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Gestione degli effetti avversi della terapia antineoplastica

Di

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Ultima modifica dei contenuti lug 2018
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I pazienti in trattamento per il cancro spesso manifestano effetti avversi. La gestione di questi effetti migliora la qualità della vita (vedi anche Panoramica sul trattamento oncologico).

Nausea e vomito

La nausea e il vomito sono generalmente sperimentati dai pazienti neoplastici e possono derivare dal cancro stesso (p. es., sindromi paraneoplastiche) o dal suo trattamento (p. es., chemioterapia, radioterapia encefalica o addominale). Tuttavia, la nausea e il vomito refrattari devono indurre ulteriori approfondimenti, tra cui esami di laboratorio basali (elettroliti, test di funzionalità epatica, lipasi) ed esami RX per ricercare un'eventuale ostruzione intestinale o metastasi endocraniche.

Gli antagonisti dei recettori della serotonina sono i farmaci più efficaci ma sono anche i più costosi. In teoria non si verifica nessuna tossicità con il granisetron e l'ondansetron a parte cefalea e ipotensione ortostatica. Una dose di ondansetron di 0,15 mg/kg o una dose di granisetron di 10 mcg/kg è somministrata EV 30 minuti prima della chemioterapia. La dose di ondansetron può essere ripetuta 4 e 8 h dopo la prima dose. L'efficacia nei confronti di agenti altamente emetizzanti, come i complessi del platino, può essere migliorata con la co-somministrazione di desametasone 8 mg EV somministrati 30 minuti prima della chemioterapia con dosi ripetute di 4 mg EV ogni 8 h.

Una sostanza antagonista della P/neurochinina-1, l'aprepitant, può limitare la nausea e il vomito indotti da una chemioterapia altamente emetizzante. Il dosaggio è di 125 mg per via orale 1 h prima della chemioterapia al giorno 1, poi 80 mg per via orale 1 h prima della chemioterapia nei giorni 2 e 3.

Altri antiemetici tradizionali, tra cui le fenotiazine (p. es., la proclorperazina 10 mg EV ogni 8 h, la prometazina 12,5-25 mg per via orale o EV ogni 8 h) e la metoclopramide 10 mg per via orale o EV somministrati 30 minuti prima della chemioterapia con dosi ripetute ogni 6-8 h, sono alternative limitate ai pazienti con nausea e vomito da lievi a moderati.

Il dronabinolo (Δ-9-tetraidrocannabinolo [THC]) rappresenta un trattamento alternativo per la nausea e il vomito provocati dalla chemioterapia. Il tetraidrocannabinolo è il principale componente psicoattivo della marijuana. Il meccanismo dell'azione antiemetica di tale farmaco è sconosciuto, ma si ritiene che i cannabinoidi si leghino ai recettori per gli oppiacei dell'encefalo anteriore e possano indirettamente inibire il centro del vomito. Il dronabinolo viene somministrato in dosi di 5 mg/m2 per via orale 1-3 h prima della chemioterapia, con dosi ripetute ogni 2-4 h dopo l'inizio della chemioterapia (massimo di 4-6 dosi/die). Tuttavia, il farmaco ha una biodisponibilità orale variabile, non è efficace nell'inibire la nausea e il vomito indotti da regimi chemioterapici contenenti cisplatino e ha importanti effetti avversi (p. es., sonnolenza, ipotensione ortostatica, xerostomia, alterazioni dell'umore, alterazioni della cognizione spazio-temporale). Il fumo di marijuana può essere più efficace. Per questo scopo la marijuana può essere ottenuta legalmente in alcuni stati, anche se la legge federale ne proibisce ancora l'uso. Viene utilizzata meno comunemente a causa delle barriere che ne ostacolano la disponibilità e perché molti pazienti non possono tollerare il fumo.

Le benzodiazepine, come il lorazepam 1-2 mg per via orale o EV somministrati 10-20 minuti prima della chemioterapia con dosi ripetute ogni 4-6 h al bisogno, sono a volte utili per i casi di nausea e vomito refrattari o anticipatori.

Citopenie

Anemia, leucopenia e trombocitopenia possono svilupparsi durante la chemioterapia o la radioterapia. I prodotti ematici devono essere irradiati per prevenire la malattia del trapianto-contro-ospite indotta da trasfusione.

Anemia

I sintomi clinici e una diminuita efficacia della radioterapia di solito compaiono a livelli di ematocrito < 24% o a livelli di emoglobina < 8 g/dL, prima nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia vascolare periferica.

La terapia con eritropoietina ricombinante può essere iniziata quando Hb è di < 10 g/dL nei pazienti con bassi livelli di eritropoietina, a seconda dei sintomi. In genere, 150-300 unità/kg sottocute 3 volte/settimana (un comodo dosaggio per l'adulto è di 10 000 unità) sono efficaci e riducono il fabbisogno di emotrasfusioni. Le formulazioni di eritropoietina a durata d'azione più lunga richiedono dosi meno frequenti (darbepoietina alfa 2,25-4,5 mcg/kg sottocute ogni 1-2 settimane). L'utilizzo superfluo di eritropoietina deve essere evitato poiché aumenta il rischio di trombosi.

Le trasfusioni di globuli rossi potrebbero essere necessarie per alleviare i sintomi cardiorespiratori acuti, ma non devono necessariamente essere infusi in pazienti asintomatici a meno che non abbiano una significativa patologia cardiopolmonare di base.

Trombocitopenia

La conta piastrinica < 10 000/mcL, in particolare con sanguinamento, richiede trasfusioni di piastrine.

La deplezione leucocitaria dei prodotti ematici trasfusi può prevenire l'alloimmunizzazione alle piastrine e deve essere usata in pazienti con necessità di trasfusioni di piastrine durante cicli multipli di chemioterapia o in candidati a trapianti di cellule ematopoietiche. La leucodeplezione abbassa anche la probabilità di infezione da cytomegalovirus.

Neutropenia

La neutropenia, solitamente definita come conta dei neutrofili < 500/μL predispone a un immediato pericolo di vita per infezioni.

I pazienti apiretici con neutropenia richiedono un attento follow up ambulatoriale per il riscontro della febbre e devono essere istruiti per evitare il contatto con soggetti infetti o aree frequentate da grandi quantità di persone (p. es., centri commerciali, aeroporti). Sebbene la maggior parte dei pazienti non richieda antibiotici, ai pazienti con immunosoppressione grave viene talvolta somministrato trimetoprim/sulfametossazolo (una compressa a doppia concentrazione/die) come profilassi per Pneumocystis jirovecii. Nei pazienti trapiantati o in altri pazienti trattati con chemioterapia ad alte dosi, la profilassi antivirale (aciclovir 800 mg per via orale 2 volte/die o 400 mg EV ogni 12 h) deve essere considerata qualora i test sierologici siano positivi per il virus dell'herpes simplex.

La febbre > 38° C in un paziente con neutropenia è una situazione di emergenza. Gli accertamenti devono comprendere un'immediata RX torace ed esami colturali del sangue, dell'espettorato, delle urine, delle feci e di ogni lesione cutanea sospetta. L'esame obiettivo deve comprendere una valutazione delle possibili sedi di raccolte ascessuali (p. es., cute, orecchie, seni paranasali, area peri-rettale), di cute e mucose per lesioni erpetiche, della retina per lesioni vascolari suggestive di emboli infettivi, e delle sedi di catetere. Si deve eseguire un'esplorazione rettale e l'uso del termometro rettale deve essere evitato.

I pazienti con neutropenia febbrile devono ricevere antibiotici ad ampio spettro scelti sulla base del microrganismo più sospetto. Regimi antibiotici classici consistono nell'utilizzo di cefepime o ceftazidima 2 g EV ogni 8 h subito dopo aver ottenuto i risultati dei campioni degli esami colturali. Se sono presenti infiltrati polmonari diffusi, l'espettorato deve essere testato per P. jirovecii, e se positivo, occorre iniziare una terapia appropriata. Se la febbre si risolve entro 72 h dall'inizio della terapia antibiotica empirica, questa deve essere proseguita fino a quando la conta dei neutrofili non è > 500/μL. Se la febbre persiste, occorre aggiungere antimicotici. Viene eseguita una rivalutazione dell'infezione, spesso comprendente una TC del torace e dell'addome.

In pazienti selezionati con neutropenia dovuta a chemioterapia, soprattutto dopo chemioterapia ad alte dosi, si possono somministrare fattore stimolante le colonie granulocitarie o fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche al fine di abbreviare la durata della neutropenia. Per accelerare la ripresa dei globuli bianchi possono essere impiegati GM-CSF 5 mcg/kg 1 volta/die sottocute fino a 14 giorni e formulazioni a più lunga durata d'azione (p. es., pegfilgrastim 6 mg sottocute in singola somministrazione una volta per ogni ciclo di chemioterapia). Questi farmaci non devono essere somministrati nelle prime 24 h dopo la chemioterapia e, per il pegfilgrastim, devono intercorrere almeno 14 giorni sino alla successiva somministrazione programmata di chemioterapia. Questi farmaci vanno incominciati all'inizio della febbre o della sepsi o, in pazienti ad alto rischio apiretico, quando la conta dei neutrofili scende < 500/μL.

Molti centri utilizzano una terapia domiciliare con G-CSF in pazienti selezionati a basso rischio con febbre e neutropenia. I candidati non devono presentare ipotensione, stato mentale alterato, dispnea, dolore incontrollato o gravi comorbilità, come diabete, cardiopatie o ipercalcemia. La terapia in questi casi richiede un follow up quotidiano e spesso interessa servizi infermieristici domiciliari e infusione antibiotica a domicilio. Alcuni regimi comportano l'utilizzo di antibiotici orali, tra cui ciprofloxacina 750 mg per via orale 2 volte/die con amoxicillina/clavulanato 875 mg per via orale 2 volte/die o 500 mg per via orale 3 volte/die. Se non sono disponibili programmi istituzionali prestabiliti per il follow up e il trattamento della febbre neutropenica in regime ambulatoriale, allora è opportuno ricorrere all'ospedalizzazione.

Effetti gastrointestinali

Gli effetti avversi gastrointestinali sono frequenti nei pazienti con cancro.

Lesioni orali

Lesioni orali, sotto forma di ulcere, infezioni e infiammazione, sono frequenti.

La candidosi orale può essere trattata con sospensione orale di nistatina da 5 a 10 mL 4 volte/die, con compresse di clotrimazolo 10 mg 4 volte/die o fluconazolo 100 mg per via orale 1 volta/die.

La mucosite dovuta a radioterapia può causare dolore e precludere una sufficiente alimentazione orale, portando a denutrizione e perdita di peso. I collutori con analgesici e anestetici topici (lidocaina viscosa al 2%, 5-10 mL ogni 2 h o altre associazioni disponibili in commercio) prima dei pasti, una dieta leggera senza agrumi o succhi e il cercare di evitare temperature estreme possono permettere ai soggetti di alimentarsi e mantenere il peso. In caso contrario, un sondino per alimentarsi può risultare utile se il piccolo intestino è funzionante. In caso di mucosite grave e diarrea o di alterata funzionalità intestinale, può essere necessaria un'alimentazione parenterale.

Diarrea

La diarrea da radioterapia pelvica o da chemioterapia può essere alleviata con farmaci antidiarroici in caso di necessità (p. es., caolina/pectina in sospensione, 60-120 mL in diluizione normale, oppure 30-60 mL concentrati per via orale al primo segno di diarrea e al bisogno dopo ogni scarica di feci non formate; loperamide 2-4 mg per via orale dopo ogni scarica di feci non formate; o difenossilato/atropina 1-2 compresse per via orale ogni 6 h). I pazienti sottoposti a chirurgia addominale o che hanno ricevuto antibiotici ad ampio spettro entro i precedenti 3 mesi devono essere sottoposti a test delle feci per Clostridium difficile.

Stipsi

La stipsi può derivare dall'uso di oppiacei. Deve essere iniziato un lassativo stimolante come la senna 2-6 compresse per via orale prima di coricarsi o bisacodile 10 mg per via orale al momento di coricarsi nel caso sia prevista un'assunzione ripetuta di oppiacei. Una volta instauratasi, la stipsi può essere trattata con vari farmaci (p. es., bisacodile 5-10 mg per via orale ogni 12-24 h, latte di Mg 15-30 mL per via orale prima di coricarsi, lattulosio 15-30 mL ogni 12-24 h, Mg citrato 250-500 mL per via orale 1 volta). Clisteri e supposte devono essere evitati nei pazienti con neutropenia o trombocitopenia.

Anoressia

L'appetito può diminuire secondariamente al trattamento antitumorale o alla sindrome paraneoplastica. I corticosteroidi (p. es., desametasone 4 mg per via orale 1 volta/die, prednisone 5-10 mg per via orale 1 volta/die) e megestrolo acetato 400-800 mg 1 volta/die sono i più efficaci. Tuttavia, i benefici primari sono l'aumento dell'appetito, variabile da soggetto a soggetto, e l'aumento di peso, e non un aumento della sopravvivenza o della qualità di vita.

Dolore

Occorre anticipare il dolore nella sua insorgenza e trattato in modo aggressivo. L'uso di molteplici classi di farmaci può assicurare un miglior controllo del dolore con effetti avversi in minor numero o meno gravi rispetto all'utilizzo di una singola classe di farmaci. L'aspirina e i FANS devono essere evitati nei pazienti con trombocitopenia.

Gli oppiacei sono il cardine della terapia, somministrati nell'arco di tutta la giornata in dosi generalmente efficaci, con dosi supplementari somministrate in caso di peggioramento del dolore. Qualora la via orale non sia disponibile, viene somministrato fentanile per via transdermica. In caso di somministrazione di oppiacei, gli antiemetici e le terapie intestinali profilattiche sono spesso necessari.

Il dolore neuropatico può essere trattato con gabapentin; la dose necessaria è elevata (fino a 1200 mg per via orale 3 volte/die) ma il farmaco deve essere iniziato a basso dosaggio (p. es., 300 mg 3 volte/die) e poi aumentato nell'arco di alcune settimane. In alternativa, un antidepressivo triciclico (p. es., nortriptilina 25-75 mg per via orale al momento di coricarsi) può essere provato.

Utili trattamenti per il dolore comprendono una radioterapia locale, il blocco nervoso e la chirurgia.

Depressione

Spesso la depressione non è diagnosticata. Essa può verificarsi in risposta alla malattia (suoi sintomi e conseguenze temute), a effetti avversi dei trattamenti, o a entrambi. I pazienti che ricevono l'interferone possono sviluppare depressione. L'alopecia come risultato di radioterapia o chemioterapia può contribuire alla depressione. Una discussione aperta con il paziente riguardo ai suoi timori può contribuire ad alleviare l'ansia. La depressione può essere spesso trattata efficacemente.

Sindrome da lisi tumorale e sindrome da rilascio di citochine

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale può verificarsi a causa del rilascio intracellulare di componenti nel circolo a causa dell'apoptosi della cellula tumorale dopo chemioterapia. Ciò si verifica principalmente nelle leucemie acute e nei linfomi non-Hodgkin ma può anche verificarsi in altre neoplasie ematologiche e, raramente, dopo trattamento di tumori solidi. Deve essere sospettata nei pazienti con una grande massa tumorale che sviluppano danno renale acuto dopo il trattamento iniziale. Possono verificarsi convulsioni e aritmie cardiache. I vaccini a cellule T usati per trattare leucemie a cellule B potrebbero innescare una lisi tumorale e il rilascio di citochine per giorni o settimane dopo la somministrazione del vaccino, mettendo il paziente a rischio di vita.

La diagnosi è confermata da una combinazione dei seguenti rilievi:

  • Insufficienza renale

  • Ipocalcemia (< 7 mg/dL)

  • Iperuricemia (> 8 mg/dL)

  • Iperfosfatemia (> 6,5 mg/dL)

  • Iperkaliemia > 6 mEq/L

Allopurinolo 200-400 mg/m2 1 volta/die, massimo 600 mg/die e soluzione fisiologica EV > 2 L/die per mantenere una buona diuresi devono essere iniziati con stretto monitoraggio laboratoristico e cardiaco. I pazienti che hanno una neoplasia con rapido turnover cellulare devono essere trattati con allopurinolo per almeno 2 giorni prima e durante la chemioterapia; nei pazienti con alto carico cellulare, questo regime può essere continuato per 10-14 giorni dopo la terapia. Tutti questi pazienti devono ricevere una vigorosa idratazione EV per stabilire una diuresi di almeno 100 mL/h prima del trattamento. Sebbene alcuni medici consiglino il NaHCO3 EV per alcalinizzare le urine e aumentare la solubilizzazione dell'acido urico, l'alcalinizzazione può favorire la deposizione di fosfato di calcio nei pazienti con iperfosfatemia, e inoltre occorre evitare un pH vicino a 7.

In alternativa, la rasburicasi, un enzima che ossida l'acido urico in allantoina (una molecola più solubile), può essere impiegato per prevenire gli effetti della lisi tumorale. La posologia è 0,15-0,2 mg/kg EV infusi in 30 minuti per 1 volta/die per 5-7 giorni, iniziata di solito nelle 4-24 h precedenti al primo trattamento chemioterapico. Effetti avversi possono comprendere anafilassi, emolisi, emoglobinuria e metaemoglobinemia.

Sindrome da rilascio di citochine

La sindrome da rilascio di citochine è correlata ma distinta dalla sindrome da lisi tumorale. È una frequente complicazione di terapie cellulari come con cellule CAR-T e con alcuni anticorpi monoclonali.

I sintomi comprendono febbre, affaticamento, perdita di appetito, dolori muscolari e articolari, nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, respiro accelerato, mal di testa, confusione e allucinazioni.

I segni comprendono tachicardia, tachipnea, pressione bassa, tremore, perdita di coordinazione, convulsioni e delirium.

I test di laboratorio e di monitoraggio clinico mostrano ipossia, aumento della pressione del polso, aumento della gittata cardiaca (precoce), gittata cardiaca potenzialmente diminuita (tardivo), elevati livelli di azoto nel sangue, livelli elevati di D-dimero, transaminasi elevate, carenza di fibrinogeno e iperbilirubinemia. La sindrome da rilascio di citochine si verifica quando un numero elevato di globuli bianchi, tra cui cellule B, cellule T, cellule natural killer, macrofagi, cellule dendritiche e monociti, vengono attivati e rilasciano citochine infiammatorie.

La sindrome da rilascio di citochine è classificata in base alla gravità dei sintomi e dei segni. In generale, il trattamento per una lieve sindrome da rosolia congenita è di supporto, e si basa sulla gestione di sintomi come febbre, dolori muscolari o affaticamento. Una sindrome da rosolia congenita moderata richiede l'ossigenoterapia e l'assunzione di liquidi e uno o più farmaci contro l'ipotensione per aumentare la pressione sanguigna. Per la sindrome da rosolia congenita da moderata a grave, possono essere necessari farmaci immunosoppressivi come i corticosteroidi. Il tocilizumab, un anticorpo monoclonale anti-IL6, è utilizzato anche in casi di sindrome da rilascio di citochine grave.

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