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Fibrosi epatica

Di

Jesse M. Civan

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Ultima modifica dei contenuti mar 2018
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La fibrosi epatica è un processo di guarigione delle lesioni troppo esuberanti in cui un eccesso di tessuto connettivo si accumula nel fegato. La matrice extracellulare è prodotta in eccesso, degradata in modo deficitario, o entrambe le cose. Lo stimolo è rappresentato dalle lesioni croniche, soprattutto se vi è una componente infiammatoria. La fibrosi non causa sintomi, ma può portare a ipertensione portale (il tessuto cicatriziale altera il flusso di sangue attraverso il fegato) o cirrosi (le cicatrici fibrose determinano la rottura dell'architettura epatica normale e la disfunzione epatica). La diagnosi si basa sulla biopsia del fegato. Il trattamento mira a correggere la condizione sottostante, quando possibile.

Nella fibrosi epatica, si verifica un accumulo eccessivo di tessuto connettivo nel fegato; questo tessuto rappresenta il risultato cicatriziale in risposta al cronico e ripetuto danno delle cellule epatiche. Generalmente la fibrosi progredisce, interrompendo l'architettura epatica e infine la funzione, mentre la rigenerazione degli epatociti tenta di sostituire e riparare il tessuto danneggiato. Quando tali alterazioni sono molto diffuse, viene diagnosticata la cirrosi.

Vari tipi di danno epatico cronico possono causare fibrosi ( Malattie e farmaci che possono causare fibrosi epatica). Il danno epatico acuto autolimitante (p. es., epatite virale acuta A), anche quando fulminante, non necessariamente altera l'architettura e quindi non causa la fibrosi, nonostante la perdita di epatociti. Nello stadio iniziale la fibrosi epatica può regredire se la causa è reversibile (p. es., con clearance virale). Dopo mesi o anni di lesioni croniche o ripetute, la fibrosi diventa permanente. La fibrosi si sviluppa ancora più rapidamente in corso di ostruzione biliare meccanica.

Tabella
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Malattie e farmaci che possono causare fibrosi epatica

Disturbi con effetti epatici diretti

Epatite autoimmune

Patologie da accumulo ed errori congeniti del metabolismo

  • Malattie da accumulo di rame (p. es., malattia di Wilson)

  • Fruttosemia

  • Galattosemia

  • Malattie da accumulo di glicogeno (soprattutto tipi III, IV, VI, IX e X)

  • Sindromi da sovraccarico di ferro (emocromatosi)

  • Anomalie del metabolismo dei lipidi (p. es., malattia di Gaucher)

  • Disturbi dei perossisomi (p. es., la sindrome di Zellweger)

  • Tirosinemia

Fibrosi epatica congenita

Infezioni

  • Batteriche (p. es., brucellosi)

  • Parassitarie (p. es., echinococcosi)

  • Virali (p. es., epatite B o C cronica*)

Disturbi che alterano il flusso sanguigno del fegato

Insufficienza cardiaca

Farmaci e sostanze chimiche

Alcol*

Amiodarone

Clorpromazina

Isoniazide

Metotrexato

Metildopa

Ossifenisatina

Tolbutamide

Ostruzione meccanica

Cicatrici da precedente chirurgia epatica

Colestasi da calcoli biliari ostruenti

*Le cause più comuni.

A volte causata da alcaloidi pirrolizidinici, presenti nei prodotti a base di erbe come la pianta del tè.

Fisiopatologia

L'attivazione delle cellule stellate epatiche perivascolari (cellule di Ito, che accumulano lipidi) porta all'avvio del processo fibrotico. Queste cellule e quelle vicine proliferano diventando cellule contrattili, chiamate miofibroblasti. Queste cellule producono quantità eccessive di matrice extracellulare anomala (costituita da collagene, glicoproteine e glicani) e proteine della matrice extracellulare. Cellule di Kupffer (macrofagi residenti), epatociti danneggiati, piastrine e leucociti aggregati. Come risultato, vengono rilasciati specie reattive dell'ossigeno, mediatori infiammatori (p. es., fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattori di crescita trasformanti, fattore di crescita del tessuto connettivo). Pertanto, l'attivazione delle cellule stellate determina anomalie della matrice extracellulare, sia in quantità che in composizione.

I miofibroblasti, stimolati dall'endotelina-1, contribuiscono all'aumento delle resistenze del circolo venoso portale, e aumentano la densità della matrice alterata. I tralci fibrosi uniscono i rami portali afferenti alle vene sovraepatiche efferenti, saltando gli epatociti e limitando il loro apporto di sangue. Quindi, la fibrosi contribuisce sia all'ischemia dell'epatocita (determinando la disfunzione epatocellulare) che all'ipertensione portale. L'estensione dell'ischemia e dell'ipertensione portale determina l'entità del danno epatico. Per esempio, la fibrosi epatica congenita coinvolge i rami della vena porta, risparmiando in larga misura il parenchima. Ne consegue l'ipertensione portale con risparmio della funzione epatocellulare.

Sintomatologia

La fibrosi epatica di per sé non provoca sintomi. I sintomi possono derivare dalla patologia determinante la fibrosi e, una volta che la fibrosi progredisce verso la cirrosi, dalle complicazioni dell'ipertensione portale. Questi sintomi comprendono ittero, sanguinamento delle varici, ascite, encefalopatia porto-sistemica. La cirrosi può portare a insufficienza epatica fino a stadi potenzialmente fatali.

Diagnosi

  • Valutazione clinica

  • Talvolta esami ematochimici e/o esami di imaging non invasivi

  • Talvolta biopsia epatica

Si sospetta la fibrosi epatica se i pazienti sono affetti da malattia epatica cronica (p. es., epatite C cronica virale ed epatite B [ Caratteristiche dei virus dell'epatite], epatopatia alcolica) o se i risultati dei test di funzionalità epatica sono alterati; in tali casi, vengono effettuati dei test per verificare la fibrosi e, se la fibrosi è presente, per determinarne la gravità (stadio). La determinazione dello stadio di fibrosi può guidare le decisioni mediche. Per esempio, lo screening per il carcinoma epatocellulare e per le varici gastroesofagee è indicato se la cirrosi è confermata, ma in genere non lo è nei casi di fibrosi lieve o moderata. La valutazione del grado di fibrosi epatica aiuta a valutare la prognosi dei pazienti con epatite virale cronica. Tuttavia, vista la disponibilità diffusa di farmaci antivirali ad azione diretta, conoscere il grado di fibrosi è diventato molto meno importante nel decidere quando iniziare la terapia antivirale.

I test utilizzati per stadiare la fibrosi includono metodiche non invasive di imaging, esami ematochimici, biopsia epatica, e tecniche più recenti che valutano la rigidità del fegato.

Le metodiche di imaging non invasive comprendono ecografia convenzionale, TC e RM. Questi test possono individuare i segni di cirrosi ed ipertensione portale, come splenomegalia e varici. Tuttavia, non sono sensibili per la fibrosi moderata o persino avanzata se la splenomegalia e le varici sono assenti. Anche se la presenza di fibrosi può determinare un'alterazione dell'ecogenicità in ecografia o un'eterogeneità di segnale in TC, tali riscontri sono aspecifici e possono indicare solo la presenza di grasso al livello del parenchima epatico.

Le nuove tecnologie possono aumentare l'accuratezza dell'ecografia e della RM per rilevare fibrosi o cirrosi precoci; esse comprendono metodiche elastografiche basate sugli ultrasuoni, l'elastografia a risonanza magnetica e l'acoustic radiation force impulse imaging (ARFI). Per questi test, vengono applicate delle vibrazioni acustiche in addome con una sonda. La misura di quanto rapidamente tali vibrazioni vengano trasmesse attraversando il fegato dà un'indicazione di quanto sia rigido (ossia, fibroso) il tessuto epatico.

La biopsia epatica rimane l'esame più accurato per la diagnosi e la stadiazione della fibrosi epatica e per la diagnosi di patologie epatiche sottostanti che determinano la fibrosi. Tuttavia, la biopsia epatica è una metodica invasiva, con conseguente rischio dal 10 al 20% di complicanze minori (p. es., dolore post-procedurale) e un rischio dallo 0,5 all'1% di complicanze gravi (p. es., sanguinamento significativo). Inoltre, la biopsia epatica è limitata da errori di campionamento e da imperfetta concordanza interosservatore nell'interpretazione dei reperti istologici. Così, la biopsia epatica non sempre può essere eseguita. La biopsia epatica di solito non viene eseguita esclusivamente per la stadiazione della fibrosi epatica a meno che test non invasivi diversi producano risultati discordanti.

Gli esami ematochimici comprendono i pannelli disponibili in commercio che combinano i marcatori indiretti (p. es., di bilirubina sierica) e i marcatori diretti della funzionalità epatica. I marcatori diretti sono sostanze coinvolte nella patogenesi della deposizione di matrice extracellulare o citochine che inducono la deposizione di matrice extracellulare. Questi pannelli sono maggiormente utilizzati per distinguere tra 2 livelli di fibrosi: assente-minima versus moderata-grave; non sono affidabili nella differenziazione tra gradi di fibrosi moderata e grave. Pertanto, se si sospetta la fibrosi, un buon approccio è quello di iniziare con uno di questi pannelli e poi eseguire la biopsia epatica solo se il risultato indica che la fibrosi è moderata-grave.

La scelta dei test da eseguire può dipendere dal grado di sospetto clinico, basato sulla valutazione clinica, compresi i risultati dei test di funzionalità epatica. Per esempio, gli esami ematochimici non invasivi possono essere utilizzati per determinare se la biopsia sia indicata; in alcuni di questi casi, possono non essere necessarie metodiche di imaging.

Trattamento

  • Trattamento della causa

Poiché la fibrosi rappresenta una risposta al danno epatico, il trattamento primario deve concentrarsi sulla causa (rimuovendo il fondamento del danno epatico). Tale trattamento può comprendere l'eradicazione dei virus dell'epatite B e C nell'epatite cronica virale, l'astensione da alcol nella malattia epatica alcolica, la rimozione di metalli pesanti, come il ferro nell'emocromatosi o il rame nella malattia di Wilson, e la decompressione dei dotti biliari nell'ostruzione biliare. Tali trattamenti possono arrestare la progressione della fibrosi e, in alcuni pazienti, anche far regredire alcune delle alterazioni fibrotiche.

I trattamenti indirizzati a invertire la fibrosi sono di solito troppo tossici per un uso a lungo termine (p. es., corticosteroidi, penicillamina) o non hanno dimostrato la loro efficacia (p. es., colchicina). Altri trattamenti antifibrotici sono in fase di studio. La silimarina, presente nell'estratto di cardo mariano, è una popolare medicina alternativa utilizzata per il trattamento della fibrosi epatica. Sembra essere sicuro (tranne quando combinato con alcuni farmaci per trattare l'epatite C) ma manca di efficacia.

Punti chiave

  • Il danno epatico acuto, autolimitante (p. es., da epatite virale acuta A), anche quando fulminante, tende a non causare fibrosi.

  • Le cause più comuni di fibrosi epatica sono l'epatite B e C e l'abuso di alcol.

  • La fibrosi non causa sintomi a meno che non progredisca verso la cirrosi.

  • La biopsia epatica, anche se imperfetta, è l'esame diagnostico più accurato, pur essendo sempre più soppiantata da alternative non invasive.

  • I test non invasivi, comprese l'elastografia ecografica e l'elastografia a risonanza magnetica, stanno diventando sempre più importanti.

  • Trattare la causa della fibrosi.

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