Agentes imunoterápicos utilizam ou modificam os mecanismos imunitáros Visão geral do sistema imunitário O sistema imunitário distingue o que é próprio do não próprio e elimina do organismo células e moléculas não próprias potencialmente deletérias. Esse sistema também tem a capacidade de reconhecer... leia mais . A utilização desses agentes está evoluindo rapidamente; novas classes, novos agentes e novos usos dos agentes vigentes com certeza serão desenvolvidos. Algumas das diferentes classes dos imunoterapêuticos foram desenvolvidas (ver também tabela Alguns imunoterápicos no uso clínico Alguns imunoterápicos no uso clínico ):
Anticorpos monoclonais
Proteínas de fusão
Receptores solúveis de citocinas
Citocinas recombinantes
Pequenas moléculas miméticas
Terapias celulares
Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais (mAbs) são produzidos in vitro para reconhecer antígenos-alvo específicos; são utilizados no tratamento de tumores hematopoiéticos, doenças inflamatórias e infecções. A maioria dos mAbs em uso clínico tem como alvo um único Ag, mas alguns são modificados de modo a serem biespecíficos. Os anticorpos monoclonais atualmente em uso clínico são
Murinos
Quiméricos
Humanizado
Totalmente humano
Os anticorpos monoclonais murinos são produzidos pela injeção de determinado antígeno em camundongos para, posteriormente, ser realizada a retirada de seu baço, a fim de obter células B produzindo anticorpos específicos contra esses antígenos, fundindo essas células com células imortalizadas de mieloma de camundongos, fazendo crescer as células do hibridoma (p. ex., em cultura de células) e por fim coletando os anticorpos. Embora os anticorpos de camundongo sejam similares aos anticorpos humanos, o uso clínico de anticorpos monoclonais murinos é limitado pela indução da produção de anticorpos humanos anticamundongo, podendo causar doença do soro do complexo imunológico (reação de hipersensibilidade Classificação das reações de hipersensibilidade Distúrbios alérgicos (incluindo atópicos) e outros distúrbios de hipersensibilidade são reações imunes inapropriadas ou exageradas a antígenos estranhos. Reações imunes inapropriadas são aquelas... leia mais tipo III), e são rapidamente eliminados.
Para minimizar o problema do uso de anticorpos puro de camundongo, pesquisadores têm utilizado técnicas de DNA recombinante para criar anticorpos monoclonal, que é parte humano e parte murino. Dependendo da proporção da molécula do anticorpos humanos, o produto resultante é denominado:
Quiméricos
Humanizado
Em ambos os casos, o processo geralmente se inicia conforme mencionado anteriormente com a produção das células de hibridoma do camundongo que produzem Ac para o antígeno desejado. Depois, o DNA de parte ou de toda a porção variável de anticorpo do camundongo é anexado ao DNA para a imunoglobulina humana. O DNA resultante é colocado em cultura de células de mamífero, que expressam o gene resultante, produzindo o anticorpo desejado. Se o gene do camundongo de toda a região variável passar por splicing ao lado da região constante humana, o produto é denominado “quimérico” Se o gene de camundongo só for utilizado nas regiões hipervariáveis de ligação ao antígeno, o produto é denominado “humanizado”
Os anticorpos monoclonais quiméricos ativam as células apresentadoras de antígenos (CAAs) e células T de modo mais eficaz do que anticorpos monoclonais murinos, mas ainda pode induzir a produção de anticorpos antiquiméricos humanos.
Anticorpos monoclonais humanizados contra vários antígenos estão disponíveis para o tratamento de câncer colorretal Câncer colorretal O câncer colorretal é extremamente comum. Os sintomas incluem sangue nas fezes e mudança dos hábitos intestinais. Recomenda-se triagem usando um dos vários métodos para populações apropriadas... leia mais , câncer de mama Câncer de mama Cânceres de mama são, na maioria das vezes, tumores epiteliais envolvendo os ductos ou lóbulos. A maioria das pacientes apresenta uma massa assintomática descoberta durante exame clínico ou... leia mais , leucemia Visão geral da leucemia A leucemia é uma doença maligna que envolve uma produção excessiva de leucócitos imaturos ou anormais que, com o tempo, suprime a produção de células sanguíneas normais e resulta em sintomas... leia mais , alergia, doença autoimune, rejeição de transplantes e infecção viral sincicial respiratória Vírus sincicial respiratório (VSR) e infecções humanas por metapneumovírus Vírus sincicial respiratório e infecções humanas por metapneumovírus provocam doenças sazonais do trato respiratório inferior, em particular em lactentes e crianças jovens. A doença pode ser... leia mais .
Os anticorpos monoclonais totalmente humanos são produzidos utilizando camundongos transgênicos que contêm genes da imunoglobulina humana ou utilizando exibição de fagos (isto é, um método de clonagem baseado em bacteriófagos) dos genes da imunoglobulina isolados de células B humanas. Os anticorpos monoclonais totalmente humanos têm menor imunogenicidade e, portanto, podem ter menos efeitos adversos nos pacientes.
Anticorpos monoclonais que têm como alvo moléculas checkpoint nos linfócitos T ou células tumorais (denominados inibidores dos checkpoints imunológicos — ver tabela Alguns agentes imunoterapêuticos em uso clínico Alguns imunoterápicos no uso clínico ) são utilizados para impedir a regulação negativa das respostas antitumorais e tratar de modo eficaz alguns cânceres até então resistentes. Entretanto, como as moléculas checkpoints também estão envolvidas em outros tipos de resposta imune, os inibidores de checkpoint podem causar reações inflamatórias e autoimunes graves relacionadas com o sistema imunológico (tanto sistêmicas como específicas do órgão).
Proteínas de fusão
Estas proteínas híbridas são criadas pela união de sequências de genes que codificam completamente ou parte de 2 ou mais proteínas para gerar um polipeptídeo quimérico que incorpora atributos desejáveis das moléculas de origem (p. ex., um componente-alvo de uma célula combinado com uma toxina celular). A meia-vida na circulação das proteínas terapêuticas pode também ser aumentada por sua fusão com outra proteína que naturalmente tem uma meia-vida mais longa (p. ex., a região Fc da IgG).
Receptores solúveis de citocinas
Versões solúveis dos receptores de citocinas são utilizadas como reagentes terapêuticos. Elas podem bloquear a ação das citocinas ligando-se com elas antes de se anexarem aos receptores normais da superfície celular.
Etanercepte, uma proteína de fusão, é formado por 2 cadeias idênticas do receptor CD120b ao fator de necrose tumoral (TNF). Esse agente, portanto, bloqueia o TNF-alfa utilizado para tratar a artrite reumatoide Artrite reumatoide Artrite reumatoide é uma doença crônica autoimune sistêmica que envolve principalmente as articulações. A artrite reumatoide produz lesões mediadas por citocinas, quimiocinas e metaloproteases... leia mais , artrite idiopática juvenil Artrite idiopática juvenil (AIJ) Artrite idiopática juvenil é um grupo de doenças reumáticas que começa em torno dos 16 anos de idade. Artrite, febre, exantema, adenopatia, esplenomegalia e iridociclite são formas típicas.... leia mais poliarticular, espondilite anquilosante Espondilite anquilosante Espondilite anquilosante é uma espondiloartropatia prototípica e uma doença sistêmica caracterizada por inflamação do esqueleto axial, das grandes, médias e pequenas articulações, dor lombar... leia mais , artrite psoriática Artrite psoriática Artrite psoriática é uma espondiloartropatia soronegativae uma artrite inflamatória crônica que ocorre em pessoas com psoríase de pele ou unhas. A artrite geralmente é assimétrica e algumas... leia mais e psoríase em placas Psoríase É uma doença inflamatória cuja manifestação mais comum são as pápulas ou placas eritematosas bem delimitadas, recobertas por escamas prateadas. Vários fatores contribuem, incluindo a genética... leia mais .
Receptores solúveis de interleucina (IL) (p. ex., aqueles para IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6) estão sendo desenvolvidos para o tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias e câncer.
Citocinas recombinantes
Os fatores estimuladores de colônias (CSF), como a eritropoetina, granulócitos CSF (G-CSF) e macrófagos e granulócitos CSF (GM-CSF), são utilizados em pacientes submetidos à quimioterapia ou a transplantes por transtornos ou câncer hematológicos e em pacientes com neutropenia crônica grave (ver tabela Alguns agentes imunoterapêuticos em uso clínico Alguns imunoterápicos no uso clínico ). Interferon alfa (INF alfa) e INF gama são utilizados no tratamento do câncer, das doenças por imunodeficiência e nas infecções virais; o INF beta é utilizado para tratar esclerose múltipla Esclerose múltipla (EM) Caracteriza-se por áreas de desmielinização localizada disseminadas no cérebro e na medula espinal. Os sintomas comuns são: anormalidades visuais e oculomotoras, parestesias, fraqueza, espasticidade... leia mais reincidente. Muitas outras citocinas estão sendo estudadas.
Anacinra, utilizada para tratar artrite reumatoide, é uma forma antagonista de IL-1R recombinante, ligeiramente modificada, que ocorre naturalmente; este fármaco se une aos receptores IL-1, prevenindo assim a união de IL-1, mas diferentemente de IL-1, não ativa o receptor.
As células que expressam receptores de citocinas podem ser alvo de versões modificadas de importantes citocinas (p. ex., denileucina diftitox, uma proteína de fusão contendo sequências de IL-2 e da toxina diftérica). A denileucina é utilizada em linfoma cutâneo de linfócitos T para atingir células que expressem o componente CD25 do receptor para IL-2.
Pequenas moléculas miméticas
Pequenos peptídeos lineares, peptídeos em anel e pequenas moléculas orgânicas estão sendo desenvolvidos como agonistas e antagonistas para diferentes aplicações. Bancos de peptídeos ou de compostos orgânicos podem identificar miméticos potenciais (p. ex., agonistas de receptores para eritropoetina, trombopoetina e G-CSF).
Terapias celulares
Coletam-se células do sistema imunitário (p. ex., por leucaferese), que são ativadas in vitro antes de serem devolvidas ao paciente. O objetivo é ampliar a resposta imunitária natural normalmente inadequada ao câncer. Os métodos de ativação das células imunes incluem a utilização de citocinas para estimular e aumentar a quantidade de linfócitos T citotóxicos e antitumorais utilizando exposição pulsada a células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas com antígenos tumorais. Antes de retornarem ao paciente, os linfócitos T podem ser geneticamente modificados para expressar receptores quiméricos de antígeno (CAR) ou receptores de linfócitos T (TCR) capazes de reconhecer antígenos tumorais, uma abordagem que demonstrou eficácia em pacientes com leucemia Visão geral da leucemia A leucemia é uma doença maligna que envolve uma produção excessiva de leucócitos imaturos ou anormais que, com o tempo, suprime a produção de células sanguíneas normais e resulta em sintomas... leia mais e linfoma Visão geral dos linfomas São um grupo heterogêneo de neoplasias que surgem nos sistemas reticuloendotelial e linfático. Os principais tipos são Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Ver tabela Comparação entre linfoma... leia mais .