Síndrome hipereosinofílica é uma doença definida por eosinofilia no sangue periférico com manifestações de comprometimento de órgãos e sistemas ou disfunção diretamente relacionada com a eosinofilia na ausência de causas parasitárias, alérgicas ou outras causas secundárias da eosinofilia. Os sintomas podem ser muito variados, dependendo dos órgãos que estão disfuncionais. O diagnóstico envolve a exclusão de outras causas de eosinofilia mais testes citogenéticos e da medula óssea. O tratamento pode incluir glicocorticoides e, às vezes, imatinibe (ou outros inibidores da tirosina quinase), mas depende do subtipo específico da síndrome hipereosinofílica.
A síndrome hipereosinofílica é tradicionalmente definida como eosinofilia no sangue periférico > 1.500 células/mcL (> 1,5 × 109/L) persistindo ≥ por 6 meses com evidências de disfunção orgânica. (Ver também Produção e função dos eosinófilos.) Uma definição alternativa é uma contagem de eosinófilos > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) em 2 ou mais ocasiões com pelo menos 2 semanas de intervalo.
A síndrome hipereosinofílica já foi considerada idiopática, mas estudos moleculares demonstraram que muitos casos são causados por doenças clonais específicos (1). Uma limitação importante da definição tradicional é que exclui pacientes com anormalidades relacionadas a doenças conhecidas (p. ex., defeitos cromossômicos) que não atendem aos critérios rigorosos de grau ou duração da eosinofilia. Outra limitação é que alguns pacientes com eosinofilia e lesão nos órgãos que caracterizam a síndrome hipereosinofilica requerem tratamento antes dos 6 meses necessários para confirmar os critérios do diagnóstico tradicional.
A eosinofilia de qualquer etiologia pode causar os mesmos tipos de lesões nos tecidos. Além disso, alguns pacientes podem ter contagens de eosinófilos muito altas sem envolvimento tecidual, e, por outro lado, alguns pacientes com dano tecidual podem ter elevações menores de eosinófilos; portanto, a avaliação de dano tecidual é sempre importante.
Síndromes hipereosinofílicas clonais
Há 2 amplos subtipos da síndrome hipereosinofílica clonal (ver tabela ):
Variante mieloproliferativa
Variante linfoproliferativa
A variante mieloproliferativa frequentemente está associada a uma pequena deleção intersticial do cromossomo 4 no local CHIC2 que causa o gene de fusão FIP1L1::PDGFRA (que tem atividade da tirosina quinase que pode transformar as células hematopoiéticas). Os pacientes frequentemente apresentam alguns dos seguintes achados:
Anemia
Níveis elevados de triptase sérica
Níveis séricos elevados de vitamina B12
Eosinófilos hipogranulares ou vacuolados
Mielofibrose
Esplenomegalia
Trombocitopenia
Pacientes com o subtipo mieloproliferativo, muitas vezes desenvolvem fibrose endomiocárdica e raramente podem desenvolver leucemia linfoblástica aguda ou leucemia mieloide aguda. Os pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1::PDGFRA são, com mais frequência, do sexo masculino e podem responder a baixas doses de imatinibe (inibidor da tirosina quinase).
Uma pequena proporção dos pacientes com a variante mieloproliferativa da síndrome hipereosinofílica tem alterações citogenéticas do receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRB) e também pode responder aos inibidores da tirosina quinase como o imatinibe (2). Outras alterações citogenéticas incluem o rearranjo do gene para o receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR1) ou Janus quinase 2 (PCM1-JAK2). ETV6-ABL1 e várias fusões no FLT3 também são rearranjos genéticos associados à hipereosinofilia.
Alguns pacientes apresentam leucemia eosinofílica crônica, em que há um aumento de blastócitos no exame da medula óssea, mas não mais de 20%.
A variante linfoproliferativa está associada a uma população clonal de células T com fenótipo aberrante. PCR (reação em cadeia da polimerase) mostra um rearranjo clonal do receptor de células T. Quase sempre os pacientes têm:
Angioedema, anormalidades cutâneas ou ambos
Imunocomplexos circulantes (às vezes com doença sérica)
Hipergamaglobulinemia (especialmente IgE alto)
Com mais frequência, os pacientes com a variante linfoproliferativa também respondem positivamente a glicocorticoides e, às vezes, desenvolvem linfoma de células T.
Variantes da síndrome hipereosinofílica incluem síndrome de Gleich (angioedema episódico com eosinofilia), síndrome hiper-eosinofílica familiar mapeada no cromossomo 5q 31-33 e outras síndromes específicas dos órgãos. Nas síndromes com eosinofilia restrita a órgãos específicos, a infiltração eosinofílica limita-se a um único órgão (p. ex., doença gastrointestinal eosinofílica, pneumonia eosinofílica crônica) (3).
A hiperleucocitose pode ocorrer em pacientes com leucemia eosinofílica e contagens muito altas de eosinófilos (p. ex., > 100.000 células/mcL [> 100 × 109/L]). Eosinófilos podem formar agregados que obstruem pequenos vasos sanguíneos, causando isquemia tecidual e microinfartos. Manifestações comuns compreendem hipóxia cerebral ou pulmonar (p. ex., encefalopatia, dispneia ou insuficiência respiratória) (4). Outras manifestações trombóticas (p. ex., trombos cardíacos murais) também podem ocorrer.
A síndrome hipereosinofílica idiopática (também chamada de hipereosinofilia de significado incerto [HE-US]) é rara, tem prevalência desconhecida e afeta mais frequentemente indivíduos entre 20 e 50 anos de idade. Somente alguns pacientes com eosinofilia prolongada desenvolvem disfunção dos órgãos que caracterizam a SHE. Embora qualquer órgão possa ser envolvido, coração, pulmões, baço, pele e sistema nervoso são tipicamente afetados. O envolvimento cardíaco pode causar morbidade e mortalidade significativas.
Síndromes hipereosinofílicas clonais
Característica | Variante mieloproliferativa | Variante linfoproliferativa |
|---|---|---|
Genética | Rearranjo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2, ou ETV6-ABL1 | População clonal de células T com fenótipo aberrante |
Manifestações clínicas e achados de laboratório | Anemia Níveis elevados de triptase sérica Níveis séricos elevados de vitamina B12 Fibrose endomiocárdica Eosinófilos hipogranulares ou vacuolados Mielofibrose Esplenomegalia Trombocitopenia | Angioedema Imunocomplexos circulantes (às vezes com doença sérica) Hipergamaglobulinemia (especialmente IgE) Anormalidades da pele |
Risco aumentado de futuro distúrbio | Linfoma de células T | |
Responsividade aos medicamentos | Imatinibe e outros inibidores de tirosinoquinase | Glicocorticoides |
Referências gerais
1. Wang SA, Orazi A, Gotlib J, et al. The international consensus classification of eosinophilic disorders and systemic mastocytosis. Am J Hematol. 2023;98(8):1286-1306. doi:10.1002/ajh.26966
2. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med. 2002;347:481-487. doi: 10.1056/NEJMoa021134
3. Shomali W, Gotlib J . Shomali W, Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97:129-148. doi:10.1002/ajh.26352
4. Taurisano G, Ruffi MC, Canalis S, Costanzo GAML. Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2025;25(4):258-268, 2025. doi:10.1097/ACI.0000000000001078
Sinais e sintomas da síndrome hipereosinofílica
Os sintomas são diversos e dependem dos órgãos disfuncionais (ver tabela ).
Anormalidades em pacientes com síndrome hipereosinofílica idiopática
Sistema | Prevalência | Manifestações |
|---|---|---|
Constitucional | ≈ 50% | Anorexia Fadiga Febre Mialgias Fraqueza Perda ponderal |
Cardiopulmonar | > 70% | Trombos murais com êmbolos Cardiomiopatia restritiva ou infiltrativa ou regurgitação tricúspide ou mitral com tosse, dispneia, insuficiência cardíaca, arritmias, doença endomiocárdica Infiltrados pulmonares, derrames pleurais; fibrose com dispneia, tosse e broncoespasmo |
Dermatológico | > 50% | Angioedema Dermatografismo Prurido Exantema (incluindo eczema e urticária) |
Hematológico | > 50% | Anemia Linfadenopatia Esplenomegalia Linfadenopatia Trombocitopenia |
Neurológico | > 50% | Êmbolos cerebrais com deficits focais Encefalopatia difusa com comportamento e função cognitiva alterados e espasticidade Neuropatia periférica |
Gastrointestinal (GI) | > 40% | Cólicas abdominais Diarreia Náuseas |
Imunológico | ≈ 40% | Imunocomplexos circulantes com doença do soro Níveis elevados de imunoglobulinas (especialmente IgE) |
Diagnóstico da síndrome hipereosinofílica
Exclusão de eosinofilia secundária
Testes para identificar lesões nos órgãos
Exame da medula óssea com teste citogenético se as causas secundárias de eosinofilia não são identificadas
Deve-se considerar a avaliação da síndrome hipereosinofílica nos pacientes com eosinofilia no sangue periférico > 1.500 células/mcL (> 1,5 × 109/L) em mais de uma ocasião sem outra explicação, particularmente diante de manifestações de lesão de órgãos.
A avaliação da lesão de órgãos deve conter a bioquímica sérica (com enzimas hepáticas, creatinoquinase, função renal e troponina), eletrocardiograma; ecocardiografia; provas de função pulmonar; TC de alta resolução de tórax, abdome e pelve. Realizam-se aspirado e biópsia da medula óssea com citometria de fluxo, testes citogenéticos e reação em cadeia da polimerase-transcriptase reversa (rtPCR) ou hibridização fluorescente in situ (FISH) para identificar o gene de fusão associado a FIP1L1::PDGFRA ou outros transcritos de fusão comuns e para avaliar a clonalidade do receptor de células T a fim de excluir a variante linfocítica da síndrome hipereosinofílica e outros possíveis estados de imunodeficiência ou causas sindrômicas da eosinofilia (1).
Referência sobre diagnóstico
1. Taurisano G, Ruffi MC, Canalis S, Costanzo GAML. Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2025;25(4):258-268, 2025. doi:10.1097/ACI.0000000000001078
Tratamento da síndrome hipereosinofílica
Glicocorticoides para hipereosinofilia e frequentemente para tratamento contínuo de lesão de órgão
Imatinibe para pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1::PDGFRA ou outras fusões gênicas semelhantes
Às vezes, medicamentos para controlar as contagens de eosinófilos (p. ex., hidroxiureia, interferon alfa, etoposídio ou cladribina)
Cuidados de suporte
O tratamento é feito com terapia imediata, terapia definitiva (tratamentos direcionados à própria doença) e terapia de suporte (1). Não há um nível fixo de eosinofilia em que ocorre lesão de órgão ou no qual que deve-se começar o tratamento, mas a maioria dos especialistas recomenda iniciar a terapia com uma contagem absoluta de eosinófilos de 1.500 a 2.000 eosinófilos/mcL (1,5 a 2 × 109/L).
Terapia imediata
Para pacientes com eosinofilia muito grave, podem ocorrer complicações da hiperleucocitose, como dispneia ou alterações do estado mental (geralmente em pacientes com leucemia eosinofílica). Nesses casos, glicocorticoides em altas doses (p. ex., variando de prednisona 1 mg/kg ou equivalente a 1 grama de metilprednisolona) devem ser iniciados o mais rápido possível. Se a contagem de eosinófilos estiver mais baixa (p. ex., ≥ 50%) após 24 horas, a dose de glicocorticoides pode ser repetida diariamente; se não, inicia-se tratamento alternativo (p. ex., hidroxiureia). Depois que a contagem de eosinófilos começa a diminuir e está mais bem controlada, pode-se iniciar outros medicamentos.
Embora a leucoferese possa ser utilizada no tratamento imediato da hiperleucocitose na síndrome hipereosinofílica, a intervenção urgente deve priorizar a citorredução farmacológica, e não a leucoferese, devido à ausência de evidência de melhores desfechos (incluindo prevenção de lesão em órgãos-alvo) e aos potenciais riscos do procedimento (2).
É importante considerar uma possível infecção por Strongyloides antes da administração de glicocorticoides em altas doses, uma vez que os glicocorticoides podem precipitar uma infecção disseminada potencialmente fatal (síndrome de hiperinfecção).
Terapia definitiva
Em geral, pacientes com o gene da fusão associado a FIP1L1::PDGFRA (ou genes de fusão semelhantes que envolvem PDGFA ou PDGFB) costumam ser tratados com imatinibe (3) e, particularmente se houver suspeita de lesão cardíaca, também com glicocorticoides. O imatinibe iniciado no momento do diagnóstico pode prevenir lesões em órgãos. Recomenda-se, na fase crônica da doença, uma dose de 100 mg uma vez ao dia por via oral para pacientes com rearranjo FIP1L1::PDGFRA e de 100 a 400 mg uma vez ao dia por via oral (geralmente 400 mg) para aqueles com rearranjo PDGFRB. Se o imatinibe não for eficaz ou se for mal tolerado, pode-se utilizar outro inibidor da tirosina quinase (p. ex., dasatinibe, nilotinibe, sorafenibe) ou realizar transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. Relatos de casos sugerem que o ruxolitinibe, um inibidor da JAK2, pode ser útil nos raros casos que estão associados à mutação JAK2 (4).
Pacientes sem o gene de fusão associado a FIP1L1::PDGFRA, mesmo se assintomáticos, quase sempre recebem uma dose de prednisona 60 mg (ou 1 mg/kg), por via oral, para determinar a resposta aos glicocorticoides (isto é, diminuição da contagem de eosinófilos). Em pacientes com sintomas ou lesão em órgãos, a mesma dose de prednisona uma vez ao dia é continuada por 2 semanas e depois diminuída. Os pacientes sem sintomas e lesão em órgãos são monitorados por, pelo menos, 6 meses para complicações. Se os glicocorticoides não puderem ser facilmente diminuídos, pode-se administrar um fármaco que os substitua (p. ex., hidroxiureia, interferon-alfa).
Mepolizumabe, um anticorpo monoclonal IgG totalmente humanizado que inibe a ligação de IL-5 ao seu receptor, pode ser utilizado para o tratamento de hipereosinofilia idiopática com duração de seis meses ou maior sem causa secundária não hematológica em pacientes com 12 anos ou mais (5, 6). Reslizumabe (anti-IL-5), benralizumabe (anti-receptor de IL-5) e dupilumabe (anti-receptor de IL-4) são outros agentes biológicos que estão sendo avaliados em ensaios clínicos para o tratamento da síndrome hipereosinofílica. Alguns já estão em uso para outras doenças eosinofílicas, como asma eosinofílica grave (7).
Novos inibidores do FGFR1 estão sendo avaliados nessa população rara de pacientes com hipereosinofília (8).
Cuidados de suporte
A terapia de suporte com medicamento e cirurgia pode ser necessária para manifestações cardíacas (p. ex., cardiomiopatia infiltrativa, lesões valvulares, insuficiência cardíaca). Complicações trombóticas podem requerer o uso de medicamentos antiplaquetários (p. ex., ácido acetilsalicílico, clopidogrel, ticlopidina); anticoagulação é indicada se houver trombo mural ventricular esquerdo ou se ataques isquêmicos transitórios persistirem apesar do uso de ácido acetilsalicílico.
Referências sobre tratamento
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al. Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:1319-1325. doi:10.1016/j.jaci.2009.09.022
2. Gwinner W, Menne J, Lonnemann G, Bahlmann F, Koch KM, Haller H. Life-threatening complications of extracorporeal treatment in patients with severe eosinophilia. Int J Artif Organs. 2005;28(12):1224-1227. doi:10.1177/039139880502801205
3. Cortes J, Ault P, Koller C, et al. Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 2003;101:4714-4716. doi:10.1182/blood-2003-01-0081
4. Klion AD. Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
5. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al. Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146:1397-1405. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
6. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med. 2008;358:1215-1228. doi:10.1056/NEJMoa070812
7. Papaioannou O, Sampsonas F, Tsiri P, et al. Biologic Agents in Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome. Pharmaceuticals (Basel). 2025;18(4):543. doi:10.3390/ph18040543
8. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization and International Consensus Classification of eosinophilic disorders: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2024;99(5):946-968. doi:10.1002/ajh.27287
Prognóstico para síndrome hipereosinofílica
A morte normalmente resulta da disfunção do órgão, em particular do coração. O envolvimento cardíaco não é previsto pelo grau ou duração da eosinofilia. O prognóstico varia dependendo da resposta à terapia. A resposta ao imatinibe melhora o prognóstico entre pacientes com o gene de fusão associado a FIP1L1::PDGFRA e outras fusões gênicas responsivas.
Pontos-chave
Síndrome hipereosinofílica é eosinofilia periférica (> 1.500 células/mcL [> 1,5 × 109/L]) não provocada por causas parasitárias, alérgicas ou outras secundárias da eosinofilia, persistindo ≥ 6 meses e causando lesões ou disfunção nos órgãos.
A síndrome hipereosinofílica parece ser uma manifestação de algumas doenças hematopoiéticas, algumas das quais têm causa genética.
Qualquer órgão pode ser envolvido, mas coração, pulmões, baço, pele e sistema nervoso são tipicamente afetados; envolvimento cardíaco pode causar morbidade e mortalidade significativas.
Fazer testes adicionais para envolvimento de órgãos, incluindo enzimas hepáticas; níveis de creatinoquinase, creatinina e troponina; ECG e eletrocardiografia; testes de função pulmonar; TC do tórax, abdome e pelve.
Realizar exame de medula óssea com estudos citogenéticos para identificar uma causa neoplásica mieloide ou linfoide.
Administrar glicocorticoides para eosinofilia grave e/ou lesão de órgãos. Inibidores da tirosinoquinase como baixa dose de imatinibe podem ser benéficos para os subtipos associados a diferentes anomalias cromossômicas.
