Le criopirinopatie sono un gruppo di malattie autoinfiammatorie autosomiche dominanti caratterizzate da episodi ricorrenti di febbre e sintomi infiammatori; esse comprendono la sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo, la sindrome di Muckle-Wells e la malattia neonatale autoinfiammatoria multisistemica. La diagnosi è clinica. Il trattamento consiste in inibitori dell'interleuchina-1.
Le sindromi periodiche ereditarie associate alla criopirina (CAPS, cryopyrin-associated periodic syndromes) comprendono uno spettro di malattie con segni clinici comuni con le malattie auto-infiammatorie.
Sono causati da:
Mutazioni nel gene NLRP3 che codifica per la criopirina, una proteina che media i processi dell'infiammazione e il processamento dell'interleuchina-1beta (IL-1 beta)
Le mutazioni sono ereditate in modo autosomico dominante e sono tipicamente mutazioni con guadagno di funzione, che causano un aumento dell'attività della criopirina, innescando così un aumento del rilascio di IL-1 beta dall'inflammasoma NLRP3; ciò porta a infiammazione e febbre.
In genere, la sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo causa un rash orticarioide, scatenato dall'esposizione al freddo, accompagnato da febbre, congiuntivite e talvolta artralgie. La condizione si manifesta spesso entro il primo anno di vita. La sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo è la forma più lieve delle CAPS (sindromi periodiche associate alla criopirina).
La sindrome di Muckle-Wells (MWS) si presenta molto precocemente nella vita con febbri intermittenti, eruzione cutanea orticarioide, artralgie e perdita uditiva neurosensoriale progressiva. L'amiloidosi secondaria (amiloidosi AA) può svilupparsi nel tempo, portando a disfunzione renale (p. es., proteinuria, insufficienza renale) nel 25% dei pazienti (1).
La malattia autoinfiammatoria multisistemica ad esordio neonatale tende a causare deformità articolari, deformità facciali, meningite asettica cronica, atrofia cerebrale, uveite, edema papillare, ritardo dello sviluppo e amiloidosi, oltre a febbre e rash orticarioide migratorio. La malattia autoinfiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID) è la forma più grave di CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes) . Fino al 20% dei pazienti muore entro i 20 anni se non trattati con inibitori dell'IL-1 (2).
Disturbi autoinfiammatori delle febbri periodiche
CAPS = cryopyrin-associated periodic syndromes; FMF = familial Mediterranean fever; NOMID = neonatal-onset multisystem inflammatory disease (malattia autoinfiammatoria multisistemica ad esordio neonatale); PFAPA = periodic fevers with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenite cervicale; TRAPS = tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Riferimenti generali
1. Scarpioni R, Rigante D, Cantarini L, et al. Renal involvement in secondary amyloidosis of Muckle-Wells syndrome: marked improvement of renal function and reduction of proteinuria after therapy with human anti-interleukin-1β monoclonal antibody canakinumab. Clin Rheumatol. 2015;34(7):1311-1316. doi:10.1007/s10067-013-2481-2
2. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006;355(6):581-592. doi:10.1056/NEJMoa055137
Diagnosi delle sindromi periodiche ereditarie associate alla criopirina (CAPS, cryopyrin-associated periodic syndromes)
Criteri clinici
I criteri diagnostici proposti per le sindromi di febbri periodiche associate alla criopirina (CAPS, cryopyrin-associated periodic syndromes) comprendono l'aumento dei marker di infiammazione e almeno 2 dei seguenti (1):
Eruzione orticarioide
Episodi innescati da freddo e/o stress
Perdita dell'udito neurosensoriale
Sintomi muscolo-scheletrici, comprese artralgie, artriti e mialgie
Meningite asettica cronica
Anomalie scheletriche, tra cui sovracrescita epifisaria e sporgenza frontale
Questi criteri hanno una sensibilità dell'81% e una specificità del 94% (1). L'European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) hanno anche definito considerazioni diagnostiche per le sindromi periodiche ereditarie associate alla criopirina (CAPS, cryopyrin-associated periodic syndromes) (2).
Sebbene un'età di esordio precoce renda più probabile la diagnosi di sindromi periodiche ereditarie associate alla criopirina, queste devono essere considerate anche nelle persone con un'età di insorgenza tardiva a causa della rarità della malattia (tale che spesso non viene considerata), fenotipi lievi (che possono sfuggire al riconoscimento precoce) e mutazioni somatiche (senza anamnesi familiare) (3).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76(6):942-947. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209686
2. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
3. Putnam CD, Broderick L, Hoffman HM. The discovery of NLRP3 and its function in cryopyrin-associated periodic syndromes and innate immunity. Immunol Rev. 2024;322(1):259-282. doi:10.1111/imr.13292
Trattamento delle sindromi periodiche ereditarie associate alla criopirina
Inibitori dell'IL-1
Le sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS) vengono trattate con un inibitore dell'IL-1 (1). L'inizio precoce della terapia mirata all'IL-1 è fondamentale per prevenire danni d'organo irreversibili e migliorare la prognosi.
Le opzioni terapeutiche comprendono l'anakinra 1 volta/die, il rilonacept 1 volta/settimana, o il canakinumab ogni 8 settimane, o ogni 4 settimane per i casi refrattari (2–4). Possono essere necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con NOMID (malattia autoinfiammatoria multisistemica ad esordio neonatale) a causa della gravità della malattia e per i pazienti con una risposta terapeutica incompleta.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
2. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al: Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 360(23):2416–2425, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810787
3. Sibley CH, Plass N, Snow J, et al: Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: A cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 64(7):2375–2386, 2012. doi: 10.1002/art.34409
4. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, et al: Long-term efficacy and safety profile of rilonacept in the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes: Results of a 72-week open-label extension study. Clin Ther 34(10):2091–2103, 2012. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.09.009
