O melanoma maligno é proveniente dos melanócitos em áreas pigmentadas (p. ex., pele, mucosas, olhos e sistema nervoso central). As metástases correlacionam-se com a profundidade da invasão dérmica. Com a disseminação, o prognóstico é reservado. O diagnóstico é por biópsia. A regra para os tumores operáveis é a excisão cirúrgica ampla. A doença metastática exige terapia sistêmica, mas é difícil de curar.
(Ver também Visão geral do câncer de pele.)
Em 2022, estima-se que ocorram cerca de 99.780 novos casos de melanoma nos Estados Unidos, causando aproximadamente 7650 mortes (1, 2). O risco ao longo da vida é de cerca de 2,5% em brancos, 0,1% em negros e 0,5% em hispânicos (3). A incidência está aumentando de maneira mais rápida nos últimos 8 anos (o número de casos está aumentando mais rapidamente do que em outros tumores malignos). Melanoma é responsável por < 5% do total de cânceres de pele diagnosticados nos Estados Unidos, mas é a causa da maioria das mortes por câncer de pele. Em média, uma pessoa nos Estados Unidos morre de melanoma a cada hora.
Os melanomas ocorrem principalmente na pele, mas também são observados nas mucosas orais, genitais e regiões genitais e conjuntivas. Os melanomas também podem se desenvolver na camada coroide do olho, nas leptomeninges (aracnoide-máter ou pia-máter) e nos leitos ungueais. Os melanomas variam de tamanho, dimensão, cor (em geral, são pigmentados) e a tendência é invadirem e causarem metástase. Estas ocorrem por via linfática ou vasos sanguíneos. As metástases locais resultam em formação de pápulas ou nódulos que podem ou não ser pigmentados perto da lesão principal. Metástases na pele ou órgãos internos às vezes ocorrem, assim como nódulos metastáticos ou linfonodos aumentados são descobertos antes de ter sido identificada a lesão primária.
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Referências gerais
1. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2022. Atlanta, American Cancer Society, 2022.
2. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A: Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 72(1):7–33, 2022. doi: 10.3322/caac.21708
3. Melanoma Research Alliance: Melanoma statistics. Acessado em 18/07/2022.
Fatores de risco de melanoma
Os fatores de risco para melanoma incluem
Exposição solar, especialmente queimaduras solares bolhosas repetidas
Bronzeamento repetido com raios ultravioletas A (UVA) ou psoraleno mais tratamentos com UVA (PUVA)
Câncer de pele não melanoma
História familiar e pessoal de melanoma
Pele clara, sardas
Nevos atípicos, particularmente > 5
Grande número de nevos melanocíticos
Imunossupressão
Lentigo maligno
Nevo melanocítico congênito > 20 cm (nevos congênitos gigantes)
Síndrome do nevo atípico (síndrome do nevo displásico)
Síndrome hereditária de nevo atípico-melanoma
Idade avançada
Pacientes com história pessoal de melanoma têm risco aumentado de melanomas adicionais. Pacientes com um ou mais parentes em 1º grau com história de melanoma estão em risco maior (até 6 a 8 vezes) do que os indivíduos sem história familiar.
Síndrome do nevo atípico é a presença de grandes números de nevos (p. ex., > 50), em que pelo menos um é atípico e em que pelo menos um tem um diâmetro > 8 mm.
A síndrome da mola-melanoma familiar atípica é a presença de múltiplas molas atípicas e melanoma em ≥ 2 dos parentes de 1º grau; essas pessoas têm risco acentuadamente maior (25 vezes) de melanoma.
O melanoma é menos comum em pessoas com pigmentação mais escura; quando ele ocorre, as unhas, palmas das mãos e plantas dos pés são mais frequentemente afetadas.
Cerca de 30% dos melanomas se desenvolvem a partir de nevos pigmentados (cerca da metade de nevos típicos e atípicos); quase todos os outros surgem de melanócitos na pele normal. Nevos atípicos (nevos displásicos) podem ser precursores de melanoma. Melanomas muito raros em crianças quase sempre surgem em leptomeninges ou de nevos congênitos gigantes. Embora os melanomas ocorram durante a gestação, esta não aumenta a possibilidade de que o nevo se transforme em melanoma; os nevos com frequência aumentam de tamanho e escurecem de maneira uniforme durante a gestação. Deve-se avaliar todos os indivíduos à procura de lesões que apresentam certas características preocupantes, como tamanho, bordas irregulares, aumento recente, escurecimento, ulceração ou sangramento (ver Diagnóstico do melanoma).
Classificação do melanoma
Há 4 tipos principais de melanoma e alguns subtipos secundários.
Melanoma extensivo superficial
Esse tipo é responsável por 70% dos melanomas. Assintomático, ocorre mais comumente nas pernas das mulheres e no tronco dos homens. A lesão geralmente é uma placa irregularmente elevada, com áreas rígidas de cor marrom ou marrom-clara, que geralmente apresentam pontos ou pequenos nódulos avermelhados, esbranquiçados, negros e azuis ou pequenos nódulos negro-azulados, às vezes protuberantes. Pequenas chanfraduras nas margens são observadas que aumentam ou com alterações da cor. Histopatologicamente, os melanócitos atípicos caracteristicamente invadem a epiderme e derme. Esse tipo de melanoma mais comumente tem mutações ativadoras no gene BRAF em V600.
Melanoma nodular
Esse tipo representa 15 a 30% dos melanomas. Ocorre em qualquer local do corpo como uma pápula ou placa protuberante de cor negra, que varia de cinza-perlácea a negra. Ocasionalmente, a lesão contém pouco ou nenhum pigmento ou se assemelha a um tumor vascular. Exceto ao ulcerar, o melanoma nodular é assintomático, mas o paciente procura consulta médica devido ao rápido crescimento.
Lentigo maligno-melanoma
Esse tipo é responsável por 5% dos melanomas. Tende a aparecer em pacientes idosos. Surge de um lentigo maligno (mancha de Hutchinson ou melanoma maligno in situ—uma mácula bege ou marrom parecida a uma mancha). Lentigo maligno geralmente ocorre na face ou em outras áreas de exposição solar crônica como uma mácula ou mancha assintomática, plana, marrom ou negra, com margens irregulares e pontos marrom-enegrecidos ou negros dispersos em sua superfície. No lentigo maligno, os melanócitos normais e malignos estão situados na epiderme. Quando os melanócitos malignos invadem a derme, a lesão é denominada lentigo maligno-melanoma, com possibilidade de causar metástases. Esse tipo de melanoma mais comumente tem mutações no gene C-kit.
Melanoma lentiginoso-acral
Esse tipo é responsável por apenas 2 a 10% dos melanomas. A incidência é provavelmente a mesma, independentemente da pigmentação da pele, mas, como as pessoas com pele negra raramente desenvolvem outras formas de melanoma, o melanoma lentiginoso-acral é o tipo mais comum entre eles. Surge na pele das regiões plantar, palmar e subungueal, tendo característica histopatológica semelhante à do lentigo maligno-melanoma. Esse tipo de melanoma frequentemente tem mutações no gene C-kit.
Melanoma amelanótico
Melanoma amelanótico é um tipo de melanoma que não produz pigmento. Pode ser qualquer um dos 4 tipos principais e é mais frequentemente agrupado de acordo com as categorias secundárias do melanoma como melanoma spitzoide, melanoma desmoplásico, melanoma neurotrópico e outros.
Ocorrendo em < 10% dos melanomas, melanomas amelanóticos podem ser rosa, vermelhos ou levemente acastanhados e podem ter bordas bem definidas. Sua aparência pode sugerir lesões benignas, ou uma forma de câncer de pele não melanoma e, assim, levar a diagnóstico tardio e possivelmente pior prognóstico.
Diagnóstico do melanoma
Biópsia
Dermoscopia de contato com luz polarizada e imersão pode ser útil para diferenciar melanomas de lesões benignas. Contudo, deve-se considerar avaliação histológica e por biópsia se os nevos tiverem determinadas características preocupantes (conhecidas como o ABCDE do melanoma):
A: assimetria—aparência assimétrica
B: bordas — bordas irregulares (isto é, nem arredondadas nem ovais)
C: cor — variação das cores dentro do nevo, cores incomuns ou uma cor significativamente diferente ou mais escura do que outros nevos do paciente
D: diâmetro → 6 mm
E: evolução — um novo nevo em um paciente > 30 anos ou um nevo em transformação
Pacientes em risco devem ser orientados a fazer autoexamine para detectar alterações nos nevos existentes e reconhecer as características que sugerem melanoma.
Outras bandeiras vermelhas incluem
Aumento recente ou alteração na forma
Alteração nas características superficiais ou na consistência
Sinais de inflamação na pele circunjacente, com possível sangramento, ulceração, prurido ou flacidez
Contudo, aumento recente, escurecimento, ulceração ou sangramento geralmente indicam que o melanoma já invadiu a derme profunda.
Se houver dúvida, a biópsia deve incluir toda a profundidade da derme e se estender um pouco além das bordas da lesão. Como o diagnóstico precoce pode salvar vidas e as características do melanoma podem ser variáveis, deve-se fazer biopsia mesmo em lesões ligeiramente suspeitas. O diagnóstico precoce de melanoma é possível se o fragmento da biópsia for obtido de uma lesão de cores variadas (p. ex., marrom ou negra com tons vermelhos, cinzas ou azuis), elevações irregulares que são visíveis ou palpáveis e bordas com endentação angular ou chanfraduras.
A biópsia deve ser excisional para a maioria das lesões, exceto aquelas em áreas anatomicamente sensíveis ou esteticamente relevantes; nesses casos, pode-se fazer biópsia ampla por raspagem. Para lesões mais amplas como lentigo maligno, biópsias por raspagem representativas de várias áreas podem melhorar o resultado diagnóstico. Realizando cortes seriados, o patologista pode determinar a maior espessura do melanoma. A cirurgia definitiva radical não deve preceder o diagnóstico histopatológico.
Às vezes, realizam-se pesquisa genética de mutações nos tumores, particularmente se metastáticos, por exemplo, para sugerir tratamento com vemurafenibe, um inibidor de BRAF, para melanomas metastáticos portadores de mutação V600 no gene BRAF.
Diagnóstico diferencial:carcinoma basocelular e espinocelular, queratose seborreica, verrugas atípicas, nevo azul, dermatofibromas, verruga, hematoma (principalmente nas mãos e nos pés), lago venoso, granuloma piogênico e verruga com trombose focal.
Estadiamento
O estadiamento do melanoma tem por base critérios clínicos e patológicos, correspondendo intimamente à classificação pelo sistema tradicional TNM. O estadiamento classifica os melanomas baseados em: local, regional ou doença distante:
Estágios I e II: melanoma primário localizado
Estágio III: metástases para os linfonodos regionais
Estágio IV: metástases a distância
O estadiamento correlaciona-se com a sobrevida. Uma técnica minimamente invasiva de estadiamento microscópico, a biópsia do linfonodo sentinela, é um avanço quanto à habilidade de estadiar o paciente com mais acurácia. Os exames de estadiamento recomendados dependem da profundidade indicada pelo índice de Breslow (profundidade da invasão das células tumorais) e das características histológicas do melanoma; ulceração indica risco aumentado em melanomas com índice de Breslow < 0,8 mm (ver tabela Estadiamento do melanoma com base na espessura e na ulceração). Exames de imagem podem incluir biópsia do linfonodo sentinela, exames laboratoriais (p. ex., hemograma completo, desidrogenase láctica, testes de função hepática), radiografia torácica, tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET) e são realizados por uma equipe coordenada que inclui dermatologistas, oncologistas, cirurgiões gerais, cirurgiões plásticos e dermatopatologistas.
Estadiamento do melanoma localizado com base na espessura e na ulceração
Estágio | Descrição |
|---|---|
0 | Melanoma intraepitelial ou in situ |
IA | ≤ 0,8 mm sem ulceração |
IB | ≤ 0,8–1 mm com ulceração 0,8–2 mm sem ulceração |
IIA | 1,01–2 mm com ulceração 2,01–4 mm sem ulceração |
IIB | 2,01–4 mm com ulceração ≥ 4 mm sem ulceração |
IIC | > 4 mm com ulceração |
Adapted from Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al: AJCC Cancer Staging Manual, ed. 8. Chicago, Springer, 2017. | |
Prognóstico do melanoma
O tumor pode se disseminar rapidamente, causando a morte em meses após o diagnóstico, entretanto a taxa de cura após 5 anos das lesões iniciais superficiais é muito alto. Portanto, a taxa de cura depende do diagnóstico precoce e do rápido tratamento.
Para tumores de origem cutânea (não do sistema nervoso central e nem melanoma subungueal), que não se metastatizaram, a taxa de sobrevida varia dependendo da espessura do tumor no momento do diagnóstico. As taxas de sobrevida em 5 anos variam de 99,5% para pacientes com melanomas no estágio IA a 70,6% para os pacientes com melanomas no estágio IIC (1); a taxas de sobrevida em 10 anos para pacientes com melanomas no estágio IA variam de 93% para pacientes com melanomas em estágio IA a 39% para aqueles com melanomas no estágio IIC.
Os melanomas que surgem nas mucosas (especialmente da região anorretal) têm prognóstico desfavorável, embora frequentemente pareçam bem delimitados quando descobertos. São responsáveis por uma proporção maior de melanomas em negros, hispânicos e asiáticos em comparação com brancos.
Se o melanoma já desenvolveu metástases para os linfonodos, a sobrevida em 5 anos é de 31,9-70,6%, dependendo do grau de ulceração e número de linfonodos envolvidos (1). Depois que o melanoma metastatiza para locais distantes, a sobrevida em 5 anos é de 31,9%.
O grau de infiltração linfocitária, que representa a reação de defesa do sistema imunológicio do paciente, pode ser correlacionado com o nível de invasão e prognóstico. A possibilidade de cura é máxima quando a infiltração linfocitária é limitada para as lesões mais superficiais e diminui com níveis mais profundos de invasão de células tumorais, ulceração e invasão linfática ou vascular.
Um teste comercialmente disponível da expressão gênica ajuda a determinar se pacientes com melanomas em estágio I ou II têm risco alto ou baixo de metástases. Esse teste ainda não foi acrescentado às diretrizes de consenso; atualmente não se recomenda usá-lo para determinar se os pacientes devem receber imunoterapia.
Referência sobre prognóstico
1. National Institutes of Health: Cancer Stat Facts: Melanoma of the Skin. Acessado em 30/08/2022
Tratamento do melanoma
Excisão cirúrgica
Possível radioterapia adjuvante, imiquimode ou crioterapia
Para melanoma metastático ou irressecável, imunoterapia (p. ex., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), terapia direcionada (p. ex., vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), e radioterapia
(Ver também the American Academy of Dermatology Association’s 2019 guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma.)
O tratamento do melanoma é primariamente por excisão cirúrgica (excisão local ampla). Embora haja um debate a respeito da amplitude das margens, a maioria dos especialistas concorda que uma margem lateral de 1 cm sem tumor é adequada para lesões com < 0,8 mm de espessura. Em tumores com < 0,8 mm de espessura e ulceração, deve-se considerar biópsia do linfonodo sentinela. Lesões mais espessas exigem margens maiores, cirurgia mais radical e biópsia do linfonodo sentinela.
O lentigo maligno-melanoma e o lentigo maligno, geralmente, são tratados com ampla excisão local e, se necessário, enxerto de pele. O tratamento inclui também radioterapia intensa que é muito menos efetiva. O tratamento ideal do melanoma in situ é excisão cirúrgica. Às vezes isso pode ser acompanhado por excisões estadiadas ou cirurgia micrográfica de Mohs, na qual os tecidos das bordas são progressivamente excisados até se encontrar amostras sem tumor (determinado por exame microscópico durante a cirurgia). Se os pacientes recusarem ou não forem candidatos a tratamento cirúrgico (p. ex., por causa de comorbidades ou envolvimento de áreas esteticamente relevantes), imiquimode e crioterapia podem ser considerados. Quase todos os outros tratamentos não penetram na profundidade quando os folículos pilosos também estão acometidos, os quais também devem ser removidos.
Melanomas disseminados ou nodulares costumam ser tratados com excisão local ampla. Recomenda-se dissecção de linfonodos quando estes estão envolvidos clinicamente ou na avaliação histológica por biópsia do linfonodo sentinela.
Doença metastática
O tratamento do melanoma metastático é tipicamente
Imunoterapia
Terapia molecular direcionada
Radioterapia
Raramente, ressecção cirúrgica
Deve-se considerar todos os tratamentos para todos os pacientes com melanoma metastático. As decisões finais geralmente são individualizadas e tomadas por um oncologista, e podem depender da disponibilidade.
A doença metastática geralmente é inoperável, mas, em certos casos, metástases localizadas ou regionais podem ser excisadas para ajudar a eliminar a doença residual e prolongar a sobrevida.
Imunoterapia com anticorpos do receptor de morte celular programada 1 (PD-1) (pembrolizumabe e nivolumabe) prolongam a sobrevida. Eles inibem o receptor de PD-1 que atenua as respostas dos linfócitos T efetores contra cânceres.
O ipilimumab (um anticorpo monoclonal contra o antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxico [CTLA-4]) é outra forma de imunoterapia que também pode prolongar a sobrevida. Ele age impedindo a anergia dos linfócitos T, liberando assim o sistema imunitário para atacar as células tumorais. A combinação de um inibidor do PD-1 e CTLA-4 (nivolumabe/ipilimumabe) é preferível, mas uma combinação de inibidor de PD-1 e LAG-3 (nivolumabe/relatlimabe) também está disponível.
Tratamento molecular direcionado com vemurafenibe, dabrafenibe e encorafenibe, que agem inibindo a atividade do BRAF (uma proteína quinase), resultando em desaceleração ou interrupção da proliferação das células tumorais. Esses fármacos aumentaram a sobrevida de pacientes com metástases; acrescentar as enzimas inibidoras da proteína-quinase (MEK) ativadas por mitógeno MEK1 e MEK2 (via trametinibe, cobimetinibe e binimetinibe) prolonga ainda mais a sobrevida. A combinação de inibidores BRAF e MEK (p. ex., dabrafenibe/trametinibe, encorafenibe/binimetinibe, vemurafenibe/cobimetinibe) está disponível para pacientes que não são elegíveis à imunoterapia (1, 2, 3).
A quimioterapia citotóxica não demonstrou melhorar a sobrevida em pacientes com doença metastática e normalmente é reservada a pacientes que não têm outras opções.
Pode-se utilizar radioterapia quando margens de ressecção positivas não são possíveis por causa da localização, no melanoma desmoplásico, no melanoma local recorrente após re-excisão e no tratamento paliativo em metástases no encéfalo, mas a resposta é ruim (4, 5).
Os seguintes estudos estão sendo realizados:
Infusão de células killer ativadas por linfócitos ou anticorpos (nos casos em estágio avançado)
Referências sobre tratamento
1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: Long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 28(7):1631–1639, 2017. doi: 10.1093/annonc/mdx176. Clarification and additional information. Ann Oncol 30(11):1848, 2019.
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: A multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386(9992):444–451, 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4
3. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371(20):1877–1888, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1406037
4. Mendenhall WM, Shaw C, Amdur RJ, et al: Surgery and adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma considered high-risk for local-regional recurrence. Am J Otolaryngol 34(4):320–322, 2013. doi: 10.1016/j.amjoto.2012.12.014
5. Rule WG, Allred JB, Pockaj BA, et al: Results of NCCTG N0275 (Alliance): A phase II trial evaluating resection followed by adjuvant radiation therapy for patients with desmoplastic melanoma. Cancer Med 5(8):1890–1896, 2016. doi: 10.1002/cam4.783
Prevenção de melanoma
Como melanomas parecem estar relacionados com exposição a raios UV, algumas medidas são recomendáveis para limitar a exposição.
Evitar o sol: procurar a sombra, diminuir as atividades fora de casa das 10 h às 16 h (quando os raios solares são mais intensos) e evitar banhos de sol e câmaras de ultravioleta
Usar roupas protetoras: camisas de manga longa, calças compridas e chapéus de aba larga
Uso de fotoprotetores: pelo menos com FPS 30 com proteção UVA/UBV de amplo espectro, usado diretamente (isto é, reaplicados a cada 2 horas e depois de nadar ou suar); não deve ser usado para exposição solar prolongada
Entretanto, evidências atuais são inadequadas para determinar se essas medidas reduzem a incidência e a quantidade de óbitos por melanoma.
Pontos-chave
Melanoma é responsável por < 5% do total de cânceres de pele diagnosticados nos Estados Unidos, mas é a causa da maioria das mortes por câncer de pele.
O melanoma pode se desenvolver na pele, mucosa, conjuntiva, camada coroide do olho, leptomeninges e leitos ungueais.
Embora o melanoma possa se desenvolver a partir de um nevo típico ou atípico, a maioria não o faz.
Médicos (e pacientes) devem monitorar os nevos à procura de mudanças no tamanho, forma, bordas, cor ou características de superfície e à procura de sangramento, ulceração, prurido e sensibilidade.
Fazer biópsia, mesmo em lesões ligeiramente suspeitas.
Excisar os melanomas sempre que possível, especialmente quando os melanomas não sofreram metástase.
Considerar imunoterapia (p. ex., pembrolizumabe, nivolumabe), terapias moleculares direcionadas (p. ex., inibidores da MEK, inibidores de BRAF) e radioterapia se o melanoma é irressecável ou metastático.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2022
