As síndromes periódicas associadas à criopirina são um grupo de doenças autoinflamatórias autossômicas dominantes caracterizada por episódios recorrentes de febre e sintomas inflamatórios; incluem síndrome autoinflamatória familiar por frio, síndrome de Muckle-Wells e doença autoinflamatória multissistêmica de início neonatal. O diagnóstico é clínico. O tratamento é com inibidores da interleucina-1.
As síndromes periódicas associadas à criopirina (SPAC) hereditárias representam um espectro de doenças autoinflamatórias clinicamente sobrepostas.
São causadas por:
Mutações no gene NLRP3 que codificam a proteína criopirina, que age como mediadora no processo inflamatório e no processamento da interleucina-1 (IL-1 beta)
As mutações são herdadas em padrão autossômico dominante e apresentam ganho de função, causando aumento da atividade de criopirina, desencadeando assim aumento da liberação de IL-1 beta do inflamassoma NLRP3; isso leva à inflamação e febre.
Em geral, a síndrome autoinflamatória familiar por frio (SAFF) causa exantema urticariforme induzido pelo frio, acompanhado de conjuntivite, febre e, às vezes, artralgias. A doença geralmente aparece no primeiro ano de vida. A SAFF é a forma mais branda das SPAC.
A síndrome de Muckle-Wells (SMW) se apresenta muito cedo na vida com febres intermitentes, erupção urticariforme, artralgias e perda auditiva neurossensorial progressiva. A amiloidose secundária (amiloidose AA) pode se desenvolver ao longo do tempo, levando à disfunção renal (p. ex., proteinúria, insuficiência renal) em 25% dos pacientes (1).
A doença autoinflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID) tende a causar deformidades articulares e nos membros, deformidades faciais, meningite asséptica crônica, atrofia cerebral, uveíte, edema papilar, atraso no desenvolvimento e amiloidose, além de febre e exantema urticariforme migratório. NOMID é a forma mais grave de SPAC. Até 20% dos pacientes morrem antes dos 20 anos se não forem tratados com inibidores de IL-1 (2).
Síndromes autoinflamatórias de febre periódica
SPAC = síndromes periódicas associadas à criopirina; FFM = febre familiar do Mediterrâneo; DIMIN = doença inflamatória multissistêmica de início neonatal; PFAPA = febres periódicas com estomatite aftosa, faringite e adenite cervical; TRAPS = síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Referências gerais
1. Scarpioni R, Rigante D, Cantarini L, et al. Renal involvement in secondary amyloidosis of Muckle-Wells syndrome: marked improvement of renal function and reduction of proteinuria after therapy with human anti-interleukin-1β monoclonal antibody canakinumab. Clin Rheumatol. 2015;34(7):1311-1316. doi:10.1007/s10067-013-2481-2
2. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006;355(6):581-592. doi:10.1056/NEJMoa055137
Diagnóstico das síndromes periódicas associadas à criopirina hereditárias
Critérios clínicos
Os critérios diagnósticos propostos para síndromes periódicas associadas à criopirina são aumento dos marcadores de inflamação e pelo menos 2 dos seguintes (1):
Exantema semelhante a urticária
Episódios desencadeados por frio e/ou estresse
Perda auditiva neurossensorial
Sintomas musculoesqueléticos, incluindo artralgias, artrite e mialgias
Meningite asséptica crônica
Anormalidades esqueléticas, incluindo hipercrescimento epifisário e bossa frontal
Esse critérios têm sensibilidade de 81% e especificidade > 94% (1). A European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) também delineou considerações diagnósticas para síndromes periódicas associadas à criopirina (2).
Embora uma idade de início precoce torne o diagnóstico de síndromes periódicas associadas à criopirina mais provável, também deve-se considerar a síndromes periódicas associadas à criopirina em pessoas nas quais o início é tardio por causa da raridade da doença (de modo que muitas vezes não é considerada), naqueles com fenótipos leves (que podem não ser reconhecidos no início da vida) e naqueles com mutações somáticas (sem história familiar) (3).
Referências sobre diagnóstico
1. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76(6):942-947. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209686
2. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
3. Putnam CD, Broderick L, Hoffman HM. The discovery of NLRP3 and its function in cryopyrin-associated periodic syndromes and innate immunity. Immunol Rev. 2024;322(1):259-282. doi:10.1111/imr.13292
Tratamento das síndromes periódicas associadas à criopirinaC hereditárias
Inibidores da IL-1
SPAC são tratadas com um inibidor de IL-1 (1). O início precoce da terapia direcionada à IL-1 é fundamental para prevenir danos irreversíveis aos órgãos e melhorar o prognóstico.
As opções terapêuticas incluem anacinra uma vez ao dia, rilonacepte uma vez por semana, ou canaquinumabe a cada 8 semanas, ou a cada 4 semanas para casos refratários (2–4). Ajustes de dose podem ser necessários para pacientes com NOMID devido à gravidade da doença e para pacientes com resposta terapêutica incompleta.
Referências sobre o tratamento
1. Romano M, Arici ZS, Piskin D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):907-921. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221801
2. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al: Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 360(23):2416–2425, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810787
3. Sibley CH, Plass N, Snow J, et al: Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: A cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 64(7):2375–2386, 2012. doi: 10.1002/art.34409
4. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, et al: Long-term efficacy and safety profile of rilonacept in the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes: Results of a 72-week open-label extension study. Clin Ther 34(10):2091–2103, 2012. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.09.009
