Câncer de próstata

A maioria dos casos é detectada por triagem com concentrações do antígeno prostático específico (PSA) (e algumas vezes por exame retal digital). A triagem é comumente realizada anualmente em homens com > 50 anos de idade, mas às vezes começa mais precocemente em homens de alto risco (p. ex., aqueles com história familiar de câncer da próstata e negros). A triagem geralmente não é recomendada para homens com uma expectativa de vida < 10 a 15 anos. Achados anormais são investigados adicionalmente com biópsia por agulha guiada por ultrassonografia transretal (TRUS) ou por biópsia por agulha guiada por ultrassonografia transperineal.

Ainda é incerto se a triagem diminui a morbidade e a mortalidade ou se quaisquer ganhos resultantes da triagem superam a diminuição da qualidade de vida resultante do tratamento dos cânceres assintomáticos. A triagem é recomendada por algumas organizações profissionais e desencorajada por outras. Uma análise conjunta do ERSPC (European Randomized Study for Screening of Prostate Cancer) e dados de ensaio para PPCO (próstata, pulmão, colorretal e ovário) sugerem que a triagem em ambos os ensaios demonstrou redução da mortalidade por câncer de próstata ao controlar as diferenças de intensidade da triagem apesar da alta taxa de contaminação no braço de controle do PLCO (1, 2). Como resultado, em 2017, a United States Preventive Services Task Force estava reconsiderando sua recomendação de 2012 contra o monitoramento do câncer de próstata (nível D) com um possível benefício (nível C) em homens com menos de 70 anos. A maioria dos pacientes com cânceres recém-diagnosticados da próstata apresenta toque retal normal e a dosagem de PSA não é o teste de triagem ideal. Apesar do PSA elevar-se em 25 a 92% dos pacientes com câncer da próstata (dependendo do volume do tumor), também está moderadamente elevado em 30 a 50% dos pacientes com hiperplasia benigna da próstata (dependendo do tamanho da próstata e do grau de obstrução), em alguns fumantes e por várias semanas após prostatites.

Frequentemente, considera-se um nível de ≥ 3 ng/mL (3 microgramas (mcg)/L) uma indicação para biópsia em homens > 50 anos. Apesar das concentrações muito elevadas serem significativas (sugerindo extensão extracapsular do tumor ou metástases), está claro que a probabilidade de câncer aumenta em paralelo ao aumento das concentrações de PSA e não há nível de corte abaixo do qual não haja risco.

Em pacientes assintomáticos, o valor pre-ditivo positivo de câncer é 67% para PSA > 10 ng/mL (4-10 mcg/L) e 25% para PSA entre 4 e 10 ng/mL (10 mcg/L); evidências recentes indicam 15% de prevalência de câncer em homens com ≥ 55 anos com PSA < 4 ng/dL (4 mcg/L) e incidência de 10% com PSA entre 0,6 e 1,0 ng/mL (0,6 e 1,0 mcg/L). Mas o câncer que apresenta essas concentrações mais baixas tende a ser menor (em geral < 1 mL) e de grau mais baixo, apesar do câncer de alto grau (classificação de Gleason de 7 a 10) poder ocorrer com qualquer concentração de PSA; talvez 15% dos cânceres que se manifestam com PSA < 4 ng/dL (4 mcg/L) sejam de alto grau. Apesar de aparentemente o nível de corte de 4 ng/mL (4 mcg/L) deixar de identificar alguns cânceres potencialmente graves, o custo e a morbidade resultantes do número aumentado de biópsias necessárias para encontrá-los ainda são incertos.

A decisão de biópsiar ou não pode ser auxiliada por outros fatores relacionados com o PSA, mesmo na ausência de história familiar de câncer da próstata. Por exemplo, a velocidade de alteração do PSA deve ser < 0,75 ng/mL/ano (0,75 mcg/L/ano; menor em pacientes mais jovens). Em geral, recomenda-se biópsia para velocidades de PSA > 0,75 ng/mL/ano (0,75 mcg/L/ano). Da mesma maneira, a densidade do PSA [PSA em relação ao volume da próstata) pode ajudar a orientar a necessidade de biópsia; deve-se considerar biópsia se os valores forem ≥ 0,15 (ou às vezes ≥ 0,10) ng/mL/cc].

Os ensaios para determinação da relação entre PSA livre e total e PSA complexo são mais específicos dos tumores do que as medidas-padrão de PSA e podem reduzir a frequência de biópsias em pacientes sem câncer. O câncer da próstata também está associado a menos PSA livre; ainda não há ponto de corte-padrão estabelecido, mas geralmente as concentrações < 10 a 20% indicam biópsia. Outras isoformas de PSA e novos marcadores para câncer da próstata têm sido estudados. Nenhuma dessas responde a todas as questões sobre o PSA, levando também à realização de muitas biópsias. Muitos novos testes (p. ex., o antígeno do câncer de próstata urinário 3 [PCA-3]), Prostate Health Index, 4Kscore, SelectMDX urinários estão comercialmente disponíveis e podem ser úteis para a tomada decisão sobre triagem.

Os médicos devem discutir os riscos e benefícios da dosagem de PSA com seus pacientes. Alguns pacientes preferem erradicar o câncer a todo custo, independentemente do quão baixo é o potencial de progressão e da possibilidade de metástase e podem preferir o exame anual de PSA. Outros podem valorizar muito a qualidade de vida e podem aceitar alguma incerteza; podem preferir menor frequência de exames de PSA (ou mesmo nenhuma dosagem).

Homens com câncer de próstata recém-diagnosticado devem ser submetidos a testes germinativos e aconselhamento genético se têm histologia intraductal, metástases ou câncer de próstata localizado de alto grau, forte história familiar de câncer de próstata ou história familiar conhecida de mutações BRCA1/2/síndrome de Lynch/câncer hereditário de mama ou ovário.

A graduação, baseada na arquitetura do tumor em relação à estrutura glandular normal, auxilia a prever a agressividade do tumor. A graduação leva em conta a heterogeneidade histológica do tumor. O classificação de Gleason é comumente utilizado. O padrão mais prevalente e o segundo padrão mais prevalente recebem um grau de 1 a 5 e os dois graus são acrescentados para produzir a classificação total. A maioria dos especialistas considera um classificação ≤ 6 bem diferenciado; 7, moderadamente diferenciado; e de 8 a 10, mal diferenciado. Quanto mais baixa a pontuação, menos agressivo e invasivo é o tumor e melhor é o prognóstico. Para tumores focalizados, a pontuação de Gleason ajuda a prever a probabilidade de penetração capsular, invasão da vesícula seminal e disseminação para linfonodos. Graus 1 e 2 de Gleason foram excluídos; como resultado, o menor pontuação possível (3 + 3) é 6. Mas um classificação de Gleason de 6 não parece baixo em uma escala que vai de 2 a 10.

O Grade Group é um escore mais recente para ajudar a comunicar isso aos pacientes, e também para simplificar a classificação patológica. Esse novo sistema de classificação foi aceito pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2016:

Grupo grau 1 = Gleason 3+3

Grupo grau 2 = Gleason 3+4

Grupo grau 3 = Gleason 4+3

Grupo grau 4 = Gleason 8

Grupo grau 5 = Gleason 9 e 10

A escala de classificação de Gleason, estadiamento clínico e nível de PSA, juntos (utilizando tabelas ou normogramas), preveem o estádio patológico e o prognóstico melhor do que qualquer um deles isoladamente.

O câncer de próstata é estadiado para definir a extensão do tumor (ver as tabelas Estadiamento TNM da AJCC para câncer de próstata e Definições TNM para câncer de próstata). Ultrassonografia transretal (TRUS) ou RM da próstata pode fornecer informações de estadiamento, particularmente em relação à invasão da cápsula e das vesículas seminais. Os pacientes com estágio T1c ou T2a, classificação de Gleason baixo (≤ 7) e PSA < 10 ng/mL (10 mcg/L) geralmente não são submetidos a outros exames de estadiamento e são logo tratados. O mapeamento ósseo raramente é útil para diagnóstico de metástases ósseas (frequentemente são anormais devido a trauma das alterações artríticas) até que o PSA seja > 20 ng/mL (20 mcg/L), ou a menos que a classificação de Gleason seja alta (isto é, ≥ 8 ou [4 +3]). A TC (ou a RM) do abdome e da pelve são comumente realizadas para avaliar os linfonodos pélvicos e retroperitoneais se a classificação de Gleason for de 8 a 10 e o PSA estiver > 10 ng/mL (10 mcg/L), ou se o PSA for > 20 ng/mL (20 mcg/L) com qualquer classificação de Gleason. Linfonodos suspeitos podem ser mais bem avaliados por meio de biópsia por agulha. A RM também pode auxiliar a definir a extensão local do tumor em pacientes com câncer de próstata localmente avançado (estágio T3). O papel do antígeno de membrana específico à próstata (PSMA) e mapeamento com PET F18 para o estadiamento está evoluindo, mas certamente não é necessário para doença inicial localizada.

Fosfatase ácida elevada — especialmente no teste enzimático — correlaciona-se bem com a presença de metástases, particularmente de linfonodos. Entretanto, essa enzima também pode estar elevada em hiperplasia benigna da próstata (e está levemente aumentada após massagem prostática vigorosa), mieloma múltiplo, doença de Gaucher e anemia hemolítica. Atualmente, raramente é utilizada para guiar o tratamento ou para seguimento de pacientes após o tratamento, em especial porque seu valor quando dosada por radioimunoensaio (o habitual) não foi estabelecido. Exames utilizando reação em cadeia da polimerase (PCR, polymerase chain reaction) com transcriptase reversa para células circulantes do câncer da próstata estão sendo estudados como instrumentos de estadiamento e prognóstico.

O risco de câncer se espalhar é considerado baixo se

• Estágio ≤ T2a

• Classificação de Gleason ≤ 6

• Nível de PSA ≤ 10 ng/mL (10 mcg/L)

Tumor T2b-c, classificação de Gleason 7, ou PSA > 10 ng/mL (10 mcg/L) são considerados de risco intermediário pela maioria dos especialistas. Tumor T3, Classificação de Gleason ≥ 8, ou PSA > 20 ng/mL (20 mcg/L; ou 2 fatores de risco intermediário) geralmente são de alto risco.

Pode-se estimar o risco de propagação do câncer pelo estágio do tumor, classificação de Gleason e nível de PSA:

• Baixo risco: estágio ≤ T2a, classificação de Gleason ≤ 6 e nível de PSA ≤ 10 ng/mL (10 mcg/L)

• Risco intermediário: estágio T2b-c, classificação de Gleason = 7, ou nível de PSA ≥ 10 (10 mcg/L) e ≤ 20 ng/mL (20 mcg/L)

• Alto risco: estágio ≥ T3, classificação de Gleason ≥ 8, ou PSA ≥ 20 ng/mL (20 mcg/L)

Tanto a fosfatase ácida quando o PSA diminuem após o tratamento e aumentam na recidiva, mas o PSA é o marcador mais sensível para o controle da progressão do câncer e da resposta ao tratamento e virtualmente substitui a dosagem de fosfatase ácida para estes fins.

1. 1. European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Accessed 12/21/21.

2. 2. Shoag JE, Mittal S, Hu JC: Reevaluating PSA testing rates in the PLCO trial. N Engl J Med 374(18):1795-1796, 2016. doi: 10.1056/NEJMc1515131

Apenas a observação pode ser apropriada para pacientes assintomáticos com > 70 anos de idade, com baixo risco ou possivelmente para casos de câncer de risco intermediário localizado, caso coexistam doenças limitadoras; nestes pacientes, o risco de morte em decorrência de outras causas é maior que aquele decorrente do câncer da próstata. Essa abordagem requer exame de toque retal (ETR) periódico, dosagens de PSA e monitoramento dos sintomas. Para pacientes mais jovens e sadios com câncer de baixo risco, a vigilância ativa também requer biópsias repetidas periódicas. O intervalo ideal entre as biópsias não foi estabelecido, mas a maioria dos especialistas concorda que deve ser ≥ 1 ano, possivelmente menos frequente se as biópsias foram repetidamente negativas. Se o câncer progredir, é necessário tratamento. Ao redor de 30% dos pacientes submetidos à vigilância ativa acabam necessitando de tratamento. Em homens mais velhos, a vigilância ativa resulta na mesma taxa de sobrevida global que a prostatectomia; entretanto, pacientes submetidos à cirurgia têm risco significativamente menor de metástases a distância e mortalidade por causas específicas da doença.

O objetivo da terapia local é curar o câncer de próstata e pode, portanto, ser também chamada terapia definitiva. Prostatectomia radical, algumas formas de radioterapia e crioterapia são opções primárias. Aconselhamento cuidadoso sobre os riscos e benefícios desses tratamentos e considerações das características específicas do paciente (idade, saúde, características do tumor) são fundamentais na tomada de decisões.

A prostatectomia radical (remoção de próstata e vesículas seminais e linfonodos regionais) é provavelmente melhor para pacientes < 75 anos de idade com tumor confinado à próstata. A prostatectomia é apropriada para alguns homens idosos, com base em expectativa de vida, doenças coexistentes e capacidade de tolerar a cirurgia e a anestesia. A prostatectomia é realizada por meio de uma incisão no abdome inferior. Mais recentemente, a abordagem laparoscópica auxiliada por robô tem sido utilizada, o que minimiza a perda sanguínea e o tempo de hospitalização, mas ainda não mostrou alterar as taxas de morbidade ou mortalidade. As complicações incluem incontinência urinária (cerca de 5 a 10%), estenose do colo vesical ou uretral (cerca de 7 a 20%), disfunção erétil (cerca de 30 a 100% — depende muito da idade e da função atual) e lesão retal (1 a 2%). A prostatectomia radical com preservação dos feixes nervosos reduz as chances de disfunção erétil, mas nem sempre pode ser realizada, dependendo do estágio e da localização do tumor.

A crioterapia (destruição das células cancerosas da próstata por sondas congeladas, seguida de descongelamento) é menos bem estabelecida; os resultados a longo prazo são desconhecidos. Os efeitos adversos incluem obstrução do colo vesical, incontinência urinária, disfunção erétil e dor ou lesão retal. A crioterapia não é comumente o tratamento de escolha nos Estados Unidos, mas pode ser usada se a radioterapia não for bem-sucedida.

Radioterapia convencional com feixe externo geralmente aplica 70 Gy em 7 semanas, mas esta técnica foi substituída pela radioterapia 3-D conformacional ou radioterapia com intensidade modulada (IMRT, intensity modulated radiation therapy), que emite doses seguras de até 80 Gy à próstata; os dados indicam que a taxa de controle local é maior, em especial nos pacientes de alto risco. Para a maioria dos pacientes, em pelo menos 40% ocorre algum grau de disfunção erétil. Outros efeitos adversos da radioterapia incluem proctite por irradiação, cistite, diarreia e fadiga e possivelmente estenoses uretrais, em particular nos pacientes com história anterior de ressecção transuretral da próstata. Resultados com radioterapia de feixe externo, prostatectomia radical e monitoramento ativo mostraram-se comparáveis em uma mediana de 10 anos após o tratamento para câncer de próstata localizado, como demonstrado no estudo ProtecT (1). Novas formas de radioterapia externacomo a terapia de prótons são mais caras, e os benefícios em homens com câncer de próstata não estão claramente estabelecidos. Radioterapia externa também pode desempenhar um papel se houver câncer após a prostatectomia radical ou se o nível de PSA começa a subir depois da cirurgia e nenhuma metástase puder ser encontrada. Evidências recentes também corroboram o uso de radiação na próstata em homens com doença metastática de baixo volume, muitas vezes chamada doença oligometastática. Avanços recentes na radioterapia para câncer de próstata incluem o uso de marcadores fiduciais colocados ao redor da próstata para melhorar o direcionamento. Pode-se inserir espaçadores de hidrogel por agulha transretal para ajudar a reduzir a toxicidade retal. Os espaçadores de hidrogel são reabsorvidos ao longo do tempo. Hipofracionação é um conceito em evolução na radioterapia, em que a dose total de radiação é dividida em grandes doses e os tratamentos são administrados uma vez ao dia ou com menos frequência. Administra-se radioterapia hipofracionada por um período de tempo mais curto (menos dias ou semanas) do que a radioterapia convencional.

A braquiterapia envolve a implantação de sementes radioativas dentro da próstata através do períneo. Essas sementes emitem ondas de radiação durante um período finito de tempo (geralmente, 3 a 6 meses) e tornam-se então inertes. Os protocolos de pesquisas estão examinando se os implantes de alta qualidade utilizados como monoterapia ou os implantes mais a radioterapia de feixes externos são superiores para pacientes de risco intermediário. A braquiterapia também reduz a função erétil, apesar do início poder ser retardado e os pacientes responderem aparentemente melhor ao tratamento com inibidores da fosfodiesterase tipo 5 do que os pacientes cujos feixes neurovasculares forem ressecados ou lesionados durante a cirurgia. São comuns polaciúria, urgência e, com menos frequência, retenção, mas geralmente desaparecem com o tempo. Outros efeitos adversos incluem aumento de movimentos intestinais; urgência retal; sangramento ou ulceração; e fístulas prostatorretais.

UFAI (ultrassom focalizado de alta intensidade) usa energia ultrassônica intensa administrada por via transretal para remover o tecido prostático. É usada há muitos anos na Europa e no Canadá e foi recentemente disponibilizada nos Estados Unidos. O papel dessa tecnologia no tratamento do câncer de próstata está evoluindo; atualmente, parece ser mais adequada para radioterapia contra o câncer de próstata recorrente.

Se o câncer localizado na próstata é de alto risco, pode ser necessário combinar várias terapias (p. ex., para câncer de próstata de alto risco tratado com radiação de feixe externo, acrescentar terapia hormonal por períodos que variam de 6 meses a 2 a 3 anos).

Se o câncer se espalhou para além da próstata, a cura é improvável; geralmente administra-se o tratamento sistêmico que visa diminuir ou limitar a extensão do tumor.

Pacientes com tumores avançados localmente ou com metástases podem se beneficiar da privação de androgênios por castração, tanto cirurgicamente por orquiectomia bilateral quanto clinicamente por agonistas do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone), como leuprolida, goserelina, triptorelina, histrelina e buserelina, com ou sem radioterapia. Antagonistas de LHRH (p. ex., degarelix, relugolix) também podem diminuir o nível de testosterona, geralmente mais rapidamente do que os agonistas de LHRH. Agonistas de LHRH e antagonistas de LHRH geralmente reduzem a testosterona sérica quase tanto quanto orquiectomia bilateral. Pode-se administrar terapias direcionadas contra receptores androgênicos (acetato de abiraterona com prednisona, enzalutamida ou apalutamida) ou quimioterapia (com docetaxel) em combinação com a ADT; determina-se a escolha da terapia pelo volume da doença metastática e comorbidades do paciente.

Todos os tratamentos de privação de andrógenos causam perda da libido e disfunção erétil e podem provocam ondas de calor. Os agonistas de LHRH podem aumentar as concentrações de PSA temporariamente. Alguns pacientes se beneficiam do acréscimo de antiandrogênios (p. ex., flutamida, bicalutamida, nilutamida, acetato de ciproterona [não disponível nos Estados Unidos]) para o bloqueio androgênico completo. Em geral, o bloqueio androgênico combinado refere-se à associação de agonistas de LHRH e antiandrogênicos, mas seus benefícios parecem ser minimamente superiores aos de um agonista de LHRH (ou antagonista de LHRH ou orquiectomia) isoladamente. Outra abordagem é o bloqueio androgênico intermitente, que significa adiar o surgimento do câncer da próstata independente de androgênios e ajuda a limitar alguns efeitos adversos da privação de androgénos. Fazer a ablação androgênica total até que os níveis de PSA sejam reduzidos (geralmente para níveis indetectáveis), então interrompe-se o tratamento. Reinicia-se o tratamento quando os níveis de PSA ultrapassam certo limiar, embora o limiar ideal ainda não esteja definido. Os esquemas ótimos para tratamento e a ocasião do tratamento ainda não foram determinados e variam muito entre os vários clínicos.

A privação de androgênios pode prejudicar de forma significativa a qualidade de vida (p. ex., autoimagem do paciente, atitude em relação ao câncer e seu tratamento, nível de energia) e causar osteoporose, anemia e perda de massa muscular a longo prazo. Os estrogênios exógenos raramente são utilizados em razão do risco de complicações cardiovasculares e tromboembólicas.

A terapia hormonal é eficaz no câncer de próstata metastático por um período limitado de tempo. Classifica-se câncer que progride (indicado por aumento do nível de PSA), apesar de um nível de testosterona consistente com a ablação (< 50 ng/dL [1,74 nmol/L]), como câncer de próstata resistente à ablação. O câncer de próstata resistente à ablação (CPRA) pode ainda ser classificado como câncer de próstata M0 (não metastático) ou M1 (metastático). Um PSA crescente, apesar de baixos níveis de testosterona e ausência de lesões na TC ou na cintilografia, caracteriza um câncer de próstata não metastático. O risco de metástases é alto. Apalutamida, darolutamida e enzalutamida agora estão disponíveis e podem desacelerar a progressão de M0 para M1 do CPRA. Tratamentos que prolongam a sobrevida no CPRA metastático (muitos identificados desde 2010) incluem

• Docetaxel (quimioterápico taxano)

• Sipuleucel-T (vacina derivada do paciente projetada para induzir imunidade contra células cancerosas da próstata)

• Abiraterona (que bloqueia a síntese de androgênio pelo tumor, bem como nos testículos e nas glândulas suprarrenais)

• Enzalutamida, darolutamida, apalutamida (que bloqueia a ligação do androgênio aos seus receptores)

• Cabazitaxel (quimioterápico taxano que pode ter atividade nos tumores que se tornaram resistentes ao docetaxel)

• Recentemente descobriu-se que radio-233, que emite radiação alfa, prolonga a sobrevida, bem como evita complicações decorrentes de metástases ósseas em homens CPRA

• Inibidores de PARP (poli ADP-ribose polimerase) (olaparib, rucaparib) parecem ativos em pacientes com CPRAm com mutações BRCA1/2

Alguns dados sugerem que sipuleucel-T deve ser utilizado ao primeiro sinal de CPRA. Em geral, tratamentos para câncer de próstata resistente à ablação são tentados mais cedo durante o curso da doença e agora mostram beneficio nos casos de câncer metastático sensível a hormônio. Mas a escolha do tratamento pode envolver muitos fatores, e poucos dados podem estar disponíveis para ajudar a prever os resultados; assim, instrução do paciente e tomada de decisão compartilhada são recomendadas.

Para ajudar a tratar e prevenir complicações devido a metástases ósseas (p. ex., fraturas patológicas, dor, compressão da coluna), um inibidor de osteoclasto (p. ex., denosumabe, ácido zoledrônico) pode ser usado. Radioterapia externa tradicional foi utilizada para tratar metástases ósseas individuais.

1. 1. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al: 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med 375(15):1415-1424, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1606220