica). La diagnosi si basa su esami del sangue, tecniche di imaging, e talvolta biopsia epatica. Il trattamento mira a correggere la condizione sottostante, quando possibile.

Nella fibrosi epatica, si verifica un accumulo eccessivo di tessuto connettivo nel fegato; questo tessuto rappresenta il risultato cicatriziale in risposta al cronico e ripetuto danno delle cellule epatiche. Generalmente la fibrosi progredisce, interrompendo l'architettura epatica e infine la funzione, mentre la rigenerazione degli epatociti tenta di sostituire e riparare il tessuto danneggiato. Quando tali alterazioni sono molto diffuse, viene diagnosticata la cirrosi.

Eziologia della fibrosi epatica

Vari tipi di danno epatico cronico possono causare fibrosi (vedi tabella ). Il danno epatico acuto autolimitante (p. es., epatite virale acuta A Epatite A L'epatite A è causata da un virus a RNA trasmesso per via oro-fecale che, nei bambini più grandi e negli adulti, provoca sintomi tipici dell'epatite virale, tra cui inappetenza, malessere, e... maggiori informazioni ), anche quando fulminante, non necessariamente altera l'architettura e quindi non causa una fibrosi grave, nonostante la perdita di epatociti. Nello stadio iniziale la fibrosi epatica può regredire se la causa è reversibile (p. es., con clearance virale). Dopo mesi o anni di lesioni croniche o ripetute, la fibrosi diventa permanente. La fibrosi si sviluppa ancora più rapidamente in corso di ostruzione biliare meccanica.

Tabella

Fisiopatologia della fibrosi epatica

L'attivazione delle cellule stellate epatiche perivascolari (cellule di Ito, che accumulano lipidi) porta all'avvio del processo fibrotico. Queste cellule e quelle vicine proliferano diventando cellule contrattili, chiamate miofibroblasti. Queste cellule producono quantità eccessive di matrice extracellulare anomala (costituita da collagene, glicoproteine e glicani) e proteine della matrice extracellulare. Cellule di Kupffer (macrofagi residenti), epatociti danneggiati, piastrine e leucociti aggregati. Come risultato, vengono rilasciati specie reattive dell'ossigeno, mediatori infiammatori (p. es., fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattori di crescita trasformanti, fattore di crescita del tessuto connettivo). Pertanto, l'attivazione delle cellule stellate determina anomalie della matrice extracellulare, sia in quantità che in composizione. Una volta che l'equilibrio tra la produzione di matrice extracellulare e la degradazione è distrutto, la fibrosi progredisce.

I miofibroblasti, stimolati dall'endotelina-1, contribuiscono all'aumento delle resistenze del circolo venoso portale, e aumentano la densità della matrice alterata. I tralci fibrosi uniscono i rami portali afferenti alle vene sovraepatiche efferenti, saltando gli epatociti e limitando il loro apporto di sangue. Quindi, la fibrosi contribuisce sia all'ischemia dell'epatocita (determinando la disfunzione epatocellulare) che all' ipertensione portale Ipertensione portale L'ipertensione portale è un'elevata pressione nella vena porta. È causata in genere dalla cirrosi (in America del Nord), dalla schistosomiasi (nelle aree endemiche), o dalle alterazioni vascolari... maggiori informazioni . L'estensione dell'ischemia e dell'ipertensione portale determina l'entità del danno epatico. Per esempio, la fibrosi epatica congenita coinvolge i rami della vena porta, risparmiando in larga misura il parenchima. Ne consegue l'ipertensione portale con risparmio della funzione epatocellulare.

Sintomatologia della fibrosi epatica

La fibrosi epatica di per sé non provoca sintomi. I sintomi possono derivare dalla patologia determinante la fibrosi e, una volta che la fibrosi progredisce verso la cirrosi Cirrosi La cirrosi è uno stadio avanzato di fibrosi epatica in cui si ha una distorsione diffusa dell'architettura epatica normale. La cirrosi è caratterizzata da noduli di rigenerazione circondati... maggiori informazioni , dalle complicazioni dell'ipertensione portale. Questi sintomi comprendono ittero Ittero L'ittero è una colorazione giallastra della cute e delle mucose causata da iperbilirubinemia. L'ittero diviene visibile quando il livello di bilirubina è attorno a 2-3 mg/dL (34-51 micromol/L)... maggiori informazioni Ittero , sanguinamento delle varici Varici Le varici sono vene dilatate nell'esofago distale o nello stomaco prossimale causate dall'elevata pressione presente nel sistema venoso portale, tipicamente dovuta alla cirrosi. Le varici possono... maggiori informazioni Varici , ascite Ascite L'ascite è un liquido libero nella cavità peritoneale. La causa più comune è l'ipertensione portale. I sintomi in genere derivano dalla distensione addominale. La diagnosi si basa sull'esame... maggiori informazioni , encefalopatia porto-sistemica Encefalopatia porto-sistemica L'encefalopatia porto-sistemica è una sindrome neuropsichiatrica che può svilupparsi in pazienti con malattia epatica. È il più delle volte la conseguenza di un eccesso di proteine nell'intestino... maggiori informazioni . La cirrosi può portare a insufficienza epatica Insufficienza epatica acuta L'insufficienza epatica acuta è causata il più delle volte dall'uso di droga e da virus epatitici. Manifestazioni cardinali sono ittero, coagulopatia, ed encefalopatia. La diagnosi è clinica... maggiori informazioni fino a stadi potenzialmente fatali.

Diagnosi della fibrosi epatica

  • Valutazione clinica

  • A volte esami ematochimici e/o esami di imaging non invasivi

  • A volte biopsia epatica

Si sospetta la fibrosi epatica se i pazienti sono affetti da malattia epatica cronica (p. es., epatite cronica virale Epatite C, cronica L'epatite C è una causa frequente di epatite cronica. Decorre in maniera asintomatica finché non compaiono le manifestazioni della malattia epatica cronica. La diagnosi viene confermata dalla... maggiori informazioni C [HCV] o epatite B Epatite B, cronica L'epatite B è una causa frequente di epatite cronica. I pazienti possono essere asintomatici o avere manifestazioni non specifiche come la fatica e il malessere. La diagnosi si basa sugli esami... maggiori informazioni cronica [HBV], epatopatia alcolica Epatopatia alcolica Il consumo di alcol è elevato nella maggior parte dei paesi occidentali. Secondo un sondaggio che utilizza la definizione del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth... maggiori informazioni Epatopatia alcolica ), steatoepatite associata a disfunzione metabolica Malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) La malattia epatica steatosica è dovuta all'eccessivo accumulo di lipidi negli epatociti. La malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) comprende la semplice infiltrazione grassa... maggiori informazioni [MASH], precedentemente nota come steatoepatite non alcolica]) o se i risultati dei test ematici epatici Test di laboratorio del fegato e della colecisti I test di laboratorio sono generalmente efficaci per i seguenti casi: Diagnosticare la disfunzione epatica Valutare la gravità del danno epatico Monitorare il decorso delle malattie del fegato... maggiori informazioni sono alterati; in tali casi, vengono effettuati dei test per verificare la fibrosi e, se la fibrosi è presente, per determinarne la gravità (stadio). La determinazione dello stadio di fibrosi può guidare le decisioni mediche. Per esempio, lo screening per il carcinoma epatocellulare Carcinoma epatocellulare Il carcinoma epatocellulare di solito si verifica in pazienti affetti da cirrosi ed è frequente in zone in cui è prevalente l'infezione da epatite B e C. La sintomatologia generalmente è aspecifica... maggiori informazioni e per le varici gastroesofagee Varici Le varici sono vene dilatate nell'esofago distale o nello stomaco prossimale causate dall'elevata pressione presente nel sistema venoso portale, tipicamente dovuta alla cirrosi. Le varici possono... maggiori informazioni Varici è indicato se la cirrosi è confermata, ma in genere non lo è nei casi di fibrosi lieve o moderata. La valutazione del grado di fibrosi epatica aiuta a valutare la prognosi dei pazienti con epatite virale cronica. Tuttavia, vista la disponibilità diffusa di farmaci antivirali ad azione diretta, conoscere il grado di fibrosi è diventato molto meno importante nel decidere quando iniziare la terapia antivirale.

I test utilizzati per stadiare la fibrosi comprendono test di imaging convenzionali, esami del sangue, biopsia epatica e nuovi test di imaging non invasivi che valutano la rigidità epatica.

Test di imaging convenzionali: i test di imaging convenzionali comprendono ecografia, TC e RM. Questi test possono individuare i segni di cirrosi Cirrosi La cirrosi è uno stadio avanzato di fibrosi epatica in cui si ha una distorsione diffusa dell'architettura epatica normale. La cirrosi è caratterizzata da noduli di rigenerazione circondati... maggiori informazioni ed ipertensione portale Ipertensione portale L'ipertensione portale è un'elevata pressione nella vena porta. È causata in genere dalla cirrosi (in America del Nord), dalla schistosomiasi (nelle aree endemiche), o dalle alterazioni vascolari... maggiori informazioni , come nodularità superficiale del fegato, splenomegalia Splenomegalia La splenomegalia è un ingrossamento anormale della milza. (Vedi anche Panoramica sulla milza.) La splenomegalia è quasi sempre secondaria ad altri disturbi. Le cause di splenomegalia sono innumerevoli... maggiori informazioni e varici. Tuttavia, non sono sensibili per la fibrosi moderata o persino avanzata e potrebbero non rilevare alcuni casi di cirrosi se la splenomegalia e le varici sono assenti. Anche se la presenza di fibrosi può determinare un'alterazione dell'ecogenicità in ecografia o un'eterogeneità di segnale in TC, tali riscontri sono aspecifici e possono indicare solo la presenza di grasso al livello del parenchima epatico.

Valutazione non invasiva della fibrosi: le più recenti tecnologie acustiche possono aumentare la precisione dell'ecografia, della TC e della RM per rilevare fibrosi o cirrosi precoce; esse comprendono

Per questi test, vengono applicate delle vibrazioni acustiche in addome con una sonda. La misura di quanto rapidamente tali vibrazioni vengano trasmesse attraversando il fegato indica quanto sia rigido (ossia, fibroso) il tessuto epatico. Tuttavia, alcune altre condizioni oltre alla fibrosi aumentano anche la rigidità epatica, tra cui una grave epatite Panoramica sulle epatiti croniche L'epatite cronica è un'epatite di durata > 6 mesi. Le cause frequenti comprendono i virus dell'epatite B e C, la steatoepatite non alcolica (NASH), l'epatopatia alcolica e l'epatopatia autoimmune... maggiori informazioni attiva, l'aumento della pressione del cuore destro e lo stato postprandiale. Inoltre, queste tecniche non sono state ben validate in caso di gravidanza, di risposta virologica sostenuta dopo il trattamento del virus dell'epatite C e di rari disturbi epatici. Pertanto, l'uso di queste tecniche non è in genere raccomandato nei pazienti che presentano una di queste condizioni. Per migliorare la valutazione della fibrosi, altre tecniche (p. es., RM T1 corretta, misurazione basata su ecografia tridimensionale) sono in fase di sviluppo in attesa di convalida in diversi ambiti clinici.

La biopsia epatica rimane lo standard di riferimento per la diagnosi e la stadiazione della fibrosi epatica e per la diagnosi di patologie epatiche sottostanti che determinano la fibrosi. Tuttavia, la biopsia epatica è una metodica invasiva, con conseguente rischio dal 10 al 20% di complicanze minori (p. es., dolore post-procedurale) e un rischio dallo 0,5 all'1% di complicanze gravi (p. es., sanguinamento significativo) (1 Riferimenti relativi alla diagnosi La fibrosi epatica è un processo di guarigione delle lesioni troppo esuberanti in cui un eccesso di tessuto connettivo si accumula nel fegato. La matrice extracellulare è iperprodotta e insufficientemente... maggiori informazioni ). Inoltre, la biopsia epatica è limitata da errori di campionamento e da imperfetta concordanza interosservatore nell'interpretazione dei reperti istologici. Così, la biopsia epatica non sempre può essere eseguita. La biopsia epatica di solito non viene eseguita solo per la stadiazione della fibrosi epatica a meno che i test non invasivi non aiutino a stabilire la diagnosi (p. es., perché diversi test non invasivi producono risultati discordanti) o per studi clinici.

Il sistema di stadiazione rMETAVIR (meta-analysis of histological data in viral hepatitis) valuta i cambiamenti infiammatori (attività istologica) e il livello di fibrosi come segue (2 Riferimenti relativi alla diagnosi La fibrosi epatica è un processo di guarigione delle lesioni troppo esuberanti in cui un eccesso di tessuto connettivo si accumula nel fegato. La matrice extracellulare è iperprodotta e insufficientemente... maggiori informazioni ):

Attività istologica

  • A0 = nessuna attività

  • A1 = attività lieve

  • A2 = attività moderata

  • A3 = attività grave

Fibrosi

  • F0 = stadiazione della fibrosi

  • F1 = fibrosi portale senza setti

  • F2 = fibrosi portale con rari setti

  • F3 = numerosi setti senza cirrosi

  • F4 = cirrosi

Gli esami del sangue sono inclusi in modelli clinici (p. es., indice APRI, punteggio BARD, punteggio FIB-4, punteggio della fibrosi della steatosi epatica non alcolica), che combinano i test comunemente disponibili (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], conta piastrinica, albumina, rapporto normalizzato internazionale [INR]) con dati demografici e informazioni cliniche (p. es., età, indice di massa corporea [IMC], diabete/compromissione della glicemia a digiuno). Alcuni pannelli disponibili in commercio (p. es., FibroTest [noto come il Fibrosure negli Stati Uniti], l'Hepascore, il Pannello Europeo per la fibrosi epatica [ELF]) combinano marcatori indiretti (p. es., bilirubina sierica) e marcatori diretti (p. es., procollagene di tipo I e III, acido ialuronico) della funzione epatica. I marcatori diretti sono sostanze coinvolte nella patogenesi della deposizione di matrice extracellulare o citochine che inducono la deposizione di matrice extracellulare. Questi modelli e pannelli sono maggiormente utilizzati per distinguere tra 2 livelli di fibrosi: assente-minima versus moderata-grave; non sono affidabili nella differenziazione tra gradi di fibrosi moderata e grave. Pertanto, se si sospetta una fibrosi, un approccio è quello di iniziare con uno di questi pannelli e quindi fare le nuove valutazioni non invasive della fibrosi, riservando la biopsia epatica come ultima risorsa.

Le combinazioni di esami del sangue e di imaging possono migliorare la valutazione della fibrosi. Esempi sono il punteggio FAST (FibroScan-AST), che associa il FibroScan e i livelli sierici di AST; il punteggio MAST (MRI-AST), che associa la MRI-based proton density fat fraction (MRI-PDFF), l'elastografia a risonanza magnetica (MRE), e i livelli sierici di AST; e il MEFIB, che associa l'MRE e l'indice fibrosi-4 (FIB-4) (3 Riferimenti relativi alla diagnosi La fibrosi epatica è un processo di guarigione delle lesioni troppo esuberanti in cui un eccesso di tessuto connettivo si accumula nel fegato. La matrice extracellulare è iperprodotta e insufficientemente... maggiori informazioni ). Questi strumenti sono stati sviluppati per la valutazione della fibrosi epatica della steatoepatite associata a disfunzione metabolica Malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) La malattia epatica steatosica è dovuta all'eccessivo accumulo di lipidi negli epatociti. La malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) comprende la semplice infiltrazione grassa... maggiori informazioni (MASH, precedentemente nota come steatosi epatica non alcolica).

Riferimenti relativi alla diagnosi

  • 1. Thomaides-Brears HB, Alkhouri N, Allende D, et al: Incidence of complications from percutaneous biopsy in chronic liver disease: A systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci 67(7):3366-3394, 2022. doi: 10.1007/s10620-021-07089-w

  • 2. Bedossa P, Poynard T: An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 24(2):289-293, 1996. doi: 10.1002/hep.510240201

  • 3. Kim BK, Tamaki N, Imajo K, et al: Head-to-head comparison between MEFIB, MAST, and FAST for detecting stage 2 fibrosis or higher among patients with NAFLD. J Hepatol 77(6):1482-1490, 2022. doi: 10.1016/j.jhep.2022.07.020

Trattamento della fibrosi epatica

  • Trattamento della causa

Poiché la fibrosi rappresenta una risposta al danno epatico, il trattamento primario deve concentrarsi sulla causa (rimuovendo il fondamento del danno epatico). Tale trattamento può comprendere farmaci antivirali per l'eradicazione dei virus dell'epatite B e C nell'epatite cronica virale, l'astensione da alcol nella malattia epatica alcolica Epatopatia alcolica Il consumo di alcol è elevato nella maggior parte dei paesi occidentali. Secondo un sondaggio che utilizza la definizione del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth... maggiori informazioni Epatopatia alcolica , perdita di peso nei pazienti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica Malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) La malattia epatica steatosica è dovuta all'eccessivo accumulo di lipidi negli epatociti. La malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) comprende la semplice infiltrazione grassa... maggiori informazioni (MASH, precedentemente chiamata steatoepatite non alcolica/NASH), la rimozione di metalli pesanti, come il ferro nell' emocromatosi Trattamento L'emocromatosi ereditaria è una patologia genetica caratterizzata da eccessivo accumulo di ferro (Fe) che causa danno tissutale. Le manifestazioni possono comprendere sintomi sistemici, disturbi... maggiori informazioni  Trattamento o il rame nella malattia di Wilson Trattamento La malattia di Wilson determina un accumulo di rame nel fegato e in altri organi. Si sviluppano sintomi epatici o neurologici. La diagnosi si basa su un basso livello di ceruloplasmina sierica... maggiori informazioni  Trattamento , e la decompressione dei dotti biliari nell'ostruzione biliare. Tali trattamenti possono arrestare la progressione della fibrosi e, in alcuni pazienti, anche far regredire alcune delle alterazioni fibrotiche.

I trattamenti indirizzati a invertire la fibrosi sono di solito troppo tossici per un uso a lungo termine (p. es., corticosteroidi, penicillamina) o non hanno dimostrato la loro efficacia (p. es., colchicina, silimarina dal cardo mariano). Altri trattamenti antifibrotici sono in fase di studio, in particolare per la steatoepatite non alcolica (MASH) (p. es., glitazone, vitamina E, un agonista del peptide 1 simile al glucagone [GLP-1], un agonista dei recettori attivati da proliferatori perossisomiali [PPAR], un agonista del recettore farnesoide X [FXR], un inibitore della caspasi, inibitori della sfingosina chinasi 1 [SK1]). Il caffè è stato associato a un ridotto rischio di cirrosi nelle meta-analisi, ma sono necessari ulteriori studi.

Punti chiave

  • Il danno epatico acuto, autolimitante (p. es., da epatite virale acuta A), anche quando fulminante, tende a non causare fibrosi.

  • Le cause più frequenti di fibrosi epatica sono l'epatite B e C, la steatoepatite associata a disfunzione metabolica e l'epatopatia correlata all'alcol.

  • La fibrosi non causa sintomi a meno che non progredisca verso la cirrosi.

  • La biopsia epatica, anche se imperfetta, è lo standard di riferimento per l'esame diagnostico, pur essendo sempre più soppiantata da alternative non invasive.

  • I test non invasivi, comprese l'elastografia impulsionale e l'elastografia a risonanza magnetica, stanno diventando sempre più importanti.

  • Trattare la causa della fibrosi.

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