A febre familiar do Mediterrâneo é primariamente uma doença autossômica recessiva caracterizada por surtos recorrentes de febre e peritonite, às vezes com pleurite, eritema tipo erisipela, artrite e, raramente, pericardite. Pode ocorrer amiloidose, às vezes levando à lesão renal. Descendentes ou habitantes da bacia do Mediterrâneo são mais frequentemente afetados do que outros grupos étnicos. O diagnóstico é baseado na suspeita clínica e testes genéticos. Em quase todos os pacientes, o tratamento com colchicina profilática previne crises agudas e a amiloidose. Pacientes que são resistentes ou intolerantes à colchicina podem ser tratados com inibidores da interleucina-1 (por exemplo, anacinra, canaquinumabe, rilonacepte). Com o tratamento, o prognóstico é excelente.
A febre familiar do Mediterrâneo (FFM) é uma doença de pessoas que geralmente têm origem genética na bacia do Mediterrâneo: predominantemente pessoas com ascendência judaica sefardita, árabe do norte da África, armênia, turca, grega ou italiana. A prevalência da FFM geralmente diminui com o aumento da distância geográfica dos países mais próximos às regiões do Mediterrâneo Oriental (p. ex., Turquia) (1). Contudo, ocorreram casos entre outros grupos (p. ex., pessoas que têm ascendência judaica asquenaze, cubana ou japonesa), portanto o diagnóstico não deve ser excluído apenas com base na ascendência. Em países com populações multiétnicas, a prevalência da FFM varia de acordo com a origem genética ancestral do paciente, bem como com os efeitos fundadores (p. ex., em Israel, observam-se taxas mais elevadas entre pessoas de descendência norte-africana e iraquiana do que entre aquelas de descendência judaica asquenazi) (2).
A FFM é a síndrome autoinflamatória mais comum (3).
Referências gerais
1. Debeljak M, Toplak N, Abazi N, et al. The carrier rate and spectrum of MEFV gene mutations in central and southeastern European populations. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(6 Suppl 94):S19-S23.
2. Stoffman N, Magal N, Shohat T, et al. Higher than expected carrier rates for familial Mediterranean fever in various Jewish ethnic groups. Eur J Hum Genet. 2000;8(4):307-310. doi:10.1038/sj.ejhg.5200446
3. Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(3):135-147. doi:10.1038/nrrheum.2013.174
Etiologia da febre familiar do Mediterrâneo
A FFM é causada por:
Mutações no gene MEFV no braço curto do cromossomo 16
A FFM é caracterizada por penetrância incompleta e expressividade altamente variável. As mutações são classicamente herdadas de forma autossômica recessiva (isto é, mutações patogênicas bialélicas estão presentes) (1). Entretanto, sintomas clínicos foram observados em pacientes com apenas uma mutação patogênica identificada (heterozigotos, isto é, em padrão autossômico dominante com penetrância parcial). Além disso, em alguns raros casos, os sintomas de FFM podem estar presentes em pacientes sem nenhuma mutação MEFV patogênica conhecida. Por outro lado, pacientes assintomáticos foram incidentalmente identificados como portadores de mutações do MEFV (patogênicas, não patogênicas ou variantes ainda não identificadas).
Mutações FFM são do tipo ganho de função, isto é, conferem atividade nova ou aumentada em uma proteína, com um aumento na dosagem gênica (isto é, mais cópias do gene anormal significam um efeito maior). O gene MEFV normalmente codifica uma proteína chamada pirina (também conhecida como marenostrina), que é expressa em neutrófilos circulantes.
A pirina atua na imunidade inata. Ela sente modificações na atividade da pequena GTPase RhoA, um interruptor molecular que regula uma variedade de vias de transdução de sinal, incluindo a organização do citoesqueleto. Toxinas de patógenos virulentos (como Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, e Vibrio cholera) regulam negativamente a atividade da RhoA e fazem com que a pirina se una a outras proteínas em um inflamassoma de pirina, que finalmente resulta na produção da citocina pró-inflamatória interleucina-1 beta (IL-1 beta). Variantes patogênicas do MEFV favorecem o estado ativo da pirina e dão origem à ruptura da membrana celular (piroptose) e à liberação de citocinas pró-inflamatórias (2).
Há fortes evidências para apoiar a hipótese de que Yersinia pestis, a causa da peste bubônica, levou à seleção positiva de mutações MEFV associadas à FFM (3). Essas mutações podem ter evoluído para conferir uma vantagem seletiva a certas pessoas expostas a Y. pestis.
Alterações no microbioma intestinal foram associadas com interações genotípicas e fenotípicas na FFM (4). Em um estudo de casos e controles, observou-se um aumento de bactérias pró-inflamatórias na microbiota intestinal de pacientes com FFM em comparação com controles sem FFM; resistência à colchicina também foi associada com alterações específicas da microbiota.
Referências sobre etiologia
1. Ben-Chetrit E, Touitou I. The significance of carrying MEFV variants in symptomatic and asymptomatic individuals. Clin Genet. 2024;106(3):217-223. doi:10.1111/cge.14566
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al. Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020;21(8):857–867. doi:10.1038/s41590-020-0705-6
3. Amarilyo G. The Mediterranean spring-the second revolution (and the first) in the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):885-887. doi:10.1016/j.ard.2025.02.006
4. Delplanque M, Benech N, Rolhion N, et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford). 2024;63(4):1039-1048. doi:10.1093/rheumatology/kead322
Sintomas da febre familiar do Mediterrâneo
O início da FFM geralmente ocorre entre os 5 e 15 anos de idade, mas pode ocorrer muito mais tarde ou mais cedo, até mesmo durante a infância.
A manifestação mais comum é um ataque febril agudo com dor associada e sintomas sistêmicos (p. ex., dor abdominal, artrite, erupção cutânea).
As crises não têm um padrão regular de recorrência. Geralmente duram 12 a 72 horas, mas às vezes podem durar por um período de tempo maior. A frequência varia de 2 crises/semana a 1 crise/ano (mais comumente uma crise a cada 2 a 6 semanas). Estressores físicos e/ou emocionais (p. ex., trauma físico, infecção, menstruação) podem desencadear crises (1). A gravidade e a frequência dos ataques não parecem ser influenciadas de forma consistente pelo estado gestacional (2). Remissões espontâneas podem durar anos.
Até 50% dos pacientes apresentam um pródromo característico que antecede um ataque, podendo incluir disgeusia e alterações de humor, como ansiedade, irritabilidade e inquietação (3). Febres de até 40° C podem ocorrer e geralmente são acompanhadas por peritonite. Cerca de 95% dos pacientes apresentam dor abdominal que se inicia em um dos quadrantes e se espalha por todo o abdome, com gravidade variável em cada crise (4). Diminuição dos ruídos intestinais, distensão, defesa e sensibilidade têm probabilidade de ocorrer no pico de uma crise e não podem, pelo exame físico isoladamente, ser diferenciados de víscera perfurada. Consequentemente, muitos pacientes são submetidos à laparotomia de urgência antes mesmo de ser estabelecido um diagnóstico correto. Com o envolvimento pleural, pode ocorrer dispneia em razão da dor pleurítica em 30% dos pacientes (5).
Outras manifestações da FFM incluem artrite (em 75%), geralmente envolvendo joelho, tornozelo e quadril (4); eritema ou exantema tipo erisipela nas pernas; e edema e dor escrotal causada pela inflamação da túnica vaginal do testículo. A pericardite ocorre raramente. As manifestações pleurais, sinoviais e cutâneas da FFM variam em frequência entre diferentes populações (6).
Apesar da gravidade dos sintomas durante as crises agudas, a maioria dos pacientes recupera-se rapidamente e permanece assintomática até a próxima crise.
Síndromes autoinflamatórias de febre periódica
SPAC = síndromes periódicas associadas à criopirina; FFM = febre familiar do Mediterrâneo; DIMIN = doença inflamatória multissistêmica de início neonatal; PFAPA = febres periódicas com estomatite aftosa, faringite e adenite cervical; TRAPS = síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Complicações da febre familiar do Mediterrâneo
A complicação mais significativa a longo prazo da FFM é:
Doença renal crônica causada pela deposição de proteína amiloide nos rins
Amiloidose secundária progressiva (amiloidose AA) é a complicação principal e mais grave da FFM e contribui significativamente para a mortalidade. Além da deposição renal, a amiloide pode também ser depositada no trato gastrointestinal, fígado, baço, coração, testículos e tireoide.
A FFM pode causar infertilidade ou aborto espontâneo em até um terço das mulheres, por formarem aderências pélvicas peritoniais que interferem na concepção.
A FFM aumenta o risco de outras doenças inflamatórias, como espondilite anquilosante, vasculite associada à imunoglobulina A (IgA), poliarterite nodosa e doença de Behçet (7).
Referência sobre sinais e sintomas
1. Yenokyan G, Armenian HK. Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol. 2012;175(10):1054-1061. doi:10.1093/aje/kwr460
2. Yurdakul FG, Bodur H, Çay HF, et al. Familial Mediterranean fever: perspective on female fertility and disease course in pregnancy from a multicenter nationwide network. Rheumatol Int. 2024;44(10):2117-2127. doi:10.1007/s00296-023-05436-w
3. Lidar M, Yaqubov M, Zaks N, Ben-Horin S, Langevitz P, Livneh A. The prodrome: a prominent yet overlooked pre-attack manifestation of familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2006;33(6):1089-1092.
4. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med. 1967;43(2):227-253. doi:10.1016/0002-9343(67)90167-2
5. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345(24):1748-1757. doi:10.1056/NEJMra010200
6. Ben-Chetrit E, Yazici H. Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 121(6):18-22, 2019
7. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al. Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford). 2020;59(6):1372–1380. doi:10.1093/rheumatology/kez410
Diagnóstico da febre familiar do Mediterrâneo
História e exame físico
Exame genético
O diagnóstico da febre familiar do Mediterrâneo é baseado principalmente nos sintomas clínicos e é apoiado por testes genéticos, que são particularmente úteis na avaliação de casos atípicos. Entretanto, os exames genéticos atuais não são infalíveis; alguns pacientes com FFM fenotipicamente inconfundível têm apenas um único gene mutado ou, ocasionalmente, nenhuma mutação evidente no gene MEFV. Cerca de 10 a 20% dos pacientes que atendem aos critérios diagnósticos para FFM não têm mutações MEFV, o que sugere que fatores epigenéticos e ambientais contribuem para a patogênese da doença (2). Os critérios de Tel HaShomer (ver tabela ) são os critérios clínicos mais amplamente utilizados em adultos (1).
Dados não específicos incluem aumento dos leucócitos com predominância de neutrófilos, velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação), proteína C reativa e fibrinogênio. Excreção urinária de proteína > 0,5 g/24 horas pode sugerir amiloidose renal.
O diagnóstico diferencial inclui porfiria intermitente aguda, angioedema hereditário com crises abdominais, pancreatite recidivante e outros processos febris hereditários recidivantes.
Critérios de Tel HaShomer para o diagnóstico da febre familiar do Mediterrâneo*
Principais critérios |
Crises† típicas de:
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Crises incompletas‡ do abdome |
Critérios menores |
Crises‡ incompletas envolvendo o tórax, articulações ou ambos |
Dor nas pernas aos esforços |
Resposta favorável ao tratamento com colchicina |
* O diagnóstico exige ≥ 1 critério principal ou ≥ 2 critérios menores. |
† As crises típicas são recorrentes (pelo menos 3 episódios do mesmo tipo), febris (temperatura retal ≥ 38° C) e de duração curta (12 a 72 horas). |
‡ As crises incompletas são dolorosas e recorrentes. Diferem das crises típicas em 1 ou 2 características:
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Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Referências sobre diagnóstico
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Tratamento da febre familiar do Mediterrâneo
Colchicina diária
Em pacientes resistentes ou intolerantes à colchicina, inibidores da interleucina-1 (IL-1)
Analgesia (p.ex., ibuprofeno)
Deve-se introduzir colchicina profilática diariamente assim que o diagnóstico é feito para evitar crises, bem como amiloidose (1). A colchicina causa melhora sintomática notável em quase 95% dos pacientes (2). Com o uso diário de colchicina, 75% dos pacientes alcançam remissão quase completa, reduzindo assim significativamente o risco de amiloidose e lesão renal. Se as crises ou inflamação subclínica persistirem, a dose de colchicina deve ser aumentada. O início da colchicina no pico de uma crise não é benéfico. As crianças necessitam de ajuste da dose de colchicina, geralmente de acordo com a idade, peso e gravidade do fenótipo e genótipo (3–5). Ajustes de dose também precisam ser feitos em pacientes com disfunção hepática ou renal. Após o início da colchicina, recomenda-se monitoramento rigoroso por 3 a 6 meses para avaliar a resposta clínica, particularmente a frequência e gravidade dos ataques.
A colchicina não aumenta o risco de infertilidade ou aborto espontâneo entre as mulheres afetadas; quando tomado durante a gravidez, não aumenta o risco de eventos teratogênicos. A ausência de resposta à colchicina muitas vezes é causada pela má adesão ao regime farmacológico.
Pacientes resistentes ou intolerantes à colchicina podem ser tratados com inibidores da IL-1: anacinra uma vez ao dia, rilonacepte uma vez por semana ou canaquinumabe a cada 4 semanas (canaquinumabe também pode ser administrado sob demanda (4–6). Contudo, o papel dos inibidores da IL-1 na prevenção da amiloidose permanece desconhecido e pacientes em uso desses medicamentos devem continuar tomando colchicina, se tolerada.
Ocasionalmente, são necessários anti-inflamatórios não esteroides (p. ex., ibuprofeno) e paracetamol para analgesia.
Referências sobre o tratamento
1. Ozen S, Sağ E, Oton T, et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FFM): 2024 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):899-909. doi:10.1016/j.ard.2025.01.028
2. Ozturk MA, Kanbay M, Kasapoglu B, et al. Therapeutic approach to familial Mediterranean fever: a review update. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(4 Suppl 67):S77-S86.
3. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al. Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(3):459-463. doi:10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
4. Sag E, Otón T, Carmona L, Ozen S. Efficacy and safety of treatments in familial Mediterranean fever and its complications: a systematic review informing the EULAR/PReS recommendations for familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. Published online June 24, 2025. doi:10.1016/j.ard.2025.05.020
5. Bustaffa M, Bella S, Bayindir Y, et al. Long-term efficacy and safety of colchicine and anti-IL-1 blockers in FFM: results from the Eurofever multicenter observational study. J Autoimmun. 2025;153:103421. doi:10.1016/j.jaut.2025.103421
6. Shehadeh K, Levinsky Y, Kagan S, et al. An "On Demand" canakinumab regimen for treating children with Colchicine-Resistant familial Mediterranean fever - A multicentre study. Int Immunopharmacol. 2024;132:111967. doi:10.1016/j.intimp.2024.111967
Pontos-chave
A febre familiar do Mediterrâneo (FFM) é tipicamente causada por uma mutação autossômica recessiva no gene MEFV, a qual codifica a proteína pirina que ajuda a modular a resposta inflamatória nos neutrófilos.
Descendentes ou habitantes da bacia do Mediterrâneo (mas não exclusivamente) são os mais afetados.
Os pacientes têm episódios breves de febre, dor abdominal e, às vezes, outros sintomas como pleurite, artrite e exantema.
Amiloidose renal, algumas vezes provocando doença renal, é a complicação mais comum, mas colchicina profilática fornece proteção contra a amiloidose.
O diagnóstico é principalmente clínico; testes genéticos podem apoiar o diagnóstico.
Colchicina diária resulta em proteção significativa contra as crises na maioria dos pacientes, mas pacientes que são resistentes ou intolerantes à colchicina podem receber um inibidor de IL-1 (anacinra, rilonacepte ou canaquinumabe).
