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Leucemia mieloide cronica

(Leucemia granulocitica cronica; Leucemia mielocitica cronica; Leucemia mieloide cronica)

Di

Ashkan Emadi

, MD, PhD, University of Maryland;


Jennie York Law

, MD, University of Maryland

Ultima modifica dei contenuti dic 2018
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Risorse sull’argomento

La leucemia mieloide cronica si verifica quando una cellula staminale pluripotente va incontro a trasformazione maligna e mieloproliferazione clonale, portando a una marcata iperproduzione di granulociti immaturi. Inizialmente asintomatica, la progressione della leucemia mieloide cronica è subdola, con uno stadio "benigno" aspecifico (malessere, anoressia, perdita di peso) che, con il tempo, dà luogo a fasi accelerate o blastiche con segni più nefasti, come splenomegalia, pallore, facilità a ecchimosi e sanguinamento, febbre, linfoadenopatie e alterazioni cutanee. Lo striscio del sangue periferico, l'aspirato midollare e la dimostrazione del cromosoma Philadelphia permettono la diagnosi. La terapia consiste nell'utilizzo di inibitori delle tirosin-chinasi come imatinib, desatinib e nilotinib, che migliorano significativamente la risposta e prolungano la sopravvivenza. Sono anche utilizzati talvolta farmaci mielosoppressori (p. es., idrossiurea), trapianto di cellule staminali e interferone alfa.

L'American Cancer Society stima che negli Stati Uniti nel 2018 ci saranno circa 8430 nuovi casi di leucemia mieloide cronica e circa 1090 morti. L'età media di un paziente con leucemia mieloide cronica è di 64 anni. Il rischio medio di sviluppare leucemia mieloide cronica negli Stati Uniti tra i due sessi è di circa lo 0,19% (1 su 526).

Fisiopatologia

Il cromosoma Philadelphia (Ph) è presente nel 90-95% dei casi di leucemia mieloide cronica. Il cromosoma Ph è il prodotto di una reciproca traslocazione tra cromosomi 9 e cromosoma 22, t (9; 22). Durante questa traslocazione, un pezzo di cromosoma 9 che contiene l'oncogene ABL è traslocato sul cromosoma 22 e fuso col gene BCR. Il gene della fusione chimerica BCR-ABL è responsabile della produzione dell'oncoproteina bcr-abl tirosin-chinasi.

L'oncoproteina bcr-abl ha un'attività tirosina chinasica incontrollata, che deregola la proliferazione cellulare, diminuisce l'aderenza delle cellule leucemiche allo stroma del midollo osseo e protegge le cellule leucemiche dalla morte cellulare programmata normale (apoptosi).

La leucemia mieloide cronica si verifica quando una cellula progenitrice ematopoietica pluripotente anormale dà inizio a un'eccessiva produzione di sole cellule di stirpe mieloide, principalmente nel midollo osseo ma anche in sedi extramidollari (p. es., milza, fegato). Benché la produzione di granulociti predomini, il clone neoplastico comprende globuli rossi, megacariociti, monociti e perfino alcune cellule T e B. Le cellule staminali normali sono conservate, e possono emergere dopo soppressione farmacologica del clone leucemico.

Non trattata, la leucemia mieloide cronica attraversa 3 fasi:

  • Fase cronica: un periodo iniziale asintomatico che può durare da 5 a 6 anni

  • Fase accelerata: fallimento del trattamento, peggioramento dell'anemia, trombocitopenia progressiva o trombocitosi persistente o peggioramento della splenomegalia, evoluzione clonale, aumento dei basofili nel sangue, e aumento dei blasti nel midollo o nel sangue (fino al 19%)

  • Fase blastica: accumulo di blasti nelle sedi extramidollari (p. es., ossa, sistema nervoso centrale, linfonodi, pelle), blasti nel sangue o midollo ≥ 20%

La fase blastica porta a complicanze fulminanti che ricordano quelle della leucemia acuta, tra cui sepsi ed emorragie. Alcuni pazienti progrediscono direttamente dalla fase cronica a quella blastica.

Sintomatologia

Circa l'85% dei pazienti con leucemia mieloide cronica si presenta in fase cronica. I pazienti sono spesso inizialmente asintomatici, con esordio insidioso di sintomi aspecifici (p. es., affaticamento, astenia, anoressia, perdita di peso, sudorazioni notturne, senso di pienezza addominale in particolare nel quadrante superiore sinistro, artritegottosa, sintomi di leucostasi come acufene, stupor e orticaria), che possono spingere a ulteriori accertamenti.

Inizialmente, pallore, emorragie, facilità alle ecchimosi e linfoadenopatie sono inusuali, ma è frequente (60-70% dei casi) una splenomegalia modesta o occasionalmente molto marcata. Col progredire della malattia la splenomegalia può aumentare, e compaiono pallore ed emorragie. Febbre, linfoadenopatie marcate, coinvolgimento cutaneo maculopapulare rappresentano segni evolutivi infausti.

Diagnosi

  • Emocromo

  • Esame del midollo osseo

  • Studi di citogenetica (cromosoma Ph)

La leucemia mieloide cronica è più frequentemente sospettata sulla base di un emocromo richiesto incidentalmente o durante la valutazione di una splenomegalia. La conta granulocitica è elevata, spesso < 50 000/mcL nei pazienti asintomatici e da 200 000/mcL a 1 000 000/mcL nei pazienti sintomatici. Neutrofilia (spostamento a sinistra del leucogramma), basofilia ed eosinofilia sono comuni. La conta piastrinica è normale o moderatamente aumentata. Il livello di Hb è di solito > 10 g/dL.

La revisione con lo striscio periferico può contribuire a differenziare una leucemia mieloide cronica da una leucocitosi di altra eziologia. Nella leucemia mieloide cronica, lo striscio periferico mostra frequentemente granulociti immaturi ed eosinofilia e basofilia assolute. Tuttavia, nei pazienti con conta leucocitaria ≤ 50 000/mcL e anche in alcuni pazienti con conta leucocitaria più alta.

Si deve eseguire una valutazione del midollo osseo per valutare il cariotipo e la cellularità e l'estensione della mielofibrosi.

La diagnosi è confermata dalla ricerca del cromosoma Ph in campioni esaminati con studi citogenetici o molecolari. La classica anomalia citogenetica del Ph è assente nel 5% dei pazienti, ma l'uso dell'ibridazione fluorescente in sito o della reazione a catena della polimerasi inversa (RT-PCR, reverse-polymerase chain reaction) può confermare la diagnosi.

Durante la fase accelerata della leucemia mieloide cronica, si sviluppano in genere anemia e trombocitopenia. I basofili possono aumentare di numero, e la maturazione granulocitaria può essere difettosa. La proporzione di cellule immature può aumentare. Nel midollo osseo può svilupparsi una mielofibrosi e possono essere presenti sideroblasti. L'evoluzione del clone leucemico può accompagnarsi allo sviluppo di nuovi cariotipi anomali, spesso un cromosoma 8 accessorio o un isocromosoma 17q [i(17q)].

La successiva evoluzione può condurre a una fase blastica con mieloblasti (60% dei pazienti), linfoblasti (30%), megacarioblasti (10%) e, raramente, eritroblasti. Nell'80% di questi pazienti si rilevano ulteriori anomalie cromosomiche.

Prognosi

Con inibitori della tirosin-chinasi, la sopravvivenza è > 90% a 5 anni dopo la diagnosi della fase cronica della leucemia mieloide cronica. Prima che si utilizzassero gli inibitori della tirosin-chinasi, anche con il trattamento, il 5-10% dei pazienti decedeva entro 2 anni dalla diagnosi; il 10-15% decedeva ogni successivo anno. La sopravvivenza mediana era di 4-7 anni. La maggior parte (90%) dei decessi fa seguito a una fase blastica o a una fase accelerata della malattia. La sopravvivenza mediana dopo una crisi blastica era di circa 3-6 mesi o più lunga se la remissione era raggiunta.

Trattamento

  • Inibitori della tirosin-chinasi

  • Talvolta, trapianto allogenico di cellule staminali

Il trattamento della leucemia mieloide cronica si basa sulla stadiazione della malattia. Gli inibitori della tirosin-chinasi (p. es., imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) non sono curativi ma sono estremamente efficaci nella fase cronica asintomatica e rappresentano la scelta di trattamento iniziale per i pazienti in questa fase. Gli inibitori della tirosin-chinasi sono talvolta utilizzati anche nella fase accelerata o esplosiva. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche è riservato ai pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata o blastica o a quelli con malattia resistente agli inibitori della tirosin-chinasi disponibili.

Tranne nei casi in cui il trapianto di cellule staminali ha successo, non è provato se il trattamento porta a guarigione. Tuttavia, gli inibitori della tirosin-chinasi prolungano la sopravvivenza. Alcuni pazienti possono interrompere gli inibitori della tirosina chinasi e rimanere in remissione. La durata di queste remissioni non è ancora nota.

Gli inibitori della tirosin-chinasi inibiscono l'oncogene BCR-ABL, che è responsabile dell'induzione della leucemia mieloide cronica. Questi farmaci sono particolarmente efficaci nell'ottenere remissioni ematologiche e citogeniche complete nelle leucemie mieloidi croniche per il cromosoma Ph-positivo e sono chiaramente superiori ad altri schemi terapeutici (p. es., interferone con o senza citarabina).

La response to TKI therapy è il fattore prognostico più importante per i pazienti con leucemia mieloide cronica. La risposta del paziente viene misurata al tempo zero e poi a 3 mesi, 6 mesi e 1 anno. La risposta può essere valutata con un test molecolare (misurazione della proteina BCR-ABL) o un test citogenetico (misurazione delle cellule cromosomiche Ph+), ma sono raccomandati entrambi quando è possibile eseguirli. Una risposta molecolare maggiore è definita nel caso di concentrazione ematica di BCR-ABL < 1/1000 (o meno) rispetto al valore atteso per la leucemia mieloide cronica non trattata. Se, dopo 12 mesi, si ottiene una risposta molecolare maggiore, la risposta può essere monitorata ogni 3-6 mesi mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale della proteina BCR-ABL; i test citogenetici sono richiesti solo in caso di fallimento o se non sono disponibili test molecolari standardizzati.

Raramente, altri farmaci vengono usati come palliazione nella leucemia mieloide cronica. Questi farmaci comprendono idrossiurea, il busulfano e l'interferone ricombinante o l'interferone pegilato. Il principale vantaggio dell'idrossiurea è la riduzione della fastidiosa splenomegalia e delle adenopatie e il controllo del carico tumorale per ridurre l'incidenza della sindrome da lisi tumorale e gotta. Nessuno di questi farmaci sembra aumentare la sopravvivenza.

Il trapianto di cellule staminali allogenico, a causa della sua tossicità e a causa dell'efficacia degli inibitori della tirosin-chinasi, viene usato selettivamente. Il trapianto è riservato ai pazienti con leucemia mieloide cronica in fase accelerata o blastica resistenti agli inibitori di BCR-ABL. Il trapianto può essere curativo.

Punti chiave

  • Le leucemie mieloidi croniche comportano una traslocazione cromosomica che crea il cromosoma Philadelphia.

  • Lo striscio periferico (in genere mostrando granulociti immaturi, basofilia, e eosinofilia) aiuta a distinguere la leucemia mieloide cronica da leucocitosi di altre eziologie (p. es., leucocitosi da infezione).

  • Gli inibitori della tirosin-chinasi sono estremamente efficaci, prolungano la sopravvivenza e possono anche essere curativi.

  • Il trapianto di cellule staminali può essere risolutivo e può aiutare i pazienti che non rispondono agli inibitori della tirosin-chinasi o che progrediscono a fase accelerata o blastica.

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