Componenti molecolari del sistema immunitario

Riferimenti relativi ai reattanti della fase acuta

1. 1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340(6):448-454. doi:10.1056/NEJM199902113400607

2. 2. Mantovani A, Garlanda C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase Proteins. N Engl J Med. 2023;388(5):439-452. doi:10.1056/NEJMra2206346

3. 3. Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science. 2021;374(6571):1070-1075. doi:10.1126/science.abi5200

Struttura anticorpale

Gli anticorpi sono formati da 4 catene polipeptidiche (2 catene pesanti e 2 catene leggere identiche tra loro) unite da ponti disolfuro in una configurazione a Y (vedi figura Recettore delle cellule B). Le catene pesanti e leggere sono divise ciascuna in una regione variabile (V) e una costante (C).

Recettore delle cellule B

Il recettore delle cellule B è composto da una molecola Ig ancorata alla superficie della cellula. CH = heavy chain constant region; CL = light chain constant region; Fab = antigen-binding fragment; Fc = crystallizable fragment; Ig = immunoglobulin; L-kappa (κ) o lambda (λ) = 2 types of light chains; VH = heavy chain variable region; VL = light chain variable region.

Le regioni V sono localizzate nella porzione amino-terminale delle braccia della Y; esse sono chiamate variabili perché le sequenze aminoacidiche sono differenti tra i diversi anticorpi. Nelle regioni V, ci sono delle regioni ipervariabili che determinano la specificità dell'immunoglobulina (Ig); ci sono 3 di queste regioni in ciascuna catena pesante e leggera (vedi recettore dei linfociti B). Le parti effettive delle regioni ipervariabili che entrano in contatto con l'antigene sono chiamate regioni determinanti la complementarità. Pur facendo parte di un anticorpo, le regioni ipervariabili possono anche funzionare esse stesse come antigeni (determinanti idiotipici) ai quali si possono legare alcuni anticorpi naturali (gli anti-idiotipi); questo legame può mediare la regolazione delle risposte delle cellule B.

La regione C della catena pesante contiene una sequenza aminoacidica relativamente costante (isotipo), che è per caratteristica per ciascuna classe di Ig. Ogni cellula B può cambiare l'isotipo che produce e quindi modificare la classe di Ig che genera. Poiché l'Ig conserva la parte variabile della catena pesante e l'intera catena leggera, qualora avvenga il passaggio a un altro isotipo (p. es., da IgM a IgG), essa mantiene la propria specificità antigenica.

L'estremità amino-terminale (variabile) dell'anticorpo si lega all'antigene per formare un complesso anticorpo-antigene. La struttura delle Ig può essere genericamente suddivisa in due porzioni:

• La porzione dell'Ig che lega l'antigene (Fab) è formata da una catena leggera e da una parte della catena pesante. Contiene la regione V della molecola di Ig che include il sito di legame per gli epitopi antigenici.

• La porzione del frammento cristallizzabile (Fc) delle Ig contiene la maggior parte della regione C delle catene pesanti. Nel recettore delle cellule B comprende la regione transmembrana che permette di ancorare le Ig nella membrana superficiale della cellula B. Quando le Ig vengono successivamente rilasciate come forma solubile/secreta dalle plasmacellule, la porzione Fc può legarsi ai recettori Fc sulla superficie delle cellule ed è anche responsabile dell'attivazione del complemento.

Classi degli anticorpi

Gli anticorpi sono suddivisi in 5 classi:

• IgM

• IgG

• IgA

• IgD

• IgE

Le classi sono definite dal tipo di catena pesante che contengono:

• Mu (μ) per le IgM

• Gamma (γ) per IgG

• Alfa (α) per IgA

• Epsilon (ε) per IgE

• Delta (δ) per IgD

Ci sono anche 2 tipi di catene leggere:

• Kappa (κ)

• Lambda (λ)

Ciascuna delle 5 classi di Ig può possedere o la catena leggera kappa o quella lambda.

L'IgM è il primo anticorpo che viene sintetizzato dopo l'esposizione a un nuovo antigene. È composto da 5 molecole a forma di Y (10 catene pesanti e 10 catene leggere), legate da una singola catena di giunzione (J) (1). Le IgM circolano soprattutto nello spazio intravascolare; esse legano e agglutinano l'antigene e possono attivare il complemento, facilitando quindi la fagocitosi. Le isoemoagglutinine (ossia, le Ig che causano l'agglutinazione dei globuli rossi di altri individui della stessa specie) sono prevalentemente IgM. Le IgM monomeriche agiscono come recettori di superficie per l'antigene localizzati sulle cellule B. I pazienti con sindrome da iper-IgM presentano un'alterazione nei geni coinvolti nel passaggio di classe degli anticorpi (p. es., i geni che codificano CD40, CD154 [conosciuto anche come CD40L], AID [citidina deaminasi indotta dall'attivazione], UNG [uracil-DNA-glicosilasi], o il fattore-k-B nucleare modulatore essenziale); di conseguenza, i livelli di IgA, IgG e IgE sono bassi o assenti, mentre i livelli di IgM circolanti sono spesso elevati.

L'IgG è l'isotipo prevalente nel siero ed è presente negli spazi intra- ed extravascolari (2). Riveste gli antigeni per attivare il complemento e per facilitare la fagocitosi da parte dei neutrofili e macrofagi. L'IgG è la principale Ig circolante prodotta dopo la riesposizione a un antigene (risposta immunitaria secondaria) ed è l'isotipo predominante nei preparati di gamma-globuline in commercio. L'IgG protegge da batteri, virus e tossine. È l'unico isotipo di Ig che attraversa la placenta; pertanto, questa classe di anticorpi è importante per la protezione dei neonati. I neonati possiedono un recettore specializzato chiamato FcRn che si lega alle IgG di derivazione materna; tale legame previene il catabolismo delle IgG e contribuisce all'immunità prima che i neonati siano in grado di sintetizzare le proprie IgG. Gli anticorpi IgG patogeni (p. es., anticorpi anti-Rh0[D], anticorpi anti-SSA [anti–Sjögren-syndrome A-related antigen], e gli autoanticorpi stimolatori anti-recettore dell'ormone stimolante la tiroide), se presenti nella madre, possono potenzialmente causare una malattia significativa nel feto.

Sono presenti 4 sottoclassi di IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Sono numerate in ordine decrescente in base alla concentrazione sierica. Sul piano funzionale, le sottoclassi delle IgG differiscono principalmente nella capacità di attivare il complemento; le IgG1 e le IgG3 sono le più efficienti, l'IgG2 è meno efficiente e l'IgG4 è completamente inefficiente. Le IgG1 e le IgG3 sono dei mediatori efficienti della citotossicità cellulare anticorpi-dipendente; mentre le IgG4 e le IgG2 lo sono in minor misura. L'IgG4 è principalmente implicata nel blocco immunitario che previene l'iperattività del sistema immunitario. Le cellule IgG4-generatrici aumentano nella malattia correlata alle IgG4.

Le IgA sono presenti nelle superfici delle mucose, nel siero e nelle secrezioni (saliva, lacrime, secrezioni dei tratti respiratorio, genitourinario e gastrointestinale; colostro), dove forniscono una difesa antibatterica e antivirale precoce (3). La catena J lega le IgA con una configurazione dimerica per formare le IgA secretorie. Le IgA secretorie sono sintetizzate dalle plasmacellule delle regioni subepiteliali dei tratti gastrointestinale e respiratorio. Il deficit selettivo di IgA è abbastanza frequente, ma spesso ha un basso impatto clinico poiché presenta cross-funzionalità con altre classi di anticorpi.

L'IgD è coespressa con l'IgM sulla superficie delle cellule B naive, dove può svolgere un ruolo nella regolazione delle risposte tollerogeniche e protettive delle cellule B (4). I livelli sierici di IgD sono molto bassi e la funzione delle IgD circolanti è in gran parte sconosciuta, anche se ci sono alcune prove per un ruolo immunoregolatore sulle risposte Th2 (5) (vedi tabella Funzioni delle cellule T) e per un coinvolgimento nel mantenimento dell'omeostasi della mucosa (4). Ci sono diverse e rare sindromi febbrili periodiche correlate all'iper-IgD.

Le IgE sono presenti in concentrazioni basse nel siero e nelle secrezioni mucosali dei tratti respiratorio e gastrointestinale (6). Le IgE si legano con alta affinità ai recettori presenti ad alti livelli su mastociti e basofili e in misura minore su altre cellule emopoietiche, comprese le cellule dendritiche. Se l'antigene collega 2 molecole di IgE legate alla superficie di un mastocita o di un basofilo, la cellula degranula, rilasciando mediatori chimici che inducono una risposta infiammatoria. I livelli delle IgE sono elevati nelle malattie atopiche (p. es., l'asma allergico o estrinseco, la febbre da fieno, la dermatite atopica) e nelle parassitosi.

Riferimenti relativi agli anticorpi

1. 1. Keyt BA, Baliga R, Sinclair AM, Carroll SF, Peterson MS. Structure, Function, and Therapeutic Use of IgM Antibodies. Antibodies (Basel). 2020;9(4):53. doi:10.3390/antib9040053

2. 2. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014;5:520. doi:10.3389/fimmu.2014.00520

3. 3. Chen K, Magri G, Grasset EK, Cerutti A. Rethinking mucosal antibody responses: IgM, IgG and IgD join IgA. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):427-441. doi:10.1038/s41577-019-0261-1

4. 4. Gutzeit C, Chen K, Cerutti A. The enigmatic function of IgD: some answers at last. Eur J Immunol. 2018;48(7):1101-1113. doi:10.1002/eji.201646547

5. 5. Shan M, Carrillo J, Yeste A, et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity. 2018;49(4):709-724.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.013

6. 6. McDonnell JM, Dhaliwal B, Sutton BJ, Gould HJ. IgE, IgE Receptors and Anti-IgE Biologics: Protein Structures and Mechanisms of Action. Annu Rev Immunol. 2023;41:255-275. doi:10.1146/annurev-immunol-061020-053712

Le chemochine

Le chemochine sono un sottotipo di citochine che inducono la chemiotassi e la migrazione dei leucociti. Vi sono più di 40 diverse chemochine che comprendono 4 sottogruppi (C, CC, CXC, CX3C), in base al numero e alla spaziatura dei loro residui di cisteina amino-terminali (5). I recettori delle chemochine si trovano su molte cellule diverse. I recettori per le chemochine CCR5 (sulle cellule T di memoria, sui monociti/macrofagi e sulle cellule dendritiche) e CXCR4 (sulle cellule T quiescenti) agiscono da co-recettori per l'ingresso dell'HIV nelle cellule.

Gli antagonisti del CXCR4 possono avere utilità nelle terapie combinate con inibitori dei checkpoint per l'adenocarcinoma dei dotti pancreatici (6).

I fattori stimolanti le colonie (colony-stimulating factors)

I fattori stimolanti le colonie (colony-stimulating factors, CSF) sono una famiglia di glicoproteine che regolano la produzione, la maturazione e la funzione di granulociti e macrofagi a partire da cellule progenitrici del midollo osseo. La famiglia è costituita da tre gruppi principali: granulociti-fattori stimolanti le colonie (G-CSF), granulociti-macrofagi-fattori stimolanti le colonie (GM-CSF), macrofagi-fattori stimolanti le colonie (M-CSF) (7). Alcune interleuchine (p. es., IL-3, a volte chiamata multi-fattore stimolante le colonie) possono anche stimolare l'espansione e la maturazione delle cellule progenitrici ematopoietiche primitive.

Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è prodotto da cellule endoteliali e da fibroblasti.

L'effetto principale di G-CSF è:

• La stimolazione della crescita dei precursori dei neutrofili

Gli usi clinici di G-CSF comprendono:

• Reversione della neutropenia dopo chemioterapia, radioterapia oppure di entrambe

• Mobilizzazione delle cellule staminali per il trapianto autologo nel mieloma multiplo e nel linfoma non-Hodgkin

Il fattore stimolante colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) è prodotto da cellule endoteliali, fibroblasti, macrofagi, dai mastociti e dalle cellule T helper.

I principali effetti di GM-CSF sono:

• Stimolazione della crescita dei precursori di monociti, neutrofili, eosinofili e basofili

• Attivazione dei macrofagi

• Promozione della maturazione delle cellule dendritiche (in particolare cellule dendritiche derivate dai monociti) (8)

Gli usi clinici di GM-CSF comprendono:

• Reversione della neutropenia dopo chemioterapia, radioterapia oppure di entrambe

Lo sviluppo di autoanticorpi contro GM-CSF può causare proteinosi alveolare polmonare autoimmune.

Il fattore stimolante colonie di macrofagi (M-CSF) è prodotto da cellule endoteliali, cellule epiteliali e fibroblasti.

L'effetto principale di M-CSF è:

• La stimolazione della crescita dei precursori dei monociti

• Promozione dello sviluppo degli osteoclasti (9)

Gli usi clinici di M-CSF comprendono:

• Potenziale terapeutico per stimolare la riparazione dei tessuti

Interferoni

Gli interferoni sono una famiglia di proteine che hanno attività antivirale e agiscono anche come modulatori immunitari. L'evidenza di un eccesso di attività dell'interferone (in particolare IFN-alfa) è una caratteristica dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (10). Le terapie basate sull'interferone e i loro antagonisti hanno diversi usi clinici.

L'IFN-alfa è prodotto dalla maggior parte dei tipi di cellule, tra cui cellule epiteliali, fibroblasti e leucociti. Le cellule dendritiche plasmacitoidi sono le principali produttrici di IFN-alfa. Per esempio, il trattamento di condizioni autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico può comportare il blocco degli interferoni o del loro recettore (p. es., anifrolumab).

I principali effetti dell'interferone-alfa sono:

• Inibizione della replicazione virale

• Aumento dell'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) classe I

Gli usi clinici dell'interferone-alfa comprendono:

• Trattamento dell'epatite B cronica, del sarcoma di Kaposi correlato all'HIV in stadio avanzato, dei condilomi acuminati, della tricoleucemia, della leucemia mieloide cronica, del linfoma follicolare e del melanoma metastatico

• Trattamento dell'epatite cronica C in contesti in cui gli antivirali ad azione diretta (p. es., glecaprevir/pibrentasvir) non sono disponibili

L'IFN-beta è prodotto dalla maggior parte dei tipi di cellule, tra cui cellule epiteliali, fibroblasti e leucociti.

I principali effetti dell'interferone-beta sono:

• Inibizione della replicazione virale

• Aumento dell'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) classe I

Gli usi clinici dell'interferone-beta comprendono:

• Riduzione del numero di riacutizzazioni nella sclerosi multipla recidivante

L'interferone-gamma è prodotto da cellule natural killer, cellule citotossiche di tipo 1 (Tc1), e cellule T-helper di tipo 1 (Th1).

I principali effetti dell'interferone-gamma sono:

• Inibizione della replicazione virale

• Aumento dell'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I e II e del recettore Fc

• Attivazione dei macrofagi e delle cellule NK

• Antagonismo in alcune azioni mediate dall'IL-4

• Inibizione della proliferazione delle cellule T-helper di tipo 2 (Th2)

Gli usi clinici dell'interferone-gamma comprendono:

• Controllo dell'infezione nella malattia granulomatosa cronica

• Ritardo della progressione nell'osteopetrosi maligna grave

L'interferone-lambda è prodotto da cellule epiteliali e leucociti.

I principali effetti dell'interferone-lambda sono:

• Inibizione della replicazione virale

• Attività pro-infiammatoria o anti-infiammatoria (regolata dall'ambiente citochinico prevalente)

Gli usi clinici dell'interferone-lambda comprendono:

• Potenziale di intervento nelle malattie autoimmuni (11)

Interleuchine

Le interleuchine (da IL-1 a IL-41) sono prodotte insieme da un'ampia varietà di cellule e hanno molteplici effetti sullo sviluppo cellulare e sulla regolazione delle risposte immunitarie. Le interleuchine che sono state particolarmente ben caratterizzate e studiate per la loro rilevanza clinica comprendono:

L'IL-1 (alfa e beta) è prodotta da cellule B, cellule dendritiche, endotelio, macrofagi, monociti e cellule natural killer (12). L'IL-1 alfa è costitutivamente presente in quasi tutti i tipi di cellule e viene rilasciata alla morte cellulare necrotica come pattern molecolare associato al danno (damage-associated molecular pattern [DAMP], anche chiamato allarmina) (13). L'IL-1 beta è prodotta principalmente da macrofagi, monociti e cellule dendritiche dopo l'attivazione dell'inflammasoma (grandi complessi proteici del sistema immunitario innato che fungono da sentinelle, innescando una rapida infiammazione e la morte cellulare) (14).

I principali effetti dell'IL-1 sono:

• Costimolazione dell'attivazione delle cellule T promuovendo la produzione di citochine (p. es., IL-2 e il suo recettore)

• Miglioramento della proliferazione e della maturazione delle cellule B

• Miglioramento della citotossicità delle cellule natural killer

• Induzione della produzione di IL-1 (per auto-up-regulation), IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF e prostaglandina E2 da parte dei macrofagi

• A ttività proinfiammatoria mediante induzione di chemochine, della molecola di adesione intercellulare 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1) e della molecola di adesione delle cellule vascolari 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1) sull'endotelio

• Induzione del sonno, anoressia, rilascio del fattore tissutale, mediatori della fase acuta e riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti

• Attività pirogena endogena

La rilevanza clinica dell'IL-1 include il suo ruolo terapeutico nella mediazione immunologica di diverse patologie febbrili e infiammatorie (15). Per esempio, gli antagonisti dell'IL-1 comprendono rilonacept (recettore esca solubile e IL-trap che lega sia l'IL-1 alfa che l'IL-1 beta), anakinra (antagonista del recettore dell'IL-1) e canakinumab (anticorpo monoclonale contro l'IL-1 beta). Rilonacept funziona come una proteina dimerica (costituita dalla componente del recettore dell'IL-1 e dalla proteina accessoria del recettore dell'IL-1) fusa alla regione Fc dell'IgG1.

• IL-1 trap che lega sia l'IL-1 alfa che l'IL-1 beta: trattamento delle sindromi febbrili periodiche ereditarie (p. es., sindromi periodiche associate a criopirina [cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS], febbre mediterranea familiare [FMF]), deficit dell'antagonista del recettore dell'IL-1 (DIRA) e pericardite ricorrente (16)

• Antagonista recettoriale dell'IL-1 (IL-1RA): trattamento di adulti con artrite reumatoide da moderata a grave (17), pazienti con malattia autoinfiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID) (18), deficit dell'antagonista recettoriale dell'IL-1 (deficiency of IL-1 receptor antagonist, DIRA), gotta e malattia da deposito di pirofosfato di calcio (pseudogotta)

• Anticorpo monoclonale anti-IL-1 beta (mAb): Trattamento delle sindromi febbrili periodiche ereditarie (p. es., sindromi periodiche associate a criopirina [cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS], febbre mediterranea familiare [familial Mediterranean fever, FMF]), dell'artrite idiopatica giovanile sistemica, della gotta acuta, della malattia da deposito di pirofosfato di calcio (pseudogotta) e della malattia di Still (19)

L'IL-2 viene prodotta dai linfociti T CD4+ attivati (in particolare Th1, ma anche i sottogruppi Th2 e Th17) e dai linfociti T CD8+, in seguito a stimolazione antigenica (20). Gli agonisti dell'IL-2 includono aldesleuchina e denileuchina diftitox. L'aldesleuchina non è più considerata il trattamento di elezione in monoterapia, se non in contesti selezionati, a causa dell'avvento degli inibitori dei checkpoint immunitari (21). Basiliximab (anticorpo monoclonale chimerico) e daclizumab (anticorpo monoclonale umanizzato) sono antagonisti del recettore dell'IL-2.

I principali effetti dell'IL-2 sono:

• Induzione della proliferazione delle cellule T e B attivate

• Miglioramento della citotossicità delle cellule natural killer e degradazione delle cellule tumorali e batteri da parte dei monociti e macrofagi

• Sviluppo, mantenimento e funzione dei linfociti T regolatori (Treg)

La rilevanza clinica dell'IL-2 comprende:

• Per il trattamento con IL-2 del carcinoma a cellule renali metastatico e del melanoma metastatico (22)

• Per l'IL-2 fusa alla tossina difterica, trattamento del linfoma cutaneo a cellule T CD25+ (23)

• Per l'anticorpo monoclonale anti-recettore dell'IL-2, aiuto nella prevenzione del rigetto dopo i trapianti di organi solidi (p. es., rigetto renale acuto) (24)

L'IL-3 (nota anche come multi-CSF) è prodotta dalle cellule T e dai mastociti.

I principali effetti dell'IL-3 sono:

• Stimolazione della crescita e differenziazione dei precursori ematopoietici

• Stimolazione della crescita degli eosinofili, dei basofili e dei mastociti

La rilevanza clinica dell'IL-3 comprende:

• Il targeting della catena alfa del recettore dell'IL-3 con anticorpi monoclonali o cellule CAR-T (chimeric antigen receptor T cells), che può essere di beneficio in pazienti con alcuni disturbi, spesso tumori ematologici come la leucemia mieloide acuta refrattaria recidivante (25), così come la neoplasia a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche (blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN) (26)

L'IL-4 è prodotta da mastociti, cellule T-helper di tipo 2 (Th2), cellule natural killer, cellule natural killer T, cellule T gamma-delta e cellule Tc2. Come promotore centrale dell'infiammazione di tipo 2 (chiamata anche T2 high), l'IL-4 rappresenta un importante bersaglio terapeutico attraverso la catena alfa del recettore comune dell'IL-4 (CD124) condivisa da IL-4 e IL-13 (27). È la citochina principale coinvolta nella produzione di IgE.

I principali effetti dell'IL-4 sono:

• Induzione di cellule Th2 tramite un feedback positivo

• Stimolazione della proliferazione delle cellule B e T attivate, e proliferazione dei mastociti

• Sovraregolazione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II sulle cellule B e sui macrofagi, e di CD23 sulle cellule B

• Diminuzione della produzione dell'IL-12, che inibisce così la differenziazione di cellule T-helper di tipo 1

• Aumento della fagocitosi dei macrofagi

• Induzione della conversione dell'isotipo verso le IgG1 e le IgE

La rilevanza clinica dell'IL-4 comprende:

• Coinvolgimento dell'IL-4 (insieme all'IL-13) nella produzione di IgE nell'allergia atopica

• Per l'anticorpo monoclonale (mAb) anti-recettore dell'IL-4, trattamento di pazienti con dermatite atopica da moderata a grave (28), asma allergico, rinosinusite cronica con polipi nasali, esofagite eosinofila, prurigo nodulare, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), orticaria cronica spontanea e pemfigoide bolloso

L'IL-5 è prodotta da mastociti e cellule T-helper di tipo 2 (Th2). La sua funzione principale è quella di promuovere l'infiammazione di tipo 2 (T2 high) attraverso la regolazione della produzione, la maturazione, la sopravvivenza e la migrazione degli eosinofili nei tessuti (29). L'IL-5 è una delle citochine principali implicate nelle malattie infiammatorie allergiche e nelle infestazioni parassitarie.

I principali effetti dell'IL-5 sono:

• Induzione della proliferazione degli eosinofili e delle cellule B attivate

• Induzione della conversione verso IgA (switch a IgA)

La rilevanza clinica dell'IL-5 comprende:

• Per l'anticorpo monoclonale (mAb) anti-IL-5, trattamento di pazienti con asma eosinofila grave, granulomatosi eosinofila con poliangioite (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA), rinosinusite cronica con polipi nasali, sindrome ipereosinofila e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) eosinofila (28)

• Per l'anticorpo monoclonale anti-recettore dell'IL-5, trattamento di pazienti con asma eosinofilo grave (28) e granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA)

L'IL-6 è prodotto da cellule dendritiche, fibroblasti, macrofagi, monociti e cellule T-helper di tipo 2 (Th2).

I principali effetti dell'IL-6 sono:

• Induzione del differenziamento delle cellule B in plasmacellule

• Differenziazione delle cellule staminali mieloidi

• Induttore primario della produzione di reagenti della fase acuta

• Promozione della proliferazione delle cellule T

• Induzione della differenziazione delle cellule Tc

• Attività pirogena (ossia, induzione della risposta febbrile)

La rilevanza clinica dell'IL-6 comprende:

• Per il mAb anti-IL-6 (mAb = anticorpo monoclonale), il trattamento della malattia di Castleman multicentrica in pazienti che sono negativi per l'HIV e l'herpes virus umano 8 (HHV-8) (30)

• Per gli anticorpi monoclonali anti-recettore dell'IL-6, trattamento di artrite reumatoide quando la risposta agli anti-TNF è inadeguata, polimialgia reumatica e artrite idiopatica giovanile (31), sclerosi sistemica con malattia polmonare interstiziale in fase iniziale (SSc-ILD), arterite a cellule giganti, COVID-19 con ipossia e infiammazione sistemica (32) e in combinazione con desametasone per una grave sindrome da rilascio di citochine che segue il trattamento con cellule T-CAR (31)

L'IL-7 è prodotto da midollo osseo e cellule stromali del timo. È principalmente coinvolta nel promuovere la proliferazione e la sopravvivenza dei linfociti T; le mutazioni genetiche nel recettore dell'IL-7 sono responsabili di circa il 10% delle sindromi da immunodeficienza combinata grave (severe combined immunodeficiency, SCID), che sono caratterizzate da una completa assenza di linfociti T (33).

I principali effetti dell'IL-7 sono:

• Induzione del differenziamento delle cellule staminali linfoidi in precursori delle cellule T e B

• Attivazione delle cellule T mature

• Riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline e dei geni del recettore delle cellule T nei precursori dei linfociti B e T (34)

La rilevanza clinica dell'IL-7 comprende (33):

• Possibile stimolazione del sistema immunitario nel trattamento di infezioni virali (p. es., HIV, COVID-19)

• Uso sperimentale nel cancro, in particolare in combinazione con altri modificatori della risposta immunitaria come gli inibitori dei checkpoint immunitari o la terapia con cellule CAR-T (35)

• Sepsi linfopenica (36)

L'IL-8 (una chemochina) è prodotto da cellule endoteliali, macrofagi e monociti.

L'effetto principale dell'IL-8 è:

• Mediazione della chemiotassi e attivazione dei neutrofili (p. es., degranulazione, burst respiratorio, formazione di trappole extracellulari dei neutrofili [neutrophil extracellular trap, NET])

• Promozione delle azioni proinfiammatorie di altre cellule fagocitiche (p. es., monociti, macrofagi) (37)

La rilevanza clinica dell'IL-8 comprende:

• Per gli antagonisti dell'IL-8, potenziale per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche (38)

L'IL-9 è prodotto dalle cellule Th.

I principali effetti dell'IL-9 sono:

• Induzione della proliferazione dei timociti

• Promozione della crescita dei mastociti

• Azione sinergica con IL-4 per indurre la conversione verso IgG1 e IgE

• Promozione dell'iperreattività delle vie aeree, dell'eosinofilia e della produzione di muco (39)

Gli studi clinici con l'anticorpo monoclonale anti-IL-9 nell'asma in genere non hanno dimostrato efficacia (40).

L'IL-10 è prodotta da cellule B, macrofagi, monociti, cellule Tc, cellule T-helper di tipo 2 (Th2) e cellule T regolatrici.

I principali effetti dell'IL-10 sono:

• Inibizione della secrezione dell'IL-2 da parte di cellule T-helper di tipo 1

• Diminuzione della produzione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II e delle citochine (p. es., IL-12) da parte dei monociti, dei macrofagi e delle cellule dendritiche, per questo inibiscono il differenziamento delle cellule T-helper di tipo 1

• Inibizione della proliferazione delle cellule T

• Miglioramento della differenziazione delle cellule B

La rilevanza clinica dell'IL-10 comprende:

• Possibile soppressione della risposta immunitaria patogena nelle allergie e nelle malattie autoimmuni (41)

L'IL-11 è prodotta dalle cellule stromali del midollo osseo.

I principali effetti dell'IL-11 sono:

• Promozione della differenziazione delle cellule pro-B e dei megacariociti

• Induzione di mediatori della fase acuta

La rilevanza clinica dell'IL-11 comprende:

• Prevenzione della trombocitopenia dopo la chemioterapia mielosoppressiva (42)

L'IL-12 è prodotta da cellule B, cellule dendritiche, macrofagi e monociti.

I principali effetti dell'IL-12 sono:

• Giocano un ruolo chiave nel differenziamento delle cellule T-helper di tipo 1

• Induzione della proliferazione delle cellule T-helper di tipo 1, delle cellule T CD8, delle cellule T gamma-delta e delle cellule natural killer, inoltre stimola la loro produzione dell'interferone-gamma

• Aumento della citotossicità delle cellule natural killer e delle cellule T CD8

La rilevanza clinica dell'IL-12 comprende:

• Per il mAb anti-IL-12, trattamento della psoriasi a placche, dell'artrite psoriasica, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa (43, 44)

L'IL-13 è prodotta da mastociti e cellule T-helper di tipo 2 (Th2). Come promotore centrale dell'infiammazione di tipo 2 (chiamata anche T2 high), l'IL-13, insieme all'IL-4, rappresenta un importante bersaglio terapeutico attraverso la catena alfa del recettore comune dell'IL-4 (CD124) condivisa da IL-4 e IL-13 (27). L'IL-13 sovraregola in modo specifico l'infiammazione cutanea ed è particolarmente disregolata nella dermatite atopica.

I principali effetti dell'IL-13 sono:

• Inibizione dell'attivazione e della secrezione di citochine da parte dei macrofagi

• Co-attivazione della proliferazione delle cellule B

• Aumento dell'espressione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) classe II e di CD23 sulle cellule B e sui monociti

• Induzione della conversione verso le IgG1 e le IgE

• Induzione sull'endotelio della molecola di adesione delle cellule vascolari 1 (VCAM-1)

La rilevanza clinica dell'IL-13 comprende:

• Coinvolgimento dell'IL-13 (con l'IL-4) nella produzione di IgE nella malattia allergica (45)

• Per il mAb (anticorpo monoclonale) anti-IL-13, trattamento della dermatite atopica (46)

L'IL-14 è prodotta da cellule T, cellule dendritiche e macrofagi.

I principali effetti dell'IL-14 sono:

• Stimolazione dell'attivazione e della proliferazione delle cellule B

• Coinvolgimento nella regolazione delle risposte infiammatorie

La rilevanza clinica dell'IL-14 comprende:

• Potenziale coinvolgimento nelle malattie autoimmuni e nelle risposte antitumorali (47)

L'IL-15 è prodotta da cellule B, cellule dendritiche, macrofagi, monociti, cellule natural killer, cellule T.

I principali effetti dell'IL-15 sono:

• Induzione della proliferazione delle cellule T, delle cellule NK (natural killer) e delle cellule B attivate

• Induzione della produzione di citochine e della citotossicità di cellule natural killer e di cellule T CD8

• Attività chemiotattica per le cellule T

• Stimolazione della crescita dell'epitelio intestinale

La rilevanza clinica dell'IL-15 comprende:

• Per l'agonista del recettore dell'IL-15 (variante dell'IL-15 legata al dominio dimerico dell'IL-15R fuso alla regione Fc dell'IgG1), trattamento del cancro alla vescica non muscolo-invasivo che non risponde al vaccino con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) (48)

L'IL-16 è prodotta da cellule T helper e da cellule T citotossiche.

I principali effetti dell'IL-16 sono:

• Attività chemiotattica per le cellule T CD4, monociti ed eosinofili

• Induzione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II

La rilevanza clinica dell'IL-16 comprende:

• Gli antagonisti dell'IL-16 possono avere utilità nelle patologie allergiche ed autoimmuni (49)

L'IL-17 (A e F) è prodotta dalle cellule Th17, dai linfociti T gamma-delta, dalle cellule NKT e dai macrofagi. L'IL-17 guida l'infiammazione cronica (in sinergia con l'IL-23) promuovendo il rilascio di vari mediatori proinfiammatori, tra cui IL-6, TNF-alfa e IL-1 (50). È un promotore chiave nella patogenesi di malattie autoimmuni come la psoriasi, la spondilite anchilosante e l'idrosadenite suppurativa. L'IL-23 stabilizza ed espande le cellule Th17, che producono IL-17; a sua volta, l'IL-17 e altre citochine possono indurre ulteriormente la produzione di IL-23, creando un potente ciclo proinfiammatorio che si auto-perpetua. L'asse IL-17/IL-23 è un importante bersaglio terapeutico per le malattie autoimmuni.

I principali effetti dell'IL-17 sono:

• Azione proinfiammatoria

• Stimolazione della produzione di citochine (p. es., TNF, IL-1beta, IL-6, IL-8, G-CSF, IL-23)

La rilevanza clinica dell'IL-17 comprende:

• Per l'anticorpo monoclonale (mAb) anti-IL-17A e/o anti-IL-17F, trattamento degli adulti con spondilite anchilosante attiva, artrite psoriasica attiva, psoriasi a placche da moderata a grave, spondiloartrite assiale non radiografica o idrosadenite suppurativa (51), ma l'inibizione può innescare una malattia infiammatoria intestinale

• Per l'anti-recettore A dell'IL-17, trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave (52)

L'IL-18 è prodotto da monociti, macrofagi e cellule dendritiche.

I principali effetti dell'IL-18 sono:

• Induzione della produzione dell'interferone-gamma da parte delle cellule T

• Miglioramento della citotossicità delle cellule natural killer

Si sta valutando l'uso dell'IL-18 come agente immunoterapico nel trattamento del cancro ma a oggi l'efficacia non è ancora stata dimostrata (53).

L'IL-19 è prodotta da cheratinociti, monociti, macrofagi e microglia.

I principali effetti dell'IL-19 sono:

• Induzione della produzione di IL-6 e TNF-alfa da parte dei monociti

• Promozione della differenziazione delle cellule Th2

La rilevanza clinica dell'IL-19 comprende:

• Potenziale coinvolgimento nelle malattie autoimmuni (54)

L'IL-20 è prodotto da monociti, macrofagi e cellule dendritiche.

I principali effetti dell'IL-20 sono:

• Azione proinfiammatoria

• Stimolazione della proliferazione dei cheratinociti

La rilevanza clinica dell'IL-20 comprende:

• Il recettore per IL-20 è sovraregolato sui cheratinociti nei pazienti con psoriasi (55)

L'IL-21 è prodotta da cellule natural killer T e cellule Th.

I principali effetti dell'IL-21 sono:

• Stimolazione della proliferazione delle cellule B dopo reticolazione (cross-linking) con il CD40

• Stimolazione delle cellule natural killer

• Costimolazione delle cellule T

• Stimolazione della proliferazione delle cellule precursori del midollo osseo

La rilevanza clinica dell'IL-21 comprende:

• Negli studi clinici, stimolazione delle cellule T citotossiche e delle cellule natural killer nel cancro (56)

• Per gli antagonisti dell'IL-21, potenziale nel trattamento delle malattie autoimmuni (57)

L'IL-22 è prodotta da cellule natural killer, cellule T-helper di tipo 17 e cellule T gamma-delta.

I principali effetti dell'IL-22 sono:

• Attività proinfiammatoria

• Induzione della sintesi dei mediatori della fase acuta

La rilevanza clinica dell'IL-22 comprende:

• Per gli antagonisti dell'IL-22, potenziale nel trattamento delle malattie autoimmuni (58)

L'IL-23 è prodotta da cellule dendritiche e macrofagi. L'IL-23 guida l'infiammazione cronica (in sinergia con l'IL-17) ed è implicata nella patogenesi di malattie autoimmuni come la psoriasi, l'artrite reumatoide e le malattie infiammatorie intestinali (50). L'IL-23 stabilizza ed espande le cellule Th17, che producono IL-17; a sua volta, l'IL-17 e altre citochine possono indurre ulteriormente la produzione di IL-23, creando un potente ciclo proinfiammatorio che si auto-perpetua. L'asse IL-17/IL-23 è un importante bersaglio terapeutico per le malattie autoimmuni.

L'effetto principale dell'IL-23 è:

• Induzione della proliferazione delle cellule Th

La rilevanza clinica dell'IL-23 comprende:

• Per il mAb anti-IL-23 (mAc, anticorpo monoclonale), trattamento della psoriasi a placche, dell'artrite psoriasica, della colite ulcerosa e del morbo di Crohn (59)

L'IL-24 è prodotta da cellule B, macrofagi, monociti e cellule T.

I principali effetti dell'IL-24 sono:

• Soppressione della crescita di cellule tumorali

• Induzione dell'apoptosi delle cellule tumorali

La rilevanza clinica dell'IL-24 comprende:

• Potenziale nel trattamento del cancro (60)

L'IL-25 (chiamata anche IL-17E) è prodotta da cellule T, macrofagi, cellule dendritiche, mastociti, eosinofili ed epitelio.

L'effetto principale dell'IL-25 è:

• Stimolazione delle cellule Th2

La rilevanza clinica dell'IL-25 comprende quanto segue:

• Coinvolta nello sviluppo di allergie e malattie autoimmuni (61)

L'IL-26 è prodotta da cellule T-helper di tipo 17, cellule T citotossiche, cellule NK e neutrofili.

I principali effetti dell'IL-26 sono:

• Distruzione dei microbi

• Attività proinfiammatoria

La rilevanza clinica dell'IL-26 comprende:

• Per il mAb anti–IL-26, potenziale nel trattamento delle malattie autoimmuni (62)

L'IL-27 è prodotto da cellule dendritiche, monociti e macrofagi.

L'effetto principale dell'IL-27 è:

• Induzione delle cellule T-helper di tipo 1

La rilevanza clinica dell'IL-27 comprende:

• Potenziale nel trattamento del cancro (63)

L'IL-28 è un membro della famiglia dell'IFN-lambda (64).

L'IL-29 è un membro della famiglia dell'IFN-lambda (64).

L'IL-30 è una subunità dell'IL-27 (vedi IL-27) (65).

L'IL-31 è prodotta dalle cellule T-helper di tipo 2 (Th2).

L'effetto principale dell'IL-31 è:

• Attività proinfiammatoria

• Ruoli critici nel causare prurito attraverso un asse sinergico IL-31/IL-33

La rilevanza clinica dell'IL-31 comprende:

• Per l'anticorpo monoclonale anti-recettore dell'IL-31, trattamento della dermatite atopica e della prurigo nodulare (66)

L'IL-32 è prodotta da cellule natural killer e cellule T.

I principali effetti dell'IL-32 sono:

• Attività proinfiammatoria

• Partecipazione nell'apoptosi indotta dall'attivazione delle cellule T

La rilevanza clinica dell'IL-32 comprende:

• Potenziale nel trattamento delle malattie autoimmuni (67)

L'IL-33 è prodotto da cellule endoteliali, cellule stromali e cellule dendritiche.

I principali effetti dell'IL-33 sono:

• Induzione delle citochine T-helper di tipo 2 (Th2)

• Promozione dell'eosinofilia

• Ruoli critici nel causare prurito attraverso un asse sinergico IL-31/IL-33

La rilevanza clinica dell'IL-33 comprende:

• Per gli antagonisti dell'IL-33, potenziale nel trattamento dell'asma (68)

L'IL-34 è prodotto dai cheratinociti e dai neuroni.

I principali effetti dell'IL-34 sono:

• Sostenere la crescita cellulare e la sopravvivenza dei monociti

• La stimolazione della differenziazione dei monociti in macrofagi

La rilevanza clinica dell'IL-34 comprende:

• Possibile coinvolgimento nella patogenesi dell'artrite reumatoide (69) e della malattia infiammatoria intestinale

L'IL-35 è prodotto da cellule T regolatorie, macrofagi e cellule dendritiche.

L'effetto principale dell'IL-35 è:

• Soppressione dell'infiammazione, p. es., inducendo cellule T regolatorie e cellule B e inibendo le cellule Th17

La rilevanza clinica dell'IL-35 comprende:

• Potenziale di sopprimere le risposte immunitarie patogene nelle allergie (70) e nelle malattie autoimmuni

L'IL-36 è prodotto dagli epiteli, dai monociti, macrofagi, cellule dendritiche e dalle cellule T.

L'effetto principale dell'IL-36:

• Un'attività proinfiammatoria

La rilevanza clinica dell'IL-36 comprende:

• Per l'anticorpo monoclonale anti-recettore dell'IL-36, trattamento della psoriasi pustolosa generalizzata (71)

L'IL-37 è prodotto da macrofagi e tessuti infiammati.

I principali effetti dell'IL-37 sono:

• Antinfiammatori

• Possibile antagonista del recettore dell'IL-18

La rilevanza clinica dell'IL-37 comprende:

• Potenziale per bloccare l'infiammazione (72)

L'IL-38 è prodotta da cheratinociti, fibroblasti, cellule endoteliali e leucociti.

I principali effetti dell'IL-38 sono:

• Antinfiammatori

La rilevanza clinica dell'IL-38 comprende:

• Potenziale per bloccare l'infiammazione (73)

L'IL-39 è prodotta dalle cellule B.

I principali effetti dell'IL-39 sono:

• Pro-infiammatori

La rilevanza clinica dell'IL-39 comprende:

• Per i mAb anti–IL-39, potenziale nel trattamento delle malattie autoimmuni (74)

L'IL-40 è prodotta da cellule B e neutrofili.

I principali effetti dell'IL-40 sono:

• Promozione dello sviluppo delle cellule B

• Aumento della produzione di IgA

• Pro-infiammatori

La rilevanza clinica dell'IL-40 comprende:

• Per il mAb anti-IL-40, potenziale nel trattamento delle malattie autoimmuni (75)

L'IL-41 è prodotta da fibroblasti.

I principali effetti dell'IL-41 sono:

• Immunomodulatore

La rilevanza clinica dell'IL-41 comprende:

• Coinvolgimento nell'artrite psoriasica (76)

Transforming growth factors (fattori di crescita trasformante, TGF)

I fattori di crescita trasformanti (transforming growth factors, TGF) sono polipeptidi che regolano la crescita, la differenziazione e la trasformazione cellulare. Ci sono forme alfa e beta di fattori di crescita trasformante con 3 sottotipi di TGF-beta.

Il TGF-alfa è prodotto da cellule epiteliali, monociti, macrofagi, cellule cerebrali e cheratinociti.

I principali effetti del TGF-alfa sono:

• Stimolazione della proliferazione delle cellule e differenziazione

• Regolazione della produzione di muco

• Inibizione della secrezione acida gastrica

La rilevanza clinica del TGF-alfa comprende:

• Per gli antagonisti del TGF-alfa, per alleviare i sintomi nella malattia di Menetrier

Il TGF-beta è prodotto da cellule B, macrofagi, mastociti e cellule Th3.

I principali effetti della famiglia TGF-beta sono:

• Un'attività proinfiammatoria (p. es., tramite chemiotassi dei monociti e dei macrofagi) ma anche un'attività antinfiammatoria (p. es., inibendo la proliferazione dei linfociti)

• Induzione della conversione isotipica verso IgA (switch a IgA)

• Promozione della riparazione tissutale e della fibrosi

La rilevanza clinica del TGF-beta comprende:

• Sono in corso studi sugli antagonisti (p. es., oligonucleotidi antisenso) nel cancro (77).

Fattori di necrosi tumorale (TNF)

I membri della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale regolano l'infiammazione, la proliferazione cellulare e la morte cellulare per apoptosi.

Ci sono 2 membri principali di questa superfamiglia che sono secreti come citochine, il TNF e la linfotossina (LT).

Il TNF (precedentemente TNF-alfa o cachessina) è prodotto da cellule B, cellule dendritiche, macrofagi, mastociti, monociti, cellule natural killer e cellule Th. È una citochina proinfiammatoria fondamentale che guida la patogenesi di malattie infiammatorie e autoimmuni croniche come l'artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) e la psoriasi (compresa l'artrite psoriasica) (78). Pertanto, l'inibizione della via di segnalazione del TNF è una strategia terapeutica chiave in queste malattie.

I principali effetti del TNF comprendono:

• Cachessia

• Induzione della secrezione di numerose citochine (p. es., IL-1, GM-CSF, IFN-gamma) che stimolano l'infiammazione

• Stimolazione dell'espressione dell'E-selectina sull'endotelio

• Attivazione dei macrofagi

• Attività antivirale

• Citotossicità per le cellule tumorali

La rilevanza clinica del TNF comprende:

• Per gli antagonisti del TNF (mAb [anticorpo monoclonale] o recettore solubile) trattamento dell'artrite reumatoide, della psoriasi a placche, della malattia di Crohn refrattaria ai trattamenti standard, della colite ulcerosa, dell'idrosadenite suppurativa, della spondilite anchilosante, dell'artrite psoriasica, dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, dell'uveite intermedia non infettiva, dell'uveite posteriore e della panuveite. Nonostante il suo nome, il blocco dell'attività del TNF non porta a un marcato aumento dei tumori primari o secondari (79).

La linfotossina (precedentemente TNF-beta) è prodotta da cellule Tc e T-helper di tipo 1. Ci sono 2 classi di linfotossina. La linfotossina-alfa è secreta come citochina, mentre la linfotossina-beta è, come la maggior parte degli altri membri della superfamiglia dei TNF, una molecola della superficie cellulare.

I principali effetti della linfotossina-alfa comprendono:

• Citotossicità per le cellule tumorali

• Attività antivirale

• Promozione della fagocitosi mediata dai neutrofili e dai macrofagi

• Coinvolgimento nello sviluppo degli organi linfoidi

I principali effetti della linfotossina-beta comprendono:

• Sviluppo del tessuto linfoide

• Mantenimento dell'omeostasi delle cellule immunitarie e induzione di alcune risposte infiammatorie

• Organizzazione della struttura splenica

• Formazione di centri germinativi

La rilevanza clinica della linfotossina comprende:

• Per gli antagonisti della linfotossina-alfa sono stati dimostrati in studi clinici effetti analoghi a quelli dei consolidati antagonisti del TNF, anche se con risultati contrastanti. Non sono ancora disponibili antagonisti della linfotossina alfa.

• Gli antagonisti e i modulatori del recettore della linfotossina-beta sono attualmente allo studio per le malattie autoimmuni, ma al momento nessuno è disponibile per l'uso.