A síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral é um distúrbio autoinflamatório autossômico dominante que causa febre recorrente e mialgias migratórias dolorosas com eritema sensível sobrejacente. O diagnóstico é clínico e por teste genético. O tratamento é feito com anti-inflamatórios não esteroides, glicocorticoides ou inibidores da interleucina-1 (p. ex., anacinra, canaquinumabe).
A síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS) é um raro distúrbio autoinflamatório autossômico dominante caracterizado por episódios recorrentes e prolongados de febre, mialgia migratória, dor abdominal e/ou torácica, erupções eritematosas e risco de amiloidose AA.
A TRAPS foi originalmente descrita em uma família de ascendência irlandesa e escocesa, mas desde então foi relatada em muitos grupos étnicos diferentes.
A TRAPS é causada por:
Mutações heterozigóticas no domínio extracelular do gene que codifica o receptor do TNF tipo 1 (TNFR1, geralmente TNFRSF1A) (1, 2)
A mutação leva a uma inflamação aberrante por causa do acúmulo de TNFR1 mal enovelado no retículo endoplasmático, que ativa a resposta a proteínas não dobradas. Essa resposta é uma tentativa de corrigir as proteínas anormais, mas, ao fazê-lo, gera espécies reativas de oxigênio que desencadeiam a inflamação (2).
Referências gerais
1. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e2078. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
2. Cudrici C, Deuitch N, Aksentijevich I. Revisiting TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): Current perspectives. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3263. Published 2020 May 5. doi:10.3390/ijms21093263
Sinais e sintomas da TRAPS
As características clínicas de TRAPS se assemelham amplamente às da febre familiar do Mediterrâneo.
Os ataques geralmente têm início antes dos 10 anos. Os ataques febris geralmente duram de 7 a 21 dias (média de 10 dias) (1).
As características mais distintivas de uma crise são febre, mialgias migratórias e edema nas extremidades. A pele sobrejacente é eritematosa e sensível.
Outros sintomas da TRAPS são cefaleia, dor abdominal, diarreia ou obstipação, náuseas, conjuntivite dolorosa, edema periorbital, dor articular, exantema e dor testicular. Hérnias inguinais surgem com frequência entre os homens.
Embora a maioria dos episódios ocorra espontaneamente, alguns pacientes relataram gatilhos específicos (p. ex., estresse físico ou emocional, lesões, infecção).
Detectou-se amiloidose com comprometimento renal em cerca de 10% dos pacientes com mediana da idade de 43 anos (1).
Síndromes autoinflamatórias de febre periódica
SPAC = síndromes periódicas associadas à criopirina; FFM = febre familiar do Mediterrâneo; DIMIN = doença inflamatória multissistêmica de início neonatal; PFAPA = febres periódicas com estomatite aftosa, faringite e adenite cervical; TRAPS = síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Referência sobre sinais e sintomas
1. Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, et al: The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: A series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Ann Rheum Dis 73(12):2160–2167, 2014. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204184
Diagnóstico de TRAPS
Principalmente história e exame físico
Exame genético
O diagnóstico de TRAPS baseia-se na história clínica e no exame físico e é confirmado por exames genéticos que demonstram a presença de variantes heterozigóticas patogênicas ou provavelmente patogênicas no gene TNFRSF1A.
Os critérios diagnósticos propostos incluem a presença de história familiar positiva, episódios febris de longa duração, edema periorbital, exantema migratório, mialgia e ausência de faringotonsilite, vômitos e úlceras aftosas. Esses critérios têm sensibilidade de 87% e especificidade de 92% (1).
Os achados inespecíficos incluem neutrofilia, reagentes de fase aguda elevados (p. ex., velocidade de sedimentação eritrocitária, proteína C reativa) e gamopatia policlonal durante os ataques (2). Além disso, podem ser observados níveis aumentados de proteína amiloide sérica A e de complemento (2).
Deve-se verificar regularmente se o paciente apresenta proteinúria.
Referências sobre diagnóstico
1. Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019;78(8):1025-1032. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215048
2. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-205.e2078. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
Tratamento de TRAPS
Glicocorticoides
Anacinra e canaquinumabe
Cursos de curta duração de anti-inflamatórios não esteroides podem ser utilizados para ataques leves. Entretanto, as crises inflamatórias podem requerer cursos curtos de glicocorticoides sistêmicos (p. ex., prednisona). Talvez seja necessário aumentar a dose de glicocorticoides ao longo do tempo e essa terapia pode, com o tempo e paradoxalmente, levar a ataques mais prolongados.
A terapia profilática inclui anacinra uma vez ao dia (1, 2) e canaquinumabe a cada 4 semanas (3, 4). O etanercepte pode ser considerado quando o bloqueio da IL-1 não estiver disponível ou for ineficaz; entretanto, as respostas são frequentemente incompletas ou tendem a diminuir ao longo do tempo (5, 6).
O prognóstico é bom com o tratamento, mas é mais reservado em pacientes com amiloidose renal.
Referências sobre o tratamento
1. ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015;74(9):1636–1644. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207546
2. Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58:1516–1520. doi:10.1002/art.23475
3. Gattorno M, Obici L, Penadés IC, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Canakinumab in Patients With Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome: Results From a Phase III Trial. Arthritis Rheumatol. 2024;76(2):304-312. doi:10.1002/art.42695
4. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med. 2018;378(20):1908–1919. doi:10.1056/NEJMoa1706314
5. Drewe E, McDermott EM, Powell PT, et al. Prospective study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS): Clinical and laboratory findings in a series of seven patients. Rheumatology. 2003;42:235–239. doi:10.1093/rheumatology/keg070
6. Quillinan N, Mannion G, Mohammad A, et al. Failure of sustained response to etanercept and refractoriness to anakinra in patients with T50M TNF-receptor-associated periodic syndrome. Ann Rheum Dis. 2011;70(9):1692–1693. doi:10.1136/ard.2010.144279
