Per artrite idiopatica giovanile si intende un gruppo di malattie reumatiche che esordisce all'età di 16 anni. Artrite, febbre, rash, adenopatia, splenomegalia e iridociclite sono tipici di alcune forme. La diagnosi è clinica. Il trattamento prevede corticosteroidi intra-articolari e farmaci antireumatici in grado di modificare la malattia.
L'artrite idiopatica giovanile non è frequente. La causa dell'artrite idiopatica giovanile è sconosciuta, ma sembrerebbe coesistere una predisposizione genetica così come la fisiopatologia autoimmune e autoinfiammatoria. La stragrande maggioranza dei bambini con artrite idiopatica giovanile ha una malattia che è diversa dall'artrite reumatoide dell'adulto, tuttavia, nel 3-5% dei bambini con artrite idiopatica giovanile, la malattia è analoga all'artrite reumatoide adulta.
Classificazione dell'artrite idiopatica giovanile
L'artrite idiopatica giovanile non è una singola malattia; il termine si applica a una serie di artriti croniche, non infettive che si verificano nei bambini e condividono alcune caratteristiche. L'attuale sistema di classificazione, a partire dalla Lega Internazionale delle Associazioni per la Reumatologia, definisce le categorie della malattia sulla base dei dati clinici e di laboratorio (1). Alcune delle categorie sono suddivise in diversi generi. Le categorie comprendono:
Artrite idiopatica giovanile oligoarticolare (persistente o estesa)
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (fattore reumatoide negativo o positivo)
Artrite correlata a entesite
Artrite idiopatica giovanile psoriasica
Artrite idiopatica giovanile indifferenziata
Artrite idiopatica giovanile sistemica
Molte di queste categorie comprendono presumibilmente più di una malattia, ma sono utili per aiutare i bambini aventi una prognosi e una risposta al trattamento simile. Inoltre, i bambini talvolta si spostano verso diverse categorie durante il corso della malattia.
L'artrite idiopatica giovanile oligoarticolare è la forma più comune e in genere colpisce le giovani ragazze. Essa è caratterizzata dal coinvolgimento ≤ 4 articolazioni durante i primi 6 mesi di malattia. L'artrite idiopatica giovanile oligoarticolare è ulteriormente suddivisa in 2 tipi: persistente (sempre ≤ 4 articolazioni coinvolte) e estesa (≥ 5 articolazioni coinvolte dopo i primi 6 mesi di malattia).
L'artrite idiopatica giovanile poliarticolare è la seconda forma più frequente. Colpisce ≥ 5 articolazioni all'esordio ed è divisa in 2 tipi: fattore reumatoide negativo e fattore reumatoide positivo. In genere, le ragazze sono fattore reumatoide negativo e hanno una prognosi migliore. La tipologia fattore reumatoide positivo solitamente compare nelle ragazze adolescenti ed è analoga all'artrite reumatoide dell'adulto. In entrambi i tipi, l'artrite può essere simmetrica e coinvolge spesso le piccole articolazioni.
L'artrite-entesite correlata coinvolge l'artrite e l'entesite (infiammazione dolorosa all'inserzione dei tendini e dei legamenti). È più comune tra i ragazzi più grandi e questi pazienti possono sviluppare successivamente un'artrite del loro scheletro assiale (sacroiliaca e colonna lombare). L'artrite correlata all'entesite tende a essere asimmetrica ed alle estremità inferiori. L'allele HLA-B27 è più frequente in questa forma di artrite idiopatica giovanile.
L'artrite idiopatica giovanile psoriasica ha una distribuzione per età bimodale. Un picco si verifica nelle ragazze giovani, e l'altro picco si verifica negli anziani maschi e femmine (ugualmente colpiti). È associata alla psoriasi, alla dattilite (dita gonfie), ai solchi nelle unghie o a una storia familiare di psoriasi in un parente di 1o grado. L'artrite è spesso oligoarticolare.
L'artrite idiopatica giovanile indifferenziata viene diagnosticata quando i pazienti non soddisfano i criteri per qualunque categoria o soddisfano i criteri per più di una categoria.
L'artrite idiopatica giovanile sistemica (malattia di Still) coinvolge febbre e manifestazioni sistemiche.
Riferimenti relativi alla classificazione
1. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al: International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: Second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 31(2):390–392, 2004. PMID: 14760812
Sintomatologia dell'artrite idiopatica giovanile
Le manifestazioni coinvolgono le articolazioni e, talvolta, gli occhi e/o la pelle; l'artrite idiopatica giovanile sistemica può interessare più organi.
I bambini con artrite idiopatica giovanile presentano tipicamente rigidità, gonfiore, tumefazione, versamento, dolore e indolenzimento articolare, ma in alcuni bambini non è presente il dolore. Le manifestazioni articolari possono essere simmetriche o asimmetriche, e coinvolgere le piccole e/o le grandi articolazioni. L'entesite in genere provoca indolenzimento della cresta iliaca e della colonna vertebrale, del grande trocantere del femore, della rotula, della tuberosità tibiale, dell'inserzione del tendine di Achille, o degli inserimenti della fascia plantare.
Talvolta l'artrite idiopatica giovanile può interferire con la crescita e lo sviluppo. Può comparire micrognazia (mento retratto) a causa della chiusura precoce delle epifisi mandibolari o si può verificare la disuguaglianza della lunghezza degli arti (solitamente l'arto coinvolto è più lungo).
La comorbidità più comune è iridociclite (infiammazione della camera anteriore e del vitreo anteriore), che è in genere asintomatica, ma a volte provoca offuscamento della vista e miosi. Raramente, nell'artrite-entesite correlata si riscontrano anche le manifestazioni più comuni di uveite, quali iniezione congiuntivale, dolore e fotofobia. Iridociclite può provocare cicatrici (sinechia), cataratta, glaucoma, o cheratopatia della fascia. L'iridociclite è più frequente nell'artrite idiopatica giovanile oligoarticolare, si sviluppa in quasi nel 20% dei pazienti, soprattutto se i pazienti sono positivi per gli anticorpi antinucleo (ANA). Essa può verificarsi in altre forme, ma è estremamente rara nell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare fattore reumatoide-positiva e nell'artrite idiopatica giovanile sistemica.
Anomalie cutanee sono presenti principalmente nell'artrite idiopatica giovanile psoriasica, nella quale possono essere presenti lesioni psoriasiche della pelle, dactilite, e/o solchi nelle unghie, e nell'artrite idiopatica giovanile sistemica, nella quale compare spesso un tipico rash cutaneo transitorio associato a febbre. Il rash nell'artrite idiopatica giovanile sistemica può essere diffuso e migratorio, con lesioni orticarioidi o maculari con la zona centrale più chiara.
Le anomalie sistemiche nell'artrite idiopatica giovanile sistemica comprendono febbre alta, eruzioni cutanee, splenomegalia, adenopatia generalizzata (specialmente dei linfonodi ascellari), sierosite con pericardite o pleurite, e malattia polmonare. Questi sintomi possono precedere lo sviluppo dell'artrite. La febbre si presenta giornalmente (quotidiana) ed è spesso più elevata nel pomeriggio o alla sera e può ripetersi per settimane. Nel 7-10% dei pazienti, l'artrite idiopatica giovanile sistemica può essere complicata dalla sindrome da attivazione macrofagica, ossia una sindrome da tempesta di citochine potenzialmente letale.
Diagnosi dell'artrite idiopatica giovanile
Valutazione clinica
Fattore reumatoide, anticorpi antinucleo (ANA), anticorpi anti-peptide citrullinato ciclico (anti-CCP), e test HLA-B27
Si deve sospettare un'artrite idiopatica giovanile, nei bambini con sintomi di artrite, segni di iridociclite, adenopatia generalizzata, splenomegalia, eruzioni cutanee inesplicate o febbre prolungata, specialmente se quotidiana. La diagnosi dell'artrite idiopatica giovanile è principalmente clinica. Viene posta nei casi in cui un'artrite cronica non infettiva della durata di > 6 settimane non ha altre cause identificabili.
I pazienti con un'artrite idiopatica giovanile devono essere sottoposti a esami per fattore reumatoide, anticorpi anti-CCP, anticorpi antinucleo (ANA) e HLA-B27, in quanto tali esami possono essere utili nella distinzione fra le forme. Il test per gli anticorpi antinucleo (ANA) deve essere eseguito mediante immunofluorescenza poiché altri metodi possono dare risultati falsi negativi.
Nell'artrite idiopatica giovanile sistemica, il fattore reumatoide e gli anticorpi antinucleo (ANA) sono normalmente assenti. Nell'artrite idiopatica giovanile oligoarticolare, gli anticorpi antinucleo (ANA) sono presenti in una percentuale che arriva sino al 75% dei pazienti e il fattore reumatoide è solitamente assente. Nell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare, il fattore reumatoide è generalmente negativo, ma in alcuni pazienti, soprattutto nelle ragazze adolescenti, può essere positivo. L'HLA-B27 è più comunemente presente nelle artriti-entesiti connesse. Nell'artrite idiopatica giovanile sistemica, le anomalie di laboratorio che suggeriscono infiammazione sistemica, velocità di eritrosedimentazione elevata, ferritina e di proteina C-reattiva, insieme a leucocitosi, anemia e trombocitosi sono quasi sempre presenti alla diagnosi.
Per diagnosticare un'iridociclite, si deve eseguire un esame alla lampada a fessura anche in assenza di sintomi oculari. Un paziente a cui è stata diagnosticata recentemente una forma d'artrite idiopatica giovanile oligoarticolare o poliarticolare deve essere sottoposto a controllo oftalmologico ogni 3 mesi se i risultati del test per la ricerca degli anticorpi antinucleo (ANA) sono positivi e ogni 6 mesi se i risultati sono negativi.
Prognosi dell'artrite idiopatica giovanile
Le remissioni si verificano nel 50-70% dei pazienti trattati. I pazienti con un'artrite idiopatica giovanile poliarticolare fattore reumatoide positiva hanno una prognosi meno favorevole.
Trattamento dell'artrite idiopatica giovanile
Farmaci che rallentano la progressione della malattia (in particolare metotrexato, inibitori del TNF e inibitori IL-1)
Iniezioni di corticosteroidi intra-articolari
A volte FANS per alleviare i sintomi
Analogamente alla terapia dei pazienti con artrite reumatoide dell'adulto, i farmaci antireumatici in grado di modificare la malattia, in particolare il metotrexato e gli agenti biologici (p. es., etanercept, anakinra, canakinumab, tocilizumab, abatacept), hanno cambiato drasticamente l'approccio terapeutico (1, 2, 3).
Il metotrexato è utile per le forme di artrite idiopatica giovanile oligoarticolare, psoriasica, e poliarticolare. Gli effetti avversi vengono monitorati come negli adulti. La depressione midollare e la tossicità epatica vengono monitorate con emocromo con formula, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e albumina. Occasionalmente si utilizza la sulfasalazina, specialmente nei casi di sospetta spondiloartrite.
Gli inibitori del TNF vengono utilizzati se il metotrexato non è efficace. L'etanercept è usato abitualmente in dosi di 0,8 mg/kg sottocute (fino a 50 mg) 1 volta/settimana. L'adalimumab e l'infliximab sono altri inibitori del TNF che si sono dimostrati efficaci. Gli inibitori di IL-1 anakinra e canakinumab sono particolarmente efficaci per l'artrite idiopatica giovanile sistemica. Il tocilizumab, un antagonista del recettore dell'IL-6, è indicato anche per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare e sistemica. Abatacept, un inibitore della costimolazione delle cellule T, e il tofacitinib, un inibitore della Janus chinasi, sono anche opzioni per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare.
È in genere possibile evitare i corticosteroidi sistemici, tranne che per una grave malattia sistemica. Se necessario, si utilizza la minor dose possibile (p. es., prednisone orale, 0,0125-0,5 mg/kg 4 volte/die, o la stessa dose giornaliera somministrata 1 o 2 volte/die). I rischi principali dell'uso prolungato di corticosteroidi nei bambini sono il ritardo dell'accrescimento, l'osteoporosi e l'osteonecrosi. Si possono somministrare iniezioni di corticosteroidi per via intra-articolare. Il dosaggio per i bambini viene regolato in base al peso. Alcuni bambini potrebbero aver bisogno di essere sedati per l'iniezione intra-articolare, specialmente se più articolazioni necessitano di iniezione.
I sintomi dell'artrite idiopatica giovanile possono essere ridotti con i FANS ma non modificano l'affezione alle articolazioni a lungo termine o prevenire le complicazioni. I FANS sono molto utili per l'entesite. Naprossene 5-10 mg/kg per via orale 2 volte/die, ibuprofene 5-10 mg/kg per via orale 4 volte/die e indometacina 0,5-1,0 mg/kg per via orale 3 volte/die, sono tra i più utilizzati.
L'iridociclite viene trattata con colliri a base di corticosteroidi e midriatici e può richiedere una terapia sistemica con metotrexato e anti-TNF e, occasionalmente, la chirurgia.
La fisioterapia, l'esercizio fisico, i tutori e altre misure di sostegno possono contribuire a prevenire le retrazioni. Gli apparecchi correttivi possono migliorare la funzione e ridurre al minimo le sollecitazioni non necessarie alle articolazioni infiammate.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Ringold S, Angeles-Han ST, Beukelman T, et al: 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: Therapeutic approaches for non-systemic polyarthritis, sacroiliitis, and enthesitis. Arthritis Rheumatol 71(6):846–863, 2019. doi: 10.1002/art.40884
2. Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, DeWitt EM, et al: 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: Recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Rheum 65(10):2499–2512, 2013. doi: 10.1002/art.38092.2013
3. Mehta J, Beukelman T: Biologic agents in the treatment of childhood-onset rheumatic disease. J Pediatr 189:31–39, 2017. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.06.041
Punti chiave
L'artrite idiopatica giovanile comprende diverse tipologie di artrite croniche e non infettive nei bambini che si differenziano nelle manifestazioni cliniche e di laboratorio.
Si deve sospettare un'artrite idiopatica giovanile nei bambini con sintomi di artrite, segni di iridociclite, adenopatia generalizzata, splenomegalia, rash inesplicato o febbre prolungata.
Diagnosi clinica di artrite idiopatica giovanile; utilizzare i test di laboratorio (p. es., fattore reumatoide, anticorpi anti-CCP, anticorpi antinucleo (ANA), e HLA-B27), principalmente per distinguere tra le forme.
Progressione lenta della malattia con metotrexato e/o con farmaci biologici (p. es., etanercept, anakinra, canakinumab, tocilizumab, abatacept, tofacitinib) e trattamento dei sintomi con iniezioni di corticosteroidi intra-articolari e/o FANS.
Trattare l'iridociclite con colliri a base di corticosteroidi e midriatici o terapia sistemica se refrattaria.
Sindrome da attivazione macrofagica
La sindrome di attivazione macrofagica è la linfoistiocitosi emofagocitica associata a artrite idiopatica giovanile (in particolare la forma sistemica) e con diverse altre malattie reumatiche (in particolare malattia di Still a esordio in età adulta).
La sindrome da attivazione macrofagica è una sindrome da tempesta di citochine grave, travolgente e pericolosa per la vita causata da un'espansione incontrollata dei macrofagi e dei linfociti T. Si verifica nel 10% dei bambini con artrite idiopatica giovanile sistemica.
Sintomatologia
Le caratteristiche della sindrome da attivazione macrofagica includono febbre alta, non remittente, epatosplenomegalia, linfoadenopatia generalizzata, rash, manifestazioni emorragiche, disfunzione del sistema nervoso centrale (incluse convulsioni e coma) e shock.
Diagnosi
Le caratteristiche che aiutano a distinguere la sindrome da attivazione macrofagica dall'artrite idiopatica giovanile sistemica includono la febbre costante (a differenza delle febbri giornaliere intermittenti dell'artrite idiopatica giovanile), eruzione persistente (a differenza dell'eruzione transitoria dell'artrite idiopatica giovanile sistemica), manifestazioni emorragiche, convulsioni, coma e shock. Nonostante la marcata infiammazione sistemica, la VES (velocità di eritrosedimentazione) è paradossalmente bassa a causa dei bassi livelli di fibrinogeno.
Spesso, tuttavia, la sindrome da attivazione macrofagica non può essere differenziata dall'artrite idiopatica giovanile sistemica in fase attiva; sono stati sviluppati criteri discriminanti che includono una ferritina > 684 ng/mL (> 684 mcg/L) più almeno 2 dei seguenti:
Piastrine ≤ 181 000/mcL (≤ 181 x 109/L)
Aspartato aminotransferasi > 48 unità/L (> 0,80 microkat/L)
Trigliceridi > 156 mg/dL (> 1,76 mmol/L)
Fibrinogeno ≤ 360 mg/dL (≤ 10,58 g/L)
Prognosi
La sindrome da attivazione macrofagica ha un tasso di mortalità dell'8%, a causa di una insufficienza multiorganico.
Trattamento
Non esiste consenso sul trattamento specifico.
La sindrome da attivazione macrofagica può rispondere bene al trattamento efficace della malattia reumatica sottostante. Il trattamento specifico di questa sindrome di artrite idiopatica giovanile sistemica di solito include corticosteroidi ad alte dosi e può includere altri farmaci (p. es., ciclosporina, inibitori dell'IL-1, etoposide, ciclofosfamide) e trapianto di cellule staminali.
