A leucemia linfocítica crônica (LLC) é caracterizada pelo acúmulo progressivo de linfócitos B malignos fenotipicamente maduros. Os locais primários da doença incluem sangue periférico, medula óssea, baço e linfonodos. Os sinais e sintomas podem estar ausentes ou podem incluir linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia, febre sudorese noturna, perda ponderal não intencional e saciedade precoce. O diagnóstico é por citometria de fluxo e imunofenotipagem do sangue periférico. O tratamento é adiado até que os sintomas se desenvolvam e geralmente envolve quimioterapia e imunoterapia. Mas os tratamentos estão evoluindo e os esquemas de primeira linha podem incluir agentes direcionados como inibidores da tirosina quinase de Bruton (Btk) e Bcl-2, com ou sem quimioterapia.
(Ver também Visão geral da leucemia.)
A leucemia linfocítica crônica é o tipo mais comum de leucemia no mundo ocidental. A American Cancer Society estima que nos Estados Unidos em 2023 houve quase 19.000 novos casos de LLC e cerca de 4.500 mortes; a maioria dos casos e quase todas as mortes ocorreu em adultos. A idade média de um paciente com leucemia linfocítica crônica (LLC) é 70 anos. A LLC é extremamente rara em crianças. Nos Estados Unidos, o risco médio ao longo da vida de leucemia linfocítica crônica (LLC) em ambos os sexos é cerca de 0,57% (1 em 175).
Embora a causa da leucemia linfocítica crônica (LLC) seja desconhecida, alguns casos parecem ter um componente hereditário. A leucemia linfocítica crônica (LLC) é rara no Japão e na China, e a incidência não parece aumentar entre os japoneses vivendo nos Estados Unidos, sugerindo a importância dos fatores genéticos. A LLC é mais comum entre pessoas com ascendência judaicaasquenazi.
Fisiopatologia da leucemia linfocítica crônica (LLC)
Na leucemia linfocítica crônica, os linfócitos B CD5+ sofrem transformação maligna. Os linfócitos B são continuamente ativados pela aquisição de mutações que levam à linfocitose de linfócitos B monoclonais (LBM). Acúmulo adicional de anomalias genéticas e subsequente transformação oncogênica dos linfócitos B monoclonais levam à leucemia linfocítica crônica (LLC). Os linfócitos inicialmente se acumulam na medula óssea e então se disseminam para os linfonodos e outros tecidos linfoides, com o tempo induzindo à esplenomegalia, hepatomegalia e sintomas sistêmicos como fadiga, febre, sudorese noturna, saciedade precoce e perda ponderal não intencional.
Com o progresso da doença, a hematopoese anormal resulta em anemia, neutropenia, trombocitopenia e diminuição da produção de imunoglobulina. A hipogamaglobulinemia pode se desenvolver em até dois terços dos pacientes, aumentando o risco de complicações infecciosas. Os pacientes têm maior suscetibilidade a anemias hemolíticas autoimunes (com um teste de antiglobulina direto positivo) e trombocitopenia autoimune.
A leucemia linfocítica crônica (LLC) pode evoluir para leucemia prolinfocítica de linfócitos B e pode se transformar em linfoma não Hodgkin de grau mais alto. Cerca de 2 a 10% dos casos de leucemia linfocítica crônica (LLC) se transformam em linfoma difuso de grandes células B (chamado de transformação de Richter).
Sinais e sintomas da leucemia linfocítica crônica (LLC)
Os pacientes são geralmente assintomáticos a princípio, com início insidioso de sintomas não específicos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre e/ou suores noturnos), que podem requerer a avaliação. Mais de 50% dos pacientes apresentam linfadenopatia. A linfadenopatia pode ser localizada (com linfonodos cervicais e supraclaviculares sendo os mais comumente envolvidos) ou generalizada. Esplenomegalia e hepatomegalia são menos comuns do que linfadenopatia. Envolvimento da pele [ver foto Leucemia cutânea (localizada)] é raro.
Diagnóstico da leucemia linfocítica crônica (LLC)
Hemograma completo e esfregaço periférico
Citometria de fluxo do sangue periférico
Imunofenotipagem
A primeira suspeita de leucemia linfocítica crônica ocorre quando se encontra uma linfocitose periférica absoluta de > 5000/mcL (> 5 × 109/L). Citometria de fluxo do sangue periférico pode confirmar a clonalidade dos linfócitos B circulantes. Os linfócitos circulantes devem expressar cadeias leves de CD5, CD19, CD20, CD23 e kappa ou lambda. Diagnosticam-se os pacientes com linfocitose B monoclonal em caso de contagem absoluta de linfócitos < 5000/mcL (< 5 × 109/L), mas com evidências de clonalidade. Cerca de 1 a 2% dos casos de linfocitose B monoclonal evoluem para leucemia linfocítica crônica (LLC) a cada ano (1, 2). Aspirado e biópsia da medula óssea não são necessários para o diagnóstico da leucemia linfocítica crônica (LLC). Mas se feitos, a medula óssea frequentemente demonstra > 30% de linfócitos.
Outros achados no diagnóstico podem incluir hipogamaglobulinemia (< 15% dos casos) e desidrogenase láctica (DHL) elevada, níveis elevados de ácido úrico, enzimas hepáticas e, raramente, hipercalcemia. Exames citogenéticos e moleculares realizados com uma amostra de sangue periférico no momento do diagnóstico ajudam a determinar o prognóstico.
A classificação utiliza os sistemas de estadiamento de Rai ou Binet. Nenhum dos sistemas prediz efetivamente a progressão precoce da doença. Não se recomendam exames de imagem de rotina para o estadiamento inicial (ver tabela Estadiamento clínico da leucemia linfocítica crônica (LLC).
Referências sobre diagnóstico
1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
2. Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol 10(7):e549–e556, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
Tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)
Quimioimunoterapia, terapia direcionada e, às vezes, radioterapia
Cuidados de suporte
Considera-se leucemia linfocítica crônica incurável de acordo com o padrão atual de tratamento; o tratamento visa melhorar os sintomas. Portanto, adia-se o tratamento até que os pacientes tenham um dos seguintes:
Sintomas atribuídos à leucemia linfocítica crônica (LLC)
Linfocitose progressiva com aumento de ≥ 50% ao longo de um período de 2 meses
Tempo de duplicação de linfócitos (aumento de ≥ 100%) < 6 meses
Os sinais e sintomas que indicam tratamento imediato em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) são
Sinais e sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna, fadiga extrema e perda ponderal)
Hepatomegalia significativa, esplenomegalia ou linfadenopatia
Infecções recorrentes
Anemia e/ou trombocitopenia sintomática
As opções para o tratamento direcionado à doença incluem
Quimioimunoterapia
Terapia direcionada
Radioterapia
Tratamento de suporte:
A transfusão de concentrado de eritrócitos para anemia
Transfusões de plaquetas para sangramento associado com trombocitopenia
Antimicrobianos para infecções bacterianas, fúngicas ou virais
Como a neutropenia e a hipogamaglobulinemia limitam a morte bacteriana, a terapia com antibióticos deve ser bactericida. Deve-se considerar infusões de gamaglobulina para o tratamento de paciente com hipogamaglobulinemia e infecções refratárias ou para profilaxia quando ≥ 2 infecções graves ocorrerem em até 6 meses.
Terapia inicial
A intenção da terapia inicial é
Aliviar os sintomas
Induzir remissões duráveis
Prolongar a sobrevida
Os pacientes são observados até que os sintomas se desenvolvam, momento em que o tratamento consiste em uma terapia-alvo em combinação com um anticorpo monoclonal direcionado contra as células B.
Estudos sugeriram que a terapia-alvo é tão eficaz, se não superior, quanto à quimioimunoterapia como primeira linha de tratamento para a maioria dos pacientes. A seleção da terapia inicial depende das características do paciente, características específicas da doença como presença de del (17p) e objetivos abrangentes da terapia.
Anteriormente, análogos da purina (p. ex., fludarabina), bem como agentes alquilantes (p. ex., bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida) foram utilizados em combinação com um anticorpo monoclonal anti-CD20, o rituximabe. A combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) era o antigo padrão de cuidado para o tratamento de primeira linha na maioria dos pacientes clinicamente adequados. No passado, os pacientes idosos não tratados recebiam bendamustina e rituximabe, uma vez que esse esquema era mais fácil de tolerar (1). O importante estudo E1912 examinou a eficácia do tratamento com FCR versus a nova combinação de ibrutinibe, um inibidor oral da tirosina quinase de Bruton (Btk) e rituximabe em pacientes < 70 anos com LLC não tratada anteriormente. Os resultados mostraram uma melhor sobrevida livre de progressão em pacientes que receberam ibrutinibe mais rituximabe em comparação à quimioimunoterapia padrão (2).
Ensaios mais recentes em pacientes não tratados sugerem que a combinação de acalabrutinibe, um inibidor de Btk oral de segunda geração e obinutuzumabe, um anticorpo monoclonal glicoprojetado contra CD20, é tão eficaz e potencialmente mais bem tolerada do que a quimioimunoterapia convencional (3). Dado o advento da terapia-alvo para uso no tratamento de primeira linha da LLC, vários estudos examinaram uma abordagem "limitada por tempo" ao tratamento. O venetoclax, um inibidor oral do Bcl2 (um inibidor oral de Bcl-2), foi utilizado em combinação com o obinutuzumabe para tratar de maneira eficaz os pacientes por um período fixo de 12 meses (4). São necessárias pesquisas adicionais acerca do uso do monitoramento da doença residual mínima (DRM) na LLC e como as alterações da DRM podem orientar a retomada do tratamento.
Leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivada ou refratária
Deve-se confirmar a leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivada ou refratária histologicamente antes de reiniciar o tratamento. Deve-se excluir especificamente a transformação em linfoma de grandes células (transformação de Richter). Monitoram-se atentamente os pacientes assintomáticos com leucemia linfocítica crônica (LLC) recorrente à procura de sintomas que justifiquem tratamento. Os fatores que influenciam a escolha do tratamento na recidiva incluem
Terapia inicial utilizada
Duração inicial da resposta
Em pacientes que receberam quimioimunoterapia inicial, o tratamento com um inibidor de Btk pode melhorar a taxa de resposta e sobrevida livre de progressão na LLC recidivante ou refratária. Os inibidores de Btk são mantidos até que a toxicidade se desenvolva ou a doença evolua. Outras terapias alvo eficazes para a leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivada incluíam idelalisibe [um inibidor oral da fosfoinositida 3'-quinase (PI3K) delta] e venetoclax. Pode-se utilizar venetoclax em pacientes com del (17p) que receberam pelo menos uma terapia anterior. O advento da terapia-alvo como tratamento de primeira linha pode dificultar a escolha da terapia idealmente exigente em pacientes com LLC recidivante. Quando aplicável, incentiva-se a participação em ensaios clínicos.
A monoterapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe) pode aliviar transitoriamente os sintomas.
O acalabrutinibe e o zanubrutinibe inibem covalentemente a enzima Btk, mas têm menos efeitos fora do alvo do que o ibrutinibe nos alvos não Btk e, portanto, seu uso resulta em menos efeitos adversos. Ensaios clínicos randomizados comparativos demonstraram que o acalabrutinibe (5) e o zanubrutinibe (6, 7) apresentam melhor tolerabilidade, menores taxas de descontinuação e melhores perfis de segurança em comparação com o ibrutinibe. O zanubrutinibe também mostrou maior eficácia em comparação com o ibrutinibe em pacientes com LLC recidivante, incluindo aqueles com doença de alto risco (6, 7).
Pacientes com LLC recidivante depois do uso de inibidores da Btk e venetoclax ("refratário duplo") têm desfechos clínicos desfavoráveis, e o desenvolvimento de opções terapêuticas para esses pacientes é uma necessidade clínica não atendida. O pirtobrutinibe é um inibidor seletivo e não covalente da Btk com eficácia nesses pacientes (8). O lisocabtagene maraleucel, um anticorpo autólogo anti-CD19 direcionado contra células T receptoras de antígeno quimérico (CAR-T), também mostrou eficácia em pacientes após o tratamento com inibidor covalente de Btk/venetoclax com remissões a longo prazo observadas em alguns pacientes "duplamente refratários" (9).
Deve-se considerar o transplante alogênico de células-tronco em pacientes em boa forma e cuja leucemia seja refratária a novas combinações de terapias-alvo com imunoterapias e terapias celulares emergentes.
Radioterapia
Pode-se administrar irradiação paliativa a áreas de linfadenopatia ou para envolvimento do fígado e baço que não responde à quimioterapia. A irradiação total do corpo em doses pequenas é às vezes bem-sucedida para melhor temporariamente os sintomas.
Referências sobre o tratamento
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432–443, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395(10232):1278–1291, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
5. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al: ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 38(25):2849–2861, 2020. doi:10.1200/JCO.19.03355
6. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2211582
7. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al: Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 41(5):1035–1045, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00510
8. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al: Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 389(1):33–44, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2300696
9. Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al: Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet 402(10402):641–654, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
Prognóstico da leucemia linfocítica crônica (LLC)
O histórico natural da leucemia linfocítica crônica é altamente variável. A sobrevida varia de 2 a 20 anos, com uma taxa média de 10 anos. Pacientes no estagio 0 a II de Rai podem sobreviver por 5 a 20 anos sem tratamento.
Outras características prognósticas da leucemia linfocítica crônica (LLC) incluem
Tempo de duplicação de linfócitos
Anomalias genéticas específicas
O tempo de duplicação de linfócitos é o número de meses que leva para a contagem absoluta de linfócitos duplicar. Pacientes não tratados com tempo de duplicação de linfócitos < 12 meses têm um curso clínico mais agressivo.
Anomalias citogenéticas de alto risco específicas incluem del (17p) e del (11q). Outras características prognósticas adversas incluem um gene da região variável da cadeia pesada de imunoglobulina não mutado, presença de CD38 na citometria de fluxo e expressão de ZAP-70.
Pontos-chave
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma neoplasia linfoproliferativa indolente que envolve linfócitos maduros e afeta predominantemente indivíduos idosos.
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é o tipo mais comum de leucemia no mundo ocidental.
O histórico natural é altamente variável.
Em geral, o tratamento não é curativo e só é iniciado depois do desenvolvimento dos sintomas.
A imunoquimioterapia diminui os sintomas e prolonga a sobrevida.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: fornece informações sobre pesquisas e ensaios clínicos e recursos para encaminhamentos para cuidados especializados
