L'epatite C è una causa frequente di epatite cronica. Decorre in maniera asintomatica finché non compaiono le manifestazioni della malattia epatica cronica. La diagnosi viene confermata dalla positività degli anticorpi anti-epatite C positivi e dell'HCV-RNA ≥ 6 mesi dopo l'infezione iniziale. Il trattamento si basa sui farmaci antivirali ad azione diretta; l'eliminazione permanente dell'RNA virale rilevabile è possibile.
(Vedi anche Cause di epatite, Panoramica sulle epatiti croniche, e Epatite C acuta.)
Un'epatite che dura > 6 mesi viene, di solito, definita come epatite cronica, anche se questa durata è arbitraria.
Ci sono 6 principali genotipi del virus dell'epatite C, che rispondono in modo variabile al trattamento. Il genotipo 1 è più comune rispetto ai genotipi 2, 3, 4, 5 e 6; esso rappresenta il 70-80% dei casi di epatite C cronica negli Stati Uniti.
L'epatite C acuta diventa cronica in circa il 75% dei pazienti. Il CDC (Center for Disease Control and Prevention) stima che dal 2013 al 2016 circa 2,4 milioni di persone negli Stati Uniti abbiano un'infezione da epatite C cronica (1). In tutto il mondo si stima che 71 milioni di persone abbiano l'epatite C cronica (2).
L'epatite C cronica evolve in cirrosi nel 20-30% dei pazienti; la cirrosi impiega spesso decenni per manifestarsi. Il carcinoma epatocellulare può seguire una cirrosi correlata a virus dell'epatite C, ma solo di rado consegue a un'infezione cronica senza cirrosi (a differenza di quanto accade nell'infezione cronica da virus dell'epatite B).
Fino al 20% dei pazienti con epatopatia alcolica ha una sovrainfezione da virus dell'epatite C. Le ragioni di questa frequente associazione non sono chiare, perché il concomitante abuso di alcol e droga è presente solo in una parte dei casi. In questi pazienti, il virus dell'epatite C e l'alcol agiscono sinergicamente nel peggiorare l'infiammazione epatica e la fibrosi.
Riferimenti generali
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Hepatitis C questions and answers for health professionals. Consultato 6 giugno 2022.
2. World Health Organization (WHO): Hepatitis C. Consultato 6 giugno 2022.
Sintomatologia dell'epatite C cronica
Molti pazienti sono asintomatici e non hanno ittero, anche se alcuni hanno malessere, inappetenza, fatica, e non fastidio nell'area addominale superiore. Frequentemente, i primi reperti sono i segni di una cirrosi (p. es., splenomegalia, spider nevi [angioma stellare], eritema palmare) o complicanze della cirrosi (p. es., ipertensione portale, ascite, encefalopatia).
L'epatite C cronica è occasionalmente associata al lichen planus, alla vasculite mucocutanea, alla glomerulonefrite, alla porfiria cutanea tarda, alla crioglobulinemia mista e, forse, al linfoma non-Hodgkin a cellule B. I sintomi della crioglobulinemia comprendono astenia, mialgia, artralgia, neuropatia, glomerulonefrite e rash (orticaria, porpora, vasculite leucocitoclastica); la crioglobulinemia asintomatica è la forma più diffusa.
Screening per l'epatite C cronica
Uno screening di routine una tantum è raccomandato per tutte le persone ≥ 18 anni, indipendentemente dai fattori di rischio.
Lo screening una tantum è raccomandato per le persone < 18 anni con le seguenti caratteristiche (1, 2):
Attualmente stanno usando o sono state iniettate droghe illecite, anche se solo 1 volta o solo in un lontano passato
Hanno usato droghe illecite intranasali
Sono uomini che hanno rapporti sessuali con uomini
Sono attualmente o non sono mai stati trattati con emodialisi a lungo termine
Hanno esposizioni percutanee o parenterali in un ambiente non controllato
Hanno livelli anormali di alanina aminotransferasi (ALT) o malattie epatiche croniche inspiegabili
Lavorare in ambito sanitario o nella sicurezza pubblica ed essere stati esposti a sangue positivo al virus dell'epatite C attraverso un ago, altre lesioni da un oggetto aguzzo o contatto con la mucosa
Hanno l'infezione da HIV o stanno iniziando la profilassi pre-esposizione (PrEP) per l'HIV
Non sono mai stati incarcerati
Sono bambini nati da donne con infezione da virus dell'epatite C
Tale test è importante perché i sintomi possono non svilupparsi fino a quando l'epatite C non ha danneggiato estesamente il fegato, anni dopo l'infezione iniziale.
Riferimenti relativi allo screening
1. American Association for the Study of Liver Disease (AALD) and the Infectious Disease Society of America (IDSA): HCV testing and linkage to care. Consultato 8 giugno 2022.
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Testing recommendations for hepatitis C virus infection. Consultato 8 giugno 2022.
Diagnosi dell'epatite C cronica
Test sierologici
HCV RNA
(Vedi anche the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)–Infectious Diseases Society of America (IDSA) practice guideline Hepatitis C Guidance 2019 Update: AASLD–IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection and the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)
La diagnosi di epatite C cronica va sospettata in pazienti con una qualunque delle seguenti caratteristiche:
Sintomatologia indicativa
Aumentati livelli delle aminotransferasi riscontrati incidentalmente
Precedente diagnosi di epatite acuta
La diagnosi viene confermata dalla positività degli anticorpi anti-epatite C positivi e dell'HCV-RNA ≥ 6 mesi dopo l'infezione iniziale (vedi tabella Sierologia dell'epatite C).
La biopsia epatica è raramente utilizzata nell'epatite C e sta per essere progressivamente sostituita con procedure diagnostiche non invasive (p. es., elastografia ecografica, elastografia con risonanza magnetica) e marcatori sierici di fibrosi, così come con sistemi di classificazione per la fibrosi basati su marcatori sierologici.
Prima dell'inizio del trattamento, va determinato il genotipo dell'epatite C in quanto questo influenza il decorso, la durata e il successo della terapia.
L'esame per il rilevamento e la quantificazione dell'HCV-RNA viene impiegato per supportare la diagnosi di epatite C e per valutare la risposta al trattamento durante e dopo il trattamento. Per la maggior parte dei test di rilevamento quantitativo dell'HCV-RNA attualmente disponibili, il limite inferiore di rilevamento è circa < 12-15 UI/mL, a seconda del dosaggio. Se un test quantitativo non ha quel livello di sensibilità, si può utilizzare un test qualitativo. I test qualitativi possono rilevare livelli molto bassi di HCV-RNA, spesso a partire da < 10 UI/mL, e fornire un risultato come positivo o negativo. I test qualitativi possono essere utilizzati per confermare una diagnosi di epatite C o una risposta virologica sostenuta, definita come assenza di HCV-RNA a 12 settimane dopo il completamento del trattamento.
Altri esami
Gli esami epatici sono necessari se non sono stati già effettuati; essi comprendono alanina aminotransferasi (ALT) sierica, aspartato aminotransferasi (AST), e fosfatasi alcalina.
Altri test devono essere effettuati per valutare la funzione epatica; essi comprendono albumina sierica, bilirubina, conta piastrinica e il tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR).
I pazienti devono eseguire i test per l'HIV e per l'infezione da epatite B perché la trasmissione di queste infezioni è simile.
Quando nel corso di un'epatite C cronica si sviluppano i sintomi o i segni della crioglobulinemia devono essere dosati le crioglobuline e il fattore reumatoide; suggeriscono la crioglobulinemia anche i livelli elevati del fattore reumatoide e i bassi livelli del complemento.
Screening per le complicanze
I pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite C e un grado di cirrosi o fibrosi avanzato devono essere sottoposti a screening ogni 6 mesi per il carcinoma epatocellulare con l'ecografia e con la titolazione dell'alfa-fetoproteina sierica, sebbene l'efficacia dei costo/beneficio di questa pratica, soprattutto della titolazione dell'alfa-fetoproteina sierica, sia controversa.
Prognosi dell'epatite C cronica
La prognosi varia se i pazienti hanno una risposta virologica sostenuta, ossia, HCV-RNA non rilevabile a 12 settimane dopo il completamento del trattamento.
I pazienti che hanno una risposta virologica sostenuta hanno una probabilità > 99% di rimanere HCV RNA-negativi e sono in genere considerati guariti. Quasi il 95% dei pazienti con una risposta virologica sostenuta ha migliori quadri istologici, tra cui fibrosi e indice di attività istologica; inoltre, il rischio di progressione verso cirrosi, insufficienza epatica e morte correlata a malattia epatica è ridotto. Nei pazienti che hanno cirrosi ed ipertensione portale e che sono stati trattati con regimi a base di interferone, una risposta virologica sostenuta ha dimostrato di ridurre la pressione portale e ridurre in modo significativo il rischio di scompenso epatico, di morte correlata a malattia epatica, di mortalità da tutte le cause, e di carcinoma epatocellulare (1).
La probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con regimi antivirali ad azione diretta sembra dipendere principalmente dai seguenti aspetti:
Grado di fibrosi epatica
Risposta al precedente trattamento
Genotipo dell'HCV
Riferimenti relativi alla prognosi
1. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 308(24):2584-2593, 2012.
Trattamento dell'epatite C cronica
Farmaci antivirali ad azione diretta
Panoramica sul trattamento del virus dell'epatite C
(Vedi anche the American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]–Infectious Disease Society of America [IDSA] practice guidelines Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C e When and in Whom To Initiate HCV Therapy.)
Per l'epatite C cronica, il trattamento è raccomandato per tutti i pazienti, ad eccezione di quelli con una breve aspettativa di vita a causa di comorbilità che non possono essere risolte con la terapia per il virus dell'epatite C, con il trapianto di fegato o con un'altra terapia diretta.
Lo scopo della terapia è di eliminare definitivamente l'HCV RNA (ossia, risposta virologica sostenuta), che è associata alla normalizzazione permanente dei livelli di aminotransferasi e all'arresto della progressione istologica. I risultati del trattamento sono più favorevoli nei pazienti con meno fibrosi rispetto ai pazienti con cirrosi.
Fino al tardo 2013, tutti i genotipi erano trattati con interferone alfa pegilato più ribavirina. Ora, i regimi di trattamento a base di interferone non sono più utilizzati, e la ribavirina non è più considerata di prima linea e viene utilizzata solo in alcuni regimi alternativi. Attualmente, tutti i pazienti sono trattati con antivirali ad azione diretta che colpiscono bersagli specifici del virus dell'epatite C, come proteasi o polimerasi (vedi anche Virus dell'epatite C genotipo 1 e Virus dell'epatite C genotipi 2, 3, 4, 5 e 6). Vedi tabelle Antivirali ad azione diretta per il trattamento del virus dell'epatite C e Associazioni antivirali ad azione diretta per il trattamento del virus dell'epatite C.
Consigli ed errori da evitare
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I farmaci antivirali ad azione diretta non si utilizzano come singoli farmaci, ma si utilizzano in combinazioni specifiche per massimizzare l'efficacia.
Le attuali raccomandazioni per il trattamento del virus dell'epatite C sono in rapida evoluzione. Hepatitis C Guidance 2019 Update: AASLD–IDSA recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection disponibile online, aggiornati frequentemente.
La cirrosi scompensata da epatite C rappresenta oggi la più frequente indicazione al trapianto di fegato negli Stati Uniti. Il virus dell'epatite C ricorre quasi universalmente nell'innesto. Prima dell'uso degli antivirali ad azione diretta, la sopravvivenza del paziente e dell'organo trapiantato era meno favorevole rispetto a quando il trapianto è fatto per altre indicazioni. Tuttavia, quando si utilizzano i farmaci antivirali ad azione diretta, il tasso di risposta virologica sostenuta nei pazienti che hanno avuto un trapianto di fegato supera il 95% se hanno la cirrosi o no. Poiché i tassi di risposta virologica sostenuta sono così alti, il trapianto di organi positivi all'epatite C viene effettuato sempre di più, in particolare tra i riceventi anch'essi positivi all'epatite C, espandendo così il bacino di potenziali donatori. Se il ricevente e il donatore sono positivi per l'epatite C, il trattamento può essere posticipato fino a dopo il trapianto. Di conseguenza, è possibile evitare un inutile ciclo di trattamento pre-trapianto.
I regimi a base di sofosbuvir/velpatasvir, elbasvir/grazoprevir o di glecaprevir/pibrentasvir sono attualmente considerati con un buon profilo di sicurezza e sono efficaci nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, compresi i pazienti in dialisi.
Il trattamento dell'epatite C in pazienti con cirrosi scompensata deve essere effettuato in accordo con gli epatologi, idealmente in un centro di trapianto di fegato. I regimi per l'epatite C che comprendono inibitori della proteasi (quei farmaci il cui nome finisce con -previr) non devono essere usati in pazienti con cirrosi scompensata poiché i livelli di inibitori della proteasi sono aumentati nei pazienti con disfunzione epatica.
È stata riportata la riattivazione dell'epatite B con conseguenti insufficienza epatica e decesso durante o dopo il trattamento per il virus dell'epatite C con antivirali ad azione diretta. Pertanto, tutti i pazienti con epatite C trattati con antivirali ad azione diretta devono effettuare il test per epatite B cronica o pregressa; i test devono comprendere tutti i seguenti:
Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
Anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs)
Anticorpi IgG anti-core dell'epatite B (IgG anti-HBc)
I pazienti con epatite B cronica o con evidenza di epatite B pregressa devono essere monitorati per la riattivazione durante e dopo il trattamento per il virus dell'epatite C, e si deve prendere in considerazione la terapia antivirale per il virus dell'epatite B nel corso del trattamento del virus dell'epatite C.
Virus dell'epatite C genotipo 1
Il genotipo 1 è più resistente alla terapia tradizionale combinata con l'interferone‑alfa pegilato più la ribavirina rispetto agli altri genotipi. Tuttavia, attualmente con l'uso di regimi di farmaci antivirali ad azione diretta privi di interferone, il tasso di risposta virologica sostenuta è aumentato da < 50% a ≥ 95%.
I regimi di prima linea per il genotipo 1 del virus dell'epatite C comprendono
Ledipasvir/sofosbuvir
Elbasvir/grazoprevir
Velpatasvir/sofosbuvir
Glecaprevir/pibrentasvir
Combinazione a dose fissa di ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg per via orale 1 volta/die per 8-12 settimane a seconda della storia del trattamento precedente, della carica virale pre-trattamento e del grado di fibrosi epatica.
Combinazione a dose fissa di elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg 1 volta/die con o senza ribavirina per via orale 2 volte/die da 500 a 600 mg per 12-16 settimane a seconda della storia del trattamento precedente, del grado di fibrosi epatica e, nei pazienti con genotipo 1a, della presenza o assenza di varianti al basale associate alla resistenza della proteina non strutturale 5A a elbasvir.
Combinazione a dose fissa di velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg 1 volta/die per via orale per 12 settimane.
Combinazione a dose fissa di glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg viene somministrata per via orale 1 volta/die per 8-16 settimane, a seconda dell'anamnesi di un precedente trattamento e del grado di fibrosi epatica.
La ribavirina è in genere ben tollerata, ma causa frequentemente anemia emolitica; il dosaggio deve essere ridotto se l'emoglobina diminuisce a < 10 g/dL (100 g/L). La ribavirina è teratogena in entrambi i sessi, e richiede mezzi contraccettivi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo che il trattamento è completato.
Virus dell'epatite C genotipi 2, 3, 4, 5, e 6
Per il genotipo 2, è raccomandata una delle seguenti combinazioni:
Combinazione a dose fissa di sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg 1 volta/die per 12 settimane
La combinazione a dose fissa di glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg 1 volta/die per 8-12 settimane, a seconda dell'anamnesi del trattamento precedente e del grado di fibrosi epatica (2)
Per il genotipo 3, i trattamenti di prima linea comprendono
Combinazione a dose fissa di sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100 mg 1 volta/die per 12 settimane
La combinazione a dose fissa di glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg 1 volta/die per 8-16 settimane, a seconda dell'anamnesi del trattamento precedente e del grado di fibrosi epatica
Per il genotipo 4, i trattamenti di prima linea comprendono
La combinazione a dose fissa di ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg per via orale 1 volta/die per 12 settimane
La combinazione a dose fissa di elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg per via orale 1 volta/die per 12 settimane
Una combinazione di dosi fisse di velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg 1 volta/die per 12 settimane
Combinazione a dose fissa di glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg 1 volta/die per 8-12 settimane, a seconda del grado della fibrosi epatica
Per i genotipi 5 e 6, i trattamenti di prima linea comprendono
La combinazione a dose fissa di ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg per via orale 1 volta/die per 12 settimane
Una combinazione di dosi fisse di velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg 1 volta/die per 12 settimane
Combinazione a dose fissa di glecaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg 1 volta/die per 8-12 settimane, a seconda del grado della fibrosi epatica
Riferimenti relativi al trattamento
1. Bourlière M, Gordon SC, Flamm SL, et al: Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir for previously treated HCV infection. N Engl J Med 376 (22):2134-2146, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1613512
2. Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, et al: Efficacy of glecaprevir/pibrentasvir for 8 or 12 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2, 4, 5, or 6 infection without cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 16 (3):417-426, 2018. doi: 10.1016/j.cgh.2017.09.027
Punti chiave
Un'epatite C cronica si sviluppa nel 75% dei pazienti con infezione acuta e conduce a cirrosi nel 20-30% dei casi; alcuni pazienti con cirrosi sviluppano un carcinoma epatocellulare.
La diagnosi viene confermata trovando anticorpi anti-epatite C positivi e l'HCV-RNA positivo.
Il trattamento varia in funzione del genotipo ma comprende l'uso di uno o più farmaci antivirali ad azione diretta, a volte con ribavirina.
L'interferone pegilato non è più raccomandato per il trattamento dell'epatite C cronica.
Nuovi trattamenti possono eliminare in modo permanente l'HCV-RNA in > 95% dei pazienti.
I pazienti con cirrosi scompensata devono essere trattati dagli epatologi e non devono essere utilizzati regimi contenenti inibitori della proteasi.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Jointly issued guidance from the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) and the Infectious Disease Society of America (IDSA):
Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection: Up-to-date, peer-reviewed, unbiased, evidence-based
When and In Whom To Initiate HCV Therapy: Exploration of the clinical benefits of curing hepatitis C and of treating fibrosis early, the importance of pretreatment assessment, and considerations in specific populations; overview of cost, reimbursement, and cost-effectiveness for hepatitis C treatment regimens
Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults Screening: Exploration of the importance of screening, assessment of risk, use of screening tests including intervals, and treatment; supporting evidence provided
