Dislipidemia é elevação de colesterol e triglicerídeos no plasma ou a diminuição dos níveis de HDL (high-density lipoprotein) (HDL-C) que contribuem para a aterosclerose. As causas podem ser primárias (genéticas) ou secundárias. O diagnóstico é realizado pela medida das concentrações totais de colesterol, triglicerídeos e lipoproteínas individuais. O tratamento envolve alterações alimentares, atividade física e fármacos hipolipemiantes.
(Ver também Visão geral do metabolismo lipídico.)
Os níveis séricos de lipídios são contínuos; não há limiar preciso entre níveis normais e anormais. Provavelmente, existe uma relação linear entre as concentrações de lipídios e o risco cardiovascular (ver tabela Níveis de colesterol e risco cardiovascular), de forma que vários indivíduos com concentrações “normais” de colesterol se beneficiam ao atingir concentrações ainda mais baixas (1). Por conseguinte, não há definições numéricas de dislipidemia; o termo se aplica a concentrações de lipídios para as quais o tratamento se mostrou benéfico.
O benefício com maior comprovação é a redução de níveis elevados do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C). Na população geral, as evidências dos benefícios da diminuição das altas concentrações de triglicerídeos e do aumento da concentração do HDL-C são menos robustas.
As concentrações de HDL-C nem sempre predizem o risco cardiovascular. Por exemplo, níveis elevados de HDL-C causados por algumas doenças genéticas podem não estar associados a menor risco de doenças cardiovasculares, e níveis baixos de HDL-C causados por algumas doenças genéticas podem não estar associados a maior risco de doenças cardiovasculares. Apesar de as concentrações baixas de HDL-C predizerem o risco cardiovascular na população geral, o aumento do risco pode ser ocasionado por outros fatores, como anormalidades lipídicas e metabólicas associadas, como hipertrigliceridemia, em vez do próprio nível de HDL-C (2-8). Além disso, algumas evidências apoiam uma relação em forma de U entre os níveis de HDL-C e desfechos cardiovasculares adversos, com risco elevado nas concentrações mais baixas e mais altas de HDL-C (9).
Níveis de colesterol e risco cardiovascular
Risco cardiovascular | Colesterol total | LDL-C | HDL-C |
|---|---|---|---|
Maior risco | ≥ 6,2 mmol/L (240 mg/dL) | ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) | Homens: < 1,0 mmol/L (40 mg/dL) Mulheres: < 1,3 mmol/L (50 mg/dL) |
Em risco | 5,2-6,2 mmol/L (200-239 mg/dL) | 2,6-4,1 mmol/L (100-159 mg/dL) | Homens: 1,0-1,5 mmol/L (40-59 mg/dL) Mulheres: 1,3-1,5 mmol/L (50-59 mg/dL) |
Menor risco | < 5,2 mmol/L (200 mg/dL) | < 2,6 mmol/L (100 mg/dL) | ≥ 1,6 mmol/L (60 mg/dL)* |
* Evidências apoiam uma curva em forma de U entre os níveis de HDL e o risco cardíaco, com possível aumento do risco associado a HDL muito elevado. (Mørland JG, Magnus P, Vollset SE, Leon DA, Selmer R, Tverdal A. Associations between serum high-density lipoprotein cholesterol levels and cause-specific mortality in a general population of 345 000 men and women aged 20-79 years. Int J Epidemiol 2023;52(4):1257-1267. doi:10.1093/ije/dyad011) | |||
HDL = lipoproteína de alta densidade; LDL = lipoproteína de baixa densidade. | |||
Data from Carmena R: Primary Mixed Dyslipidemias, Editor(s): Ilpo Huhtaniemi, Luciano Martini, Encyclopedia of Endocrine Diseases (Second Edition), Academic Press, 2019, Pages 314-319, ISBN 9780128122006, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.65333-3. | |||
Referências gerais
1. Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390(10106):1962-1971. doi:10.1016/S0140-6736(17)32290-0
2. Bowe B, Xie Y, Xian H, Balasubramanian S, Zayed MA, Al-Aly Z. High Density Lipoprotein Cholesterol and the Risk of All-Cause Mortality among U.S. Veterans. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11(10):1784-1793. doi:10.2215/CJN.00730116
3. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009;302(18):1993-2000. doi:10.1001/jama.2009.1619
4. Isaacs A, Sayed-Tabatabaei FA, Njajou OT, Witteman JC, van Duijn CM. The -514 C->T hepatic lipase promoter region polymorphism and plasma lipids: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(8):3858-3863. doi:10.1210/jc.2004-0188
5. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, et al. Genetic analysis of quantitative traits in the Japanese population links cell types to complex human diseases. Nat Genet 2018;50(3):390-400. doi:10.1038/s41588-018-0047-6
6. Madsen CM, Varbo A, Nordestgaard BG. Extreme high high-density lipoprotein cholesterol is paradoxically associated with high mortality in men and women: two prospective cohort studies. Eur Heart J 2017;38(32):2478-2486. doi:10.1093/eurheartj/ehx163
7. Wilkins JT, Ning H, Stone NJ, et al. Coronary heart disease risks associated with high levels of HDL cholesterol. J Am Heart Assoc 2014;3(2):e000519. Publicado em 2014 Mar 13. doi:10.1161/JAHA.113.000519
8. Yang X, Sethi A, Yanek LR, et al. SCARB1 Gene Variants Are Associated With the Phenotype of Combined High High-Density Lipoprotein Cholesterol and High Lipoprotein (a). Circ Cardiovasc Genet 2016;9(5):408-418. doi:10.1161/CIRCGENETICS.116.001402
9. Mørland JG, Magnus P, Vollset SE, Leon DA, Selmer R, Tverdal A. Associations between serum high-density lipoprotein cholesterol levels and cause-specific mortality in a general population of 345 000 men and women aged 20-79 years. Int J Epidemiol 2023;52(4):1257-1267. doi:10.1093/ije/dyad011
Classificação da dislipidemia
As dislipidemias eram tradicionalmente classificadas por padrões de elevação em lipídios e lipoproteínas (p. ex., fenótipos de Fredrickson), mas um sistema mais prático categoriza as dislipidemias como primárias ou secundárias e as caracteriza por:
Aumentos apenas do colesterol: hipercolesterolemia pura ou isolada
Aumentos apenas dos triglicerídeos: hipertrigliceridemia pura ou isolada
Aumentos de colesterol e triglicerídeos: dislipidemias mistas ou combinadas
Esse sistema não leva em consideração anormalidades específicas das lipoproteínas (p. ex., baixo HDL-C ou alto LDL-C) que podem contribuir para doenças, apesar das concentrações normais de colesterol e triglicerídeos.
Etiologia da dislipidemia
As dislipidemias podem ser:
Primária: genética
Secundária: causada pelo estilo de vida e outros fatores
Tanto as causas primárias como as secundárias contribuem em graus variados para as dislipidemias. Por exemplo, na hiperlipidemia familiar combinada, a expressão só pode ocorrer na presença de causas secundárias significativas.
Causas primárias
As causas primárias são mutações genéticas únicas ou múltiplas que promovem a produção excessiva ou a deficiência na depuração dos triglicerídeos e do LDL, ou baixa produção ou depuração excessiva do HDL (ver tabela Dislipidemias genéticas [primárias]).
Dislipidemias genéticas (primárias)
Distúrbio | Defeito/mecanismo genético | Hereditariedade | Prevalência | Características clínicas | Tratamento |
|---|---|---|---|---|---|
Deficiência de apo C-II [a] | Apo C-II (causando deficiência funcional de LPL) | Recessiva | < 1/1 milhão | Pancreatite (em alguns adultos), síndrome metabólica (frequentemente presente) TG: > 750 mg/dL (> 8,5 mmol/L) | Dieta: restrição estrita de gorduras com suplementação das vitaminas lipossolúveis e suplementação de triglicerídeos de cadeia média |
Xantomatose cerebrotendínea [b] | Defeito de 27-hidroxilase de mitocôndrias hepáticas Bloqueio de síntese de ácidos biliares e conversão de colesterol em colestanol, que se acumula no sangue, sistema nervoso e outros órgãos | Recessiva | Raro | Cataratas, doença coronariana prematura, neuropatia, ataxia | Ácido quenodesoxicólico |
Deficiência de lipase ácida lisossômica | Recessiva | Raro | Doença coronariana prematura Acúmulo de colesteril ésteres e triglicerídios em lisossomos no fígado, baço e linfonodos Cirrose | Possivelmente estatinas Reposição de enzimas | |
Deficiência e/ou mutações familiares da apo AI [d] | Apo AI | Desconhecido | Raro | Opacidade corneana, xantomas, alguns com doença coronariana prematura HDL: 15–30 mg/dL (0,39–0,78 mmol/L) | Cuidados de suporte |
Síndrome da quilomicronemia familiar (anteriormente denominada deficiência de LPL) [e] | Gene LPL Gene APOC2 Gene APOA5 Gene GP1HBP1 Gene LMF1 | Recessiva | Raro | Hipertrigliceridemia, pancreatite, xantomas eruptivos, lipemia retiniana Triglicerídeos > 1000 mg/dL (11,2 mmol/L) | Dieta pobre em gordura Fibratos Troca plasmática Olezarsen |
Hiperlipidemia familiar combinada [f] | Desconhecido, possivelmente múltiplos defeitos e mecanismos | Dominante | 1/50 a 1/100 | Doença coronariana prematura; responsável por aproximadamente 15% dos IAM em pessoas < 60 anos de idade Apo B: desproporcionalmente elevada TC: 250–500 mg/dL (6,5–13,0 mmol/L) TG: 250–750 mg/dL (2,8–8,5 mmol/L) | Dieta pobre em gordura Perda ponderal Fármacos hipolipemiantes |
Defeito familiar de apo B-100 [g] | Apo B (região ligante do receptor de LDL) Diminuição da depuração de LDL | Dominante | 1/700 | Xantomas, arco corneano, doença coronariana prematura TC: 250–500 mg/dL (6,5–13 mmol/L) | Dieta pobre em gordura Fármacos hipolipemiantes |
Disbetalipoproteinemia familiar [h] | Apo E (geralmente homozigotos e2/e2) Diminuição da depuração de quilomícrons e VLDL | Recessiva (mais comum) ou dominante (menos comum) | 1/5000 | Xantomas (em especial tuberosos e palmares), estrias amarelas palmares, doença coronariana prematura TC: 250–500 mg/dL (6,5–13,0 mmol/L) TG: 250–500 mg/dL (2,8–5,6 mmol/L) | Dieta pobre em gordura Fármacos hipolipemiantes |
Hipercolesterolemia familiar [i] | Receptor de LDL Diminuição da depuração de LDL | Codominante | Heterozigotos: 1/200 | Xantomas tendinosos, arco corneano e doença coronariana prematura (aos 30–50 anos); responsável por aproximadamente 5% dos infartos agudos do miocárdio em indivíduos com < 60 anos TC: 250–500 mg/dL (6,5–13 mmol/L) | Dieta pobre em gordura Fármacos hipolipemiantes LDL-aférese (para homozigotos e heterozigotos com doença grave) |
Homozigotos: 1/250.000–1/1 milhão (maior entre franco-canadenses, libaneses cristãos e populações sul-africanas) | Xantomas planares e tendinosos, xantomas tuberosos e doença coronariana prematura (antes dos 18 anos) Colesterol total > 500 mg/dL (> 13 mmol/L) | Dieta pobre em gordura Fármacos hipolipemiantes LDL-aférese (para homozigotos e heterozigotos com doença grave) Transplante de fígado (para pacientes homozigotos) | |||
Hipertrigliceridemia familiar [h] | Desconhecido, possivelmente múltiplos defeitos e mecanismos | Dominante | 1/500 | Geralmente sem sintomas ou achados; ocasionalmente hiperuricemia; às vezes, aterosclerose precoce Triglicerídios: 200–500 mg/dL (2,3–5,6 mmol/L), podendo se elevar com fatores alimentares e álcool | Dieta pobre em gordura Perda ponderal Fármacos hipolipemiantes |
Deficiência familiar de LCAT [j] | LCAT gene | Recessiva | Extremamente rara | Opacidades corneanas, anemia e doença renal crônica HDL: < 10 mg/dL (< 0,26 mmol/L) | Restrição de gorduras Transplante renal |
Doença de olho de peixe (deficiência parcial de LCAT) | LCAT gene | Recessiva | Extremamente rara | Opacificação das córnea HDL: < 10 mg/dL (< 0,26 mmol/L) | Cuidados de suporte |
Deficiência de lipase hepática | Lipase hepática | Recessiva | Extremamente rara | Doença coronariana prematura TC: 250–1500 mg/dL (6,5–39 mmol/L) TG: 395–8200 mg/dL (4,5–93 mmol/L) HDL: variável | Dieta com baixo teor de gorduras, hipolipemiantes |
Ganho de PCSK9 das mutações de função | Aumento da degradação dos receptores de LDL | Dominante | Desconhecido | Semelhante à hipercolesterolemia familiar | Dieta pobre em gordura Fármacos hipolipemiantes |
Hipercolesterolemia poligênica | Desconhecido, possivelmente múltiplos defeitos e mecanismos | Variável | Comum | Doença coronariana prematura Colesterol total: 250–350 mg/dL (6,5–9,0 mmol/L) | Dieta pobre em gordura Fármacos hipolipemiantes |
Hipoalfalipoproteinemia primária (familiar ou não familiar) | Desconhecida, possivelmente apo A-I, C-III ou A-IV | Dominante | Raro | Doença coronariana prematura HDL: 15–35 mg/dL (0,39–0,91 mmol/L) | Exercício Redutores de LDL |
Sitosterolemia | ABCG5 and ABCG8 genes | Recessiva | Raro | Xantomas tendinosos, doença coronarianaprematura | Restrição de gorduras Sequestradores de ácidos biliares Ezetimiba |
Doença de Tangier | ABCA1 gene | Recessiva | Raro | Alguns com doença coronariana prematura, neuropatia periférica, anemia hemolítica, opacidades corneanas, hepatoesplenomegalia, tonsilas cor de laranja HDL: < 5 mg/dL (< 0,13 mmol/L) | Dieta pobre em gordura |
[a] Prevalence data from Hoffmann, M.M., März, W. (2009). Deficiência de apo C-II. In: Lang, F. (eds) Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-540-29676-8_137 | |||||
[b] Prevalence data from Nie S, Chen G, Cao X, Zhang Y. Cerebrotendinous xanthomatosis: a comprehensive review of pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and management. Orphanet J Rare Dis 2014;9:179. Publicado em 2014 Nov 26. doi:10.1186/s13023-014-0179-4 | |||||
[c] Prevalence data from Pericleous M, Kelly C, Wang T, Livingstone C, Ala A. Wolman's disease and cholesteryl ester storage disorder: the phenotypic spectrum of lysosomal acid lipase deficiency. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017;2(9):670-679. doi:10.1016/S2468-1253(17)30052-3 | |||||
[d] Data from Geller AS, Polisecki EY, Diffenderfer MR, et al. Genetic and secondary causes of severe HDL deficiency and cardiovascular disease. J Lipid Res 2018;59(12):2421-2435. doi:10.1194/jlr.M088203 | |||||
[e] Prevalence data from Javed F, Hegele RA, Garg A, et al. Familial chylomicronemia syndrome: An expert clinical review from the National Lipid Association. J Clin Lipidol publicado em 21 de março de 2025. doi: 10.1016/j.jacl.2025.03.013 | |||||
[f] Prevalence data from Taghizadeh E, Farahani N, Mardani R, Taheri F, Taghizadeh H, Gheibihayat SM. Genetics of Familial Combined Hyperlipidemia (FCHL) Disorder: An Update. Biochem Genet 2022;60(2):453-481. doi:10.1007/s10528-021-10130-2 | |||||
[g] Prevalence data from Tybjaerg-Hansen A, Humphries SEAtherosclerosis. Familial defective apolipoprotein B-100: a single mutation that causes hypercholesterolemia and premature coronary artery disease. 1992;96(2-3):91-107. doi:10.1016/0021-9150(92)90056-m | |||||
[h] Data from Shah AS, Wilson DP. Genetic Disorders Causing Hypertriglyceridemia in Children and Adolescents. [Updated 2023 Feb 22]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK395571/ | |||||
[i] Data from Jackson CL, Ahmad Z, Das SR, Khera A. The evaluation and management of patients with LDL-C ≥ 190 mg/dL in a large health care system. Am J Prev Cardiol 2020;1:100002. Publicado em 2020 Mai 1. doi:10.1016/j.ajpc.2020.100002 | |||||
[j] Data from Mehta R, Elias-Lopez D, Martagon AJ, et al. LCAT deficiency: a systematic review with the clinical and genetic description of Mexican kindred. Lipids Health Dis 2021;20(1):70. Publicado em 2021 Jul 13. doi:10.1186/s12944-021-01498-6 | |||||
ABCA1 = transportador de cassete de ligação à adenosina trifosfato (ATP) A1; ABCG5 e 8 = membros 5 e 8 da subfamília G de transportadores de cassete de ligação de ATP; apo = apoproteína; CAD = doença arterial coronariana; HDL = lipoproteína de alta densidade; LCAT =lecitina-colesterol aciltransferase; LDL = lipoproteína de baixa densidade; LPL = lipoproteína lipase; IM = infarto do miocárdio; PCSK9 = proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9; CT = colesterol total; TG = triglicerídeos; VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa. | |||||
Causas secundárias
As causas secundárias são responsáveis para muitos casos de dislipidemias em adultos.
A causa secundária mais importante da dislipidemia nos países de alta renda é:
Estilo de vida sedentário com ingestão excessiva de calorias totais, gordura saturada, colesterol e gordura trans
Os ácidos graxos trans são ácidos graxos mono ou poli-insaturados aos quais foram acrescentados átomos de hidrogênio; são utilizados em alguns alimentos processados e são tão aterogênicos quanto as gorduras saturadas.
Outras causas secundárias comuns de dislipidemia são:
Cirrose biliar primária e outras doenças hepáticas colestáticas
Medicamentos
Medicamentos como tiazidas, betabloqueadores, retinoides, agentes antirretrovirais altamente ativos, ciclosporina, tacrolimo, progestinas e glicocorticoides podem causar dislipidemia secundária. Estrogênios orais causam um efeito misto (diminuem o LDL-C e aumentam o HDL-C, mas também aumentam os triglicerídeos).
As causas secundárias dos baixos níveis de HDL-C incluem tabagismo, esteroides anabolizantes, infecção por HIV e síndrome nefrótica. Os dados sobre os efeitos do tabaco sem fumaça e da maconha no metabolismo lipídico são escassos (1, 2).
O diabetes é uma causa secundária especialmente significativa porque os pacientes tendem a ter combinação aterogênica de triglicerídeos elevados, concentração elevada de LDL pequenas e densas e HDL baixo (dislipidemia diabética, hiperapo B hipertrigliceridêmica). Pacientes com diabetes tipo 2 são especialmente suscetíveis. A associação pode ser uma consequência da obesidade e/ou do mau controle do diabetes, que pode aumentar os ácidos graxos livres circulantes, provocando aumento da produção hepática de VLDL. As VLDL enriquecidas com triglicerídeos transferem então triglicerídeos e colesterol para LDL e HDL, promovendo a formação de LDL pequenas e densas ricas em triglicerídeos e a depuração das HDL ricas em triglicerídeos. A dislipidemia diabética é, muitas vezes, exacerbada pelo aumento da ingestão calórica e pela inatividade física que caracteriza o estilo de vida de alguns pacientes com diabetes tipo 2. Mulheres diabéticas podem estar em risco especial de doenças cardíacas como resultado dessa forma de dislipidemia.
Referências sobre etiologia
1. Ravi D, Ghasemiesfe M, Korenstein D, Cascino T, Keyhani S. Associations Between Marijuana Use and Cardiovascular Risk Factors and Outcomes: A Systematic Review. Ann Intern Med 2018;168(3):187-194. doi:10.7326/M17-1548
2. Tucker LA. Use of smokeless tobacco, cigarette smoking, and hypercholesterolemia. Am J Public Health 1989;79(8):1048-1050. doi:10.2105/ajph.79.8.1048
Sinais e sintomas da dislipidemia
A dislipidemia em si geralmente não causa sintomas, embora níveis muito elevados de triglicerídeos possam causar parestesia, dispneia e confusão. Doenças lipídicas podem causar doença sintomática do órgão-alvo, incluindo:
Doença vascular (p. ex., doença coronariana (DC), acidente vascular cerebral, doença arterial periférica)
Pancreatite aguda pode ser causada por altos níveis de triglicerídeos (> 500 mg/dL [> 5,65 mmol/L])
Hepatoesplenomegalia pode ser causada por níveis muito altos de triglicerídeos (> 500 mg/dL [> 5,65 mmol/L])
Os achados em pacientes com dislipidemia grave (LDL > 190 mg/dL [> 4,9 mmol/L]) podem incluir depósitos lipídicos localizados (xantomas) ou outros achados causados por concentrações séricas elevadas ou acúmulo de lipídios.
Altos níveis de LDL-C podem causar xantomas tendinosos nos tendões do calcâneo, do cotovelo e do joelho e sobre as articulações metacarpofalângicas. Outros achados clínicos que ocorrem em pacientes com LDL-C alto (p. ex., na hipercolesterolemia ou disbetalipoproteinemia familiares) incluem xantomas planares ou tuberosos. Xantomas planares são manchas amareladas chatas ou ligeiramente elevadas. Xantomas tuberosos são nódulos firmes e indolores normalmente localizados ao longo das superfícies extensoras das articulações.
Pacientes com altos níveis de LDL-C podem desenvolver arco corneano (depósitos lipídicos na córnea ao redor da íris) e xantelasma (placas amarelas ricas em lipídios nas pálpebras mediais). Os pacientes com cirrose biliar primária e níveis lipídicos normais podem ter xantelasma.
Grandes elevações de triglicerídeos podem apresentar xantomas eruptivos no dorso, no tronco, nos cotovelos, na região glútea, nos joelhos, nas mãos e nos pés. A hipertrigliceridemia grave (> 2000 mg/dL [> 22,6 mmol/L]) pode também causar aspecto cremoso nas artérias e veias retinianas (lipemia retiniana).
Imagem cedida por cortesia de Michael H. Davidson, MD.
Xantomas eruptivos são manifestações cutâneas dos níveis elevados de triglicerídeos.
Xantomas eruptivos são manifestações cutâneas dos níveis elevados de triglicerídeos.
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Pacientes com grandes elevações de triglicerídeos podem apresentar xantomas eruptivos no dorso, no tronco, nos cotovelos, na região glútea, nos joelhos, nas mãos e nos pés.
Pacientes com grandes elevações de triglicerídeos podem apresentar xantomas eruptivos no dorso, no tronco, nos cotovelo
© Springer Science+Business Media
Xantomas tuberosos são nódulos firmes e indolores normalmente localizados ao longo das superfícies extensoras das articulações.
Xantomas tuberosos são nódulos firmes e indolores normalmente localizados ao longo das superfícies extensoras das artic
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Xantomas no tendão do calcâneo são diagnósticos de hipercolesterolemia familiar.
Xantomas no tendão do calcâneo são diagnósticos de hipercolesterolemia familiar.
Imagem cedida por cortesia de Michael H. Davidson, MD.
Xantomas tendinosos (seta) são diagnósticos de hipercolesterolemia familiar.
Xantomas tendinosos (seta) são diagnósticos de hipercolesterolemia familiar.
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Xantomas eruptivos são manifestações cutâneas dos níveis elevados de triglicerídeos.
Xantomas eruptivos são manifestações cutâneas dos níveis elevados de triglicerídeos.
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Pacientes com grandes elevações de triglicerídeos podem apresentar xantomas eruptivos no dorso, no tronco, nos cotovelos, na região glútea, nos joelhos, nas mãos e nos pés.
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Xantomas tuberosos são nódulos firmes e indolores normalmente localizados ao longo das superfícies extensoras das articulações.
Xantomas tuberosos são nódulos firmes e indolores normalmente localizados ao longo das superfícies extensoras das artic
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Xantomas no tendão do calcâneo são diagnósticos de hipercolesterolemia familiar.
Xantomas no tendão do calcâneo são diagnósticos de hipercolesterolemia familiar.
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Xantomas tendinosos (seta) são diagnósticos de hipercolesterolemia familiar.
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Imagem cedida por cortesia de Michael H. Davidson, MD.
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Diagnóstico da dislipidemia
Perfil lipídico sérico (dosagem de colesterol total, triglicerídeos e HDL-C e cálculos de LDL-C e VLDL-C)
A dislipidemia é diagnosticada pela medida dos lipídios séricos. As medidas de rotina (perfil lipídico) incluem colesterol total (CT), triglicerídeos, HDL-C e LDL-C; esses resultados são utilizados para calcular o LDL-C e VLDL-C.
A dislipidemia é frequentemente diagnosticada com testes de triagem de rotina. Pode-se também suspeitar de dislipidemia em pacientes com complicações desse problema (p. ex., doença aterosclerótica). Achados físicos são menos comuns e sugerem dislipidemia primária.
Suspeitar de distúrbios lipídicos primários quando os pacientes tiverem:
Sinais físicos de dislipidemia, como xantomas no tendão do calcâneo, que são patognomônicos para hipercolesterolemia familiar
Início de doença aterosclerótica precoce (homens < 55 anos, mulheres < 60 anos)
História familiar de doença aterosclerótica prematura ou hiperlipidemia grave
LDL-C sérico > 190 mg/dL (> 4,9 mmol/L)
Medidas do perfil lipídico
Colesterol total (CT), triglicerídeos (TG) e HDL-C são medidos diretamente. Os valores de colesterol total e triglicerídeos refletem colesterol e triglicerídeos em todas as lipoproteínas circulantes, incluindo quilomícrons, VLDL, IDL, LDL e HDL. Os valores de colesterol total podem variar em 10% e de triglicerídeos até 25%, dia a dia, mesmo na ausência de doenças.
A prática clínica anterior era medir os lipídios em jejum; no entanto, as mudanças nas diretrizes apoiam o rastreamento da maioria dos pacientes não em jejum a fim de favorecer a adesão do paciente ao exame. A maioria dos especialistas recomenda lipídios em jejum apenas em situações específicas, incluindo quando os triglicerídeos estão > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L), o que pode estar associado a causas secundárias de hipertrigliceridemia (1, 2).
Dicas e conselhos
|
Os testes devem ser adiados se o paciente tiver uma doença aguda pois as concentrações de triglicerídeos e lipoproteínas aumentam e as de colesterol diminuem em estados inflamatórios. Além disso, o perfil lipídico pode variar nos 30 dias subsequentes ao infarto agudo do miocárdio; entretanto, os resultados obtidos nas primeiras 24 horas após o IM costumam ser confiáveis para orientar o tratamento inicial de redução de lipídios.
Os valores de LDL-C são, na maioria das vezes, calculados como a quantidade de colesterol não contido em HDL e VLDL. O VLDL é estimado ÷ dos triglicerídeos por 5, pois a concentração de colesterol nas partículas de VLDL habitualmente corresponde a um quinto dos lipídios totais na partícula. Assim, a fórmula de Friedewald estima o LDL-C do seguinte modo:
O valor de LDL calculado incorpora a medida de todo o colesterol não HDL e não quilomícron, incluindo IDL e Lp(a).
Para pacientes com níveis elevados de triglicerídeos, os erros na estimativa do VLDL-C são ampliados utilizando o fator constante de 5. A equação de Martin-Hopkins pode ser utilizada para obter uma estimativa mais confiável do LDL-C. O fator constante de 5 é substituído por um novo fator baseado nos valores de não-HDL-C e triglicerídeos de um paciente (3). O novo fator é um fator ajustável derivado de uma tabela. Ambas as equações de Friedewald e Martin-Hopkins foram desenvolvidas e validadas para pacientes em jejum com níveis séricos de triglicerídeos < 400 mg/dL (< 4,5 mmol/L).
A equação de Martin-Hopkins é a seguinte:
O LDL-C também pode ser medido diretamente com ultracentrifugação do plasma, que separa quilomícrons e VLDL de HDL-C e LDL-C, e por método de imunoensaio. A medida direta pode ser útil em alguns pacientes com triglicerídeos elevados, mas essas medidas diretas não são necessárias na rotina.
Outros testes
Em alguns pacientes, testes lipídicos adicionais devem ser feitos.
Os níveis de Lp(a) e os níveis de proteína C-reativa devem ser medidos em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica prematura e doença cardiovascular (mesmo que tenham níveis lipídicos de risco mais baixo; ver tabela Níveis de colesterol e risco cardiovascular) ou níveis elevados de LDL-C refratários à terapia medicamentosa. Algumas diretrizes recomendam que os níveis de Lp(a) sejam verificados pelo menos uma vez em todos os adultos e em crianças que tiveram AVCs isquêmicos ou que têm história familiar de doença coronariana prematura (4). As concentrações de Lp(a) também podem ser medidas diretamente em pacientes com níveis de LDL-C limítrofes, para determinar se o tratamento farmacológico é indicado.
As medições do número de partículas de LDL ou a apoproteína B-100 (apo B) são úteis em pacientes com triglicerídeos elevados e síndrome metabólica. Apo B fornece informações semelhantes àquelas do número de partículas de LDL porque não há uma molécula de apo B em cada partícula de LDL. A dosagem da apo B engloba todas as partículas aterogênicas, incluindo remanescentes e a Lp(a).
O valor da apo B reflete todos os não HDL-C (em VLDL, IDL e LDL) e é mais preditivo de risco de DC do que LDL-C. Não HDL-C (TC − HDL-C) também é mais preditivo do risco de DC do que LDL-C, especialmente em pacientes com hipertrigliceridemia.
Causas secundárias
Testar as dislipidemias secundárias na maioria dos pacientes com dislipidemia recém-diagnosticada e quando um componente do perfil lipídico tiver piorado sem explicação. Esses testes são feitos pela dosagem de
Creatinina
Glicemia de jejum e/ou hemoglobina glicosilada (HbA1C)
Enzimas hepáticas
Hormônio tireoestimulante (TSH)
Proteína urinária
Referências sobre diagnóstico
1. Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S, et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J 2016;37(25):1944-1958. doi:10.1093/eurheartj/ehw152
2. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines [correção publicada em Circulation 2019 Jun 18;139(25):e1182-e1186. doi: 10.1161/CIR.0000000000000698.] [correção publicada em Circulation 2023 Aug 15;148(7):e5. doi: 10.1161/CIR.0000000000001172.]. Circulation 2019;139(25):e1082-e1143. doi:10.1161/CIR.0000000000000625
3. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 310(19):2061-2068, 2013. doi:10.1001/jama.2013.280532
4. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43(39):3925-3946. doi:10.1093/eurheartj/ehac361
Rastreamento de dislipidemia
O rastreamento é feito pelo lipidograma de jejum (colesterol total, triglicerídeos e HDL-C, e LDL-C calculado). As diretrizes da sociedade médica variam em relação a quando iniciar a triagem. Com base nos fatores de risco, a triagem pode começar tão cedo quanto 2 anos de idade em crianças com história familiar de doença cardíaca ou hipercolesterolemia familiar.
As dosagens de lipídios devem ser acompanhadas da avaliação dos demais fatores de risco cardiovascular, como:
Tabagismo
História familiar de doença coronariana em parente de primeiro grau do sexo masculino antes dos 55 anos ou em parente de primeiro grau do sexo feminino antes dos 65 anos
Rastreamento para crianças
A maioria dos médicos recomenda o rastreamento de acordo com as diretrizes de 2012 do National Heart, Lung and Blood Institute (1) como a seguir:
Crianças com fatores de risco (p. ex., diabetes, hipertensão, história familiar de hiperlipidemia grave ou doença coronariana prematura): perfil lipídico de jejum uma vez entre 2 e 8 anos
Crianças sem fatores de risco: perfil lipídico sem jejum ou de jejum uma vez antes da puberdade (geralmente dos 9 aos 11 anos) e mais uma vez dos 17 aos 21 anos (2)
Rastreamento para adultos
Adultos devem ser examinados aos 20 anos (3, 4) e a cada 5 anos a partir de então.
Uma idade para descontinuar a triagem não foi estabelecida, mas evidências corroboram a triagem dos pacientes até os 80 anos, especialmente se eles têm doença cardiovascular aterosclerótica (5).
Pacientes com história familiar extensa de doença cardíaca — ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou doença coronariana antes dos 55 anos (em homens) ou 65 anos (em mulheres) sem fatores de risco conhecidos, como LDL alto, tabagismo, diabetes ou obesidade, ou história familiar conhecida de Lp(a) alta — também devem passar por triagem medindo-se os níveis de Lp(a).
Referências sobre triagem
1. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents. 2011.
2. Daniels SR, Greer FR; Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008;122(1):198-208. doi:10.1542/peds.2008-1349
3. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol 63:2935–2959, 2014. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005
4. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625
5. Kleipool EE, Dorresteijn JA, Smulders YM, et al: Treatment of hypercholesterolaemia in older adults calls for a patient-centred approach. Heart 106(4):261-266, 2020. doi:10.1136/heartjnl-2019-315600
Tratamento da dislipidemia
Alterações de estilo de vida (p. ex., atividade física, modificações alimentares)
Para LDL-C elevado, estatinas, sequestrantes de ácido biliar, ezetimibe, ácido bempedoico, e inibidores da PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9)
Para triglicerídeos elevados, fibratos, ácidos graxos ômega 3 e, às vezes, outras medidas
Princípios gerais
O principal objetivo para o tratamento da dislipidemia é a prevenção da doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA), incluindo síndromes coronarianas agudas, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou doença arterial periférica cuja causa presume-se ser aterosclerose. O tratamento é indicado para todos os pacientes com DCVA (prevenção secundária) e para alguns sem (prevenção primária).
A Academia Americana de Pediatria (AAP) recomenda o tratamento para algumas crianças com concentrações elevadas de LDL-C (1). Crianças com hipercolesterolemia familiar heterozigótica devem ser tratadas iniciando entre 8 e 10 anos. As crianças com hipercolesterolemia familiar homozigótica precisam de dieta, medicamentos e muitas vezes aférese de LDL para prevenir a morte prematura; o tratamento é iniciado no momento do diagnóstico.
As opções de tratamento dependem da anormalidade lipídica específica, embora possam coexistir diferentes anormalidades lipídicas. Em alguns pacientes, uma única anormalidade pode necessitar de vários tratamentos; em outros, um único tratamento pode ser adequado para várias anormalidades. O tratamento deve sempre incluir o tratamento de hipertensão e diabetes e cessação do tabagismo. O tratamento também deve incluir baixas doses diárias de AS em pacientes com 40 a 79 anos de idade com baixo risco de sangramento e com 10 anos de risco de infarto do miocárdio ou morte por DC ≥ 20%. Em geral, as opções de tratamento para homens e mulheres são iguais.
Tratamento de LDL-C elevado
Para todos os indivíduos, a prevenção da DCVA requer ênfase no estilo de vida saudável para o coração, especialmente envolvendo dieta e exercício. Outras opções para reduzir o LDL-C em todas as faixas etárias incluem medicamentos, suplementos alimentares e intervenções processuais. Várias dessas opções também são eficazes para tratar outras anormalidades lipídicas.
Alterações dietéticas ajudam a manter o peso corporal ideal e fornecem outros benefícios. Essas alterações incluem:
Diminuição da ingestão de gorduras saturadas.
Aumentar a quantidade de fibra solúvel na dieta (p. ex., aveia em flocos, farelo de aveia, psyllium)
A resposta às mudanças dietéticas pode ser variável, e o perfil lipídico deve ser reavaliado após uma intervenção nutricional para determinar sua eficácia. O encaminhamento a um nutricionista geralmente é útil.
A prática de exercícios reduz o LDL-C e aumenta o HDL-C em alguns indivíduos (2), além de ajudar a manter o peso corporal ideal. A American Heart Association (AHA) recomenda 150 minutos de exercício de intensidade moderada ou 75 minutos de exercício de alta intensidade semanalmente, bem como 2 sessões de treinamento de força de intensidade moderada semanalmente (3).
As alterações alimentares e a prática de exercícios devem ser feitos sempre que possível, mas as diretrizes da American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC) também recomendam o uso de tratamento farmacológico para certos grupos de pacientes após conversa sobre os riscos e benefícios das estatinas (4).
Para terapia medicamentosa em adultos, as diretrizes da AHA/ACC recomendam o tratamento com uma estatina para 4 grupos de pacientes, compostos por aqueles com qualquer um dos seguintes:
DCVA clínica
LDL-C ≥ 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L)
Idade de 40 a 75 anos, com diabetes e colesterol LDL entre 70 e 189 mg/dL (1,8 a 4,9 mmol/L)
Idade entre 40 e 75 anos, com LDL-C entre 70 e 189 mg/dL (1,8 e 4,9 mmol/L), e risco estimado de 10 anos de DCVA ≥ 7,5%
A ferramenta padrão para quantificar o risco cardiovascular é a equação de avaliação de risco das coortes agrupadas, que foi validada por um grupo de trabalho conjunto da ACC/AHA em 2013. Essa calculadora de risco cardiovascular baseia-se no sexo, idade, etnia, colesterol total e HDL-C, pressão arterial sistólica e diastólica, diabetes, status de tabagismo e o uso de anti-hipertensivos e estatinas (5).
Mais recentemente, a AHA introduziu o PREVENT risk calculator para uso na prevenção primária em pacientes sem doença coronariana, AVC ou insuficiência cardíaca (6). Esse modelo expande a faixa etária que pode ser estratificada e incorpora hemoglobina A1C, a razão albumina/creatinina urinária e o índice de privação social (que usa o código postal para estimar a privação com base em sete características demográficas). O aumento do risco ao longo da vida (identificado utilizando a calculadora de risco da PREVENT) é relevante porque o risco em 10 anos pode ser baixo entre os pacientes mais jovens, nos quais o risco em longo prazo deve ser levado em conta.
Ao considerar a administração de estatina, os médicos também podem levar em consideração outros fatores, incluindo os seguintes:
LDL-C ≥ 160 mg/dL (4,1 mmol/L)
História familiar de DCVA prematura (isto é, idade de início < 55 anos em um parente de primeiro grau do sexo masculino ou < 65 anos em um parente de primeiro grau do sexo feminino)
Proteína C reativa de alta sensibilidade ≥ 2 mg/L (≥ 19 nmol/L)
Classificação de cálcio na artéria coronária ≥ 300 unidades de Agatston (ou ≥ percentil 75 para a demografia do paciente)
Índice tornozelo-braquial < 0,9
Aumento do risco ao longo da vida
As diretrizes ACC/AHA expandem esta lista de fatores de aumento de risco para incluir o seguinte (7):
História familiar de DCVA prematura (i.e., idade de início em homens < 55 anos ou mulheres < 65 anos)
Ascendência sul-asiática
Fatores de risco específicos do sexo feminino (história de pré-eclâmpsia ou menopausa precoce)
LDL-C persistentemente elevado (> 160 mg/dL [4,1 mmol/L])
Triglicerídeos persistentemente elevados (> 175 mg/dL [1,98 mmol/L])
Nefropatia crônica
Síndrome metabólica
Doença inflamatória (especialmente artrite reumatoide, HIV, psoríase)
Lp(a) elevada (> 50 mg/dL ou 125 nmol/L)
Apolipoproteína B elevada (Apo B) (> 130 mg/dL [1,30 g/L])
Índice tornozelo-braquial < 0,9
Estatinas são o tratamento de escolha para a redução do LDL-C porque evidências demonstraram que elas reduzem a morbidade e mortalidade cardiovascular (8). Outras classes de fármacos hipolipemiantes não são a primeira escolha para tratamento de LDL-C elevado, porque elas não demonstraram eficácia equivalente para diminuir a DCVA.
As estatinas inibem a enzima hidroximetilglutaril-coenzima A redutase, uma enzima-chave na síntese de colesterol, causando aumento na expressão dos receptores de LDL e aumento na depuração de LDL. Reduzem o LDL-C em cerca de até 60% e causam discretas elevações em HDL e reduções modestas nos triglicerídeos. As estatinas também parecem diminuir a inflamação intra-arterial e/ou sistêmica estimulando a produção endotelial de óxido nítrico e podem ter outros efeitos benéficos.
O tratamento com estatina é classificado como sendo de intensidade baixa, moderada ou alta, sendo administrado de acordo com a faixa etária e grupo terapêutico (ver tabela Estatinas para a prevenção de DCVA). A escolha da estatina depende das comorbidades, outros fármacos, fatores de risco do paciente para eventos adversos, intolerância à estatina, custo e preferência do paciente.
Efeitos adversos das estatinas são pouco comuns, mas compreendem o aumento das enzimas hepáticas e miosites ou rabdomiólise. Elevações nas enzimas hepáticas são incomuns, e toxicidade hepática grave é extremamente rara. Sintomas ou efeitos adversos graves envolvendo músculos ocorrem em até 10% dos pacientes que tomam estatinas e podem ser dependentes da dose. Os sintomas musculares podem ocorrer sem elevação das enzimas musculares (p. ex., creatina quinase). Os efeitos adversos são mais comuns em indivíduos idosos e naqueles com múltiplas doenças e que consomem vários fármacos. Em algumas pessoas, a troca de uma estatina por outra ou a redução da dose (depois da sua interrupção temporária) alivia o problema. A toxicidade muscular parece mais comum quando algumas estatinas são utilizadas com fármacos que inibem o citocromo P3A4 (p. ex., antibióticos macrolídeos, antifúngicos azóis, ciclosporina) e com fibratos, em especial gemfibrozila. Estatinas são contraindicadas durante a gestação e lactação.
Em pacientes com DCVA, a redução do risco aumenta com a diminuição dos níveis de LDL-C. Assim, o tratamento inicial é uma estatina na dose máxima tolerada visando reduzir o LDL-C em > 50% (terapia de alta intensidade). Para pacientes com DCVA com risco muito alto (p. ex., aqueles com infarto do miocárdio recente ou angina instável, ou com comorbidades de alto risco como diabetes), níveis de LDL-C > 70 mg/dL (> 1,2 mmol/L), apesar de terapia máxima com estatina, devem receber também ezetimiba ou um inibidor do PCSK9 (p. ex., evolocumabe, alirocumabe). Baseado em grandes ensaios clínicos, essas terapias comprovadamente reduzem os principais eventos cardiovasculares adversos em conjunto com o tratamento com estatinas (9, 10).
Medicamentos sem estatina também têm um papel na redução do LDL-C (ver tabela Medicamentos hipolipemiantes não estatinas). As diretrizes do 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies fornecem orientação para os médicos sobre o papel da terapia não estatina na prevenção primária e secundária da DCVA (11). Estatinas são geralmente medicamentos de primeira linha, mas em pacientes com intolerância à estatina, ou naqueles que não são capazes de alcançar os níveis-alvo de LDL-C apesar do uso de estatina, empregam-se medicamentos não estatinas.
Estatinas para prevenção de DCVA
Classificação | Efeitos* | Recomendado para | Exemplos† |
|---|---|---|---|
Alta intensidade | Reduz o LDL-C ≥ 50% | DCVA clínica, ≤ 75 anos LDL-C ≥ 190 mg/dL (4,9 mmol/L) 40 a 75 anos, risco de 10 anos de DCVA ≥ 7,5% Diabetes, e risco de 10 anos de DCVA ≥ 7,5% | Atorvastatina, 40 a 80 mg Rosuvastatina, 20 a 40 mg |
Intensidade moderada | Reduz o LDL-C de 30 a < 50% | DCVA clínica, > 75 anos 40 a 75 anos de idade, risco de DCVA em 10 anos de 5 a < 7,5% 40 a 75 anos, risco de DCVA em 10 anos ≥ 7,5% (se não tolerar altas doses de estatina) Diabetes e risco de 10 anos de DCVA < 7,5% | Atorvastatina, 10 a 20 mg Fluvastatina XL, 80 mg Lovastatina, 40 mg Pitavastatina, 2 a 4 mg Pravastatina, 40 a 80 mg Rosuvastatina, 5 a 10 mg Sinvastatina, 20 a 40 mg |
Baixa intensidade | Reduz o LDL-C em < 30% | Os pacientes que não podem tolerar tratamento de intensidade alta ou moderada | Fluvastatina, 20 a 40 mg Lovastatina 20 mg Pitavastatina, 1 mg Pravastatina, 10 a 20 mg |
*A resposta individual pode variar. | |||
† Todas as doses são orais e administradas 1 vez ao dia. | |||
DCVA = doença cardiovascular aterosclerótica; LDL-C = colesterol lipoproteína de baixa densidade. | |||
Data from Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625 | |||
Fármacos hipolipemiantes não estatinas*
Medicamento | Comentários |
|---|---|
Inibidor da enzima adenosinatrifosfato citrato-liase | Reduz o LDL-C |
Bempedoic acid | Risco de hiperuricemia, ruptura do tendão Especialmente útil em pacientes com efeitos adversos musculares associados à estatina porque a enzima necessária para ativar esse fármaco está ausente no músculo |
Sequestradores de ácidos biliares | Reduzem LDL colesterol (primário); aumentam levemente HDL-C (secundário); podem aumentar triglicerídios |
Colestiramina | — |
Colesevelam | — |
Colestipol | — |
Inibidores da absorção de colesterol | Diminuem LDL colesterol (primário), aumenta minimamente o HDL colesterol |
Ezetimiba | — |
Medicamentos para hipercolesterolemia familiar homozigótica | Reduz o LDL-C |
Evinacumab | Administrada como infusão intravenosa ao longo de 60 minutos Reações adversas em ensaios clínicos incluem nasofaringite, doença semelhante à influenza, e reação à infusão |
Lomitapida | Risco de hepatotoxicidade Aumentar a dose gradualmente (a cada 2 semanas) Medir os níveis de transaminases antes de aumentar a dosagem |
Fibratos | Reduzem triglicerídios e VLDL, aumentam HDL-C, podem aumentar LDL colesterol (em pacientes com triglicerídios altos) |
Bezafibrato | Diminuir a dose na insuficiência renal Não disponível nos Estados Unidos |
Ciprofibrato | Não disponível nos Estados Unidos |
Fenofibrato | Diminuir a dose na insuficiência renal Pode ser o fibrato mais seguro para o uso com estatinas |
Genfibrozila | Diminuir a dose na insuficiência renal |
Ácido nicotínico (niacina) | |
Aumenta o HDL-C; reduz os triglicerídios (baixas doses), LDL colesterol (doses mais altas) e Lp(a) (secundariamente) Efeitos adversos frequentes: rubor, tolerância à glicose prejudicada, aumento do ácido úrico Ácido acetilsalicílico e administração junto com a comida diminuem o rubor | |
Anticorpos monoclonais do PCSK9 | Diminui o LDL-C e os TG, pode diminuir a Lp(a) |
Alirocumabe | Para pacientes com hipercolesterolemia familiar e para aqueles com outras preocupações de alto risco. |
Evolocumabe | Para pacientes com hipercolesterolemia familiar e para aqueles com outras preocupações de alto risco |
Prescrição de ácidos graxos ômega-3 | |
Éster etílico do ácido eicosapentaenoico (EPA) + ácido docosahexaenoico (DHA) | Reduz os triglicerídeos Aumenta o LDL-C |
Somente éster etílico do ácido eicosapentaenoico (EPA) | Reduz apenas os triglicerídeos |
SiRNA direcionado para PCSK9 | Diminui o LDL-C e os TG, pode diminuir a Lp(a) |
Inclisiran | Para pacientes com hipercolesterolemia familiar e para outros pacientes de alto risco |
* Muitos desses fármacos também estão disponíveis em combinação com uma estatina. | |
HDL = lipoproteína de alta densidade; HDL-C = colesterol HDL, LDL = lipoproteína de baixa densidade, LDL-C = colesterol LDL; Lp(a) = lipoproteína (a); PCSK9 = proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9; SiRNA = small interfering ribonucleic acid; LMDB = lipoproteína de muito baixa densidade. | |
O inibidor de citrato liase adenosina trifosfato, bempedóico prejudica a síntese de colesterol no fígado e aumenta os receptores de LDL. Reduz o LDL-C em 15 a 17% (12, 13). O ácido bempedóico é especialmente útil em pacientes com efeitos adversos musculares associados à estatina porque não causa dor ou fraqueza muscular. Pode ser utilizado como monoterapia ou como um complemento a outra terapia hipolipemiante. Os riscos são hiperuricemia e ruptura de tendão.
Sequestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) bloqueiam a reabsorção intestinal de ácidos biliares, forçando a regulação positiva dos receptores hepáticos de LDL a fim de recrutar colesterol para a síntese de bile. Demonstraram reduzir a mortalidade cardiovascular (14). Os sequestradores de ácidos biliares costumam ser utilizados com estatinas ou com ácido nicotínico para aumentar a redução do LDL-C. São os fármacos de escolha para mulheres que estão ou planejam engravidar. Estatinas são contraindicadas na gestação porque podem ser teratogênicas devido à interrupção da síntese do colesterol, que é essencial no desenvolvimento fetal. Os sequestradores de ácidos biliares são seguros, mas sua utilização é limitada pelos efeitos adversos de distensão abdominal, náuseas, cólicas e obstipação. Também podem elevar os triglicerídeos; assim, sua utilização é contraindicada para pacientes com hipertrigliceridemia. A colestiramina, o colestipol e o colesevelam (porém em menor grau) interferem na absorção de outras fármacos — principalmente tiazidas, betabloqueadores, varfarina, digoxina e tiroxina —, efeito que pode ser minimizado pela administração ao menos 4 horas antes ou 1 hora depois de outros fármacos. Sequestrantes de ácidos biliares devem ser administrados com as refeições para aumentar sua eficácia.
O inibidor da absorção de colesterol ezetimiba inibe a absorção intestinal de colesterol e fitosterol. Em geral, a ezetimiba reduz o LDL-C em 15 a 20% e promove pequenos aumentos do HDL-C e discreta diminuição dos triglicerídeos (15). A ezetimiba pode ser utilizada como monoterapia para os pacientes que não toleram estatinas ou ser acrescentada às estatinas para os pacientes que tomam doses máximas de estatina e mantêm elevação persistente de LDL-C. Efeitos adversos são infrequentes.
Anticorpos monoclonais do PCSK9 (alirocumabe, evolocumabe) estão disponíveis como injeções subcutâneas, administradas uma ou duas vezes por mês. Esses fármacos evitam que o PCSK9 ligue-se aos receptores de LDL, levando a uma melhor função desses receptores. O LDL-C é reduzido em 40 a 70%. Ensaios clínicos dos desfechos cardiovasculares do evolocumabe e do alirocumabe mostraram diminuição dos eventos cardiovasculares em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica prévia (9).
SiRNA direcionado para PCSK9 é administrado como uma injeção subcutânea a cada 6 meses. Inclisiran inibe a produção de PCSK9 no fígado, prolongando assim a atividade dos receptores de LDL e diminuindo os níveis de LDL-C. Embora o LDL-C esteja diminuído, estudos sobre desfechos cardiovasculares com inclisiran estão em andamento. Inclisiran pode ser utilizado como adjuvante para a dieta e a terapia com estatina tolerada ao máximo para pacientes com DCVA ou hipercolesterolemia familiar heterozigótica (16).
Suplementos alimentares que reduzem as concentrações de LDL-C incluem suplementos dietéticos contendo fibras e outros produtos contendo esteróis de plantas (sitosterol, campesterol) ou estanóis. Suplementos de fibras diminuem os níveis de colesterol de várias maneiras, incluindo diminuição da absorção e aumento da excreção. Suplementos de fibras à base de aveia podem reduzir o colesterol total em até 18%. Esteróis e estanóis vegetais diminuem a absorção de colesterol ao deslocar o colesterol das micelas intestinais e podem reduzir o colesterol LDL-C em até 10% sem afetar o HDL-C ou os triglicerídeos.
Inibidores da proteína de transferência de éster de colesteril (CETP) são uma classe de medicamentos que comprovadamente reduzem o LDL-C. A proteína de transferência de colesteriléster (CETP) é uma glicoproteína plasmática produzida no fígado e tecido adiposo que circula no sangue ligado principalmente ao HDL, que medeia a transferência de ésteres de colesteril do HDL para partículas contendo ApoB (17).
Medicamentos para hipercolesterolemia familiar homozigótica
Medicamentos para hipercolesterolemia familiar homozigótica incluem estatinas, inibidores da PCSK9 e evinacumabe. O evinacumabe é um anticorpo monoclonal humano recombinante que se liga e inibe a proteína 3 semelhante à angiopoietina, um inibidor da lipoproteína lipase e da lipase endotelial. Pode diminuir o LDL-C (em 47%), triglicerídeos e HDL-C. Administra-se o evinacumabe por infusão intravenosa, uma vez ao mês. Pode causar gota, doença semelhante à influenza e reações à infusão (18).
A lomitapida é um inibidor da proteína microssomal de transferência de triglicerídeos que interfere na secreção hepática e intestinal de lipoproteínas ricas em triglicerídeos. A dose inicial é baixa e gradualmente titulada até aproximadamente a cada 2 semanas. Os pacientes precisam seguir uma dieta com menos de 20% de calorias de gordura. A lomitapida pode causar efeitos gastrointestinais adversos (p. ex., diarreia, aumento da gordura hepática e elevação das enzimas hepáticas).
Abordagens processuais
Reservam-se os procedimentos para os pacientes com hiperlipidemia grave (LDL-C > 300 mg/dL [> 7,74 mmol/L]) e sem doença vascular. A aférese de LDL, na qual o LDL é removido por troca de plasma extracorpórea, pode ser realizada em pacientes com LDL-C > 200 mg/dL (> 5,16 mmol/L) e doença vascular refratária ao tratamento convencional, como ocorre na hipercolesterolemia familiar. Outras opções incluem o desvio ileal (para bloquear a reabsorção dos ácidos biliares) e o transplante hepático (que transplanta receptores de LDL). A LDL-aférese é o procedimento de escolha na maioria das circunstâncias quando o tratamento máximo tolerado não consegue reduzir adequadamente a LDL-C. A aférese também é o tratamento habitual em pacientes com a forma homozigota de hipercolesterolemia familiar que apresentam resposta limitada ou ausente ao tratamento medicamentoso.
LDL-C elevado em crianças
Os fatores de risco de crianças, além de história familiar e diabetes, incluem tabagismo, hipertensão, baixo HDL-C (< 35 mg/dL [< 0,9 mmol/L]), obesidade e inatividade física.
The American Heart Association recomenda tratamento dietético para crianças com LDL-C > 110 mg/dL (> 2,8 mmol/L) (19).
O tratamento medicamentoso é recomendado para crianças com > 8 anos com qualquer dos seguintes fatores:
Má resposta ao tratamento dietético, LDL-C de ≥ 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L), sem história familiar de doença cardiovascular prematura
LDL-C ≥ 160 mg/dL (≥ 4,13 mmol/L) ou mais e história familiar de doença cardiovascular prematura ou ≥ 2 fatores de risco de doença cardiovascular prematura
Medicamentos utilizados em crianças incluem muitas das estatinas. Crianças com hipercolesterolemia familiar podem exigir um segundo fármaco para alcançar uma redução do LDL-C de pelo menos 50%.
Triglicerídeos elevados
Apesar de não estar claro se os triglicerídeos contribuem de modo independente para a doença cardiovascular, estão associados a várias alterações metabólicas que contribuem para a doença coronariana (p. ex., diabetes e síndrome metabólica). As diretrizes apoiam a redução de triglicerídeos > 500 mg/dL para reduzir o risco de pancreatite (4). Não há diretrizes específicas para abordar o tratamento dos triglicerídeos elevados em crianças.
A estratégia geral de tratamento é implementar primeiro mudanças no estilo de vida, incluindo atividade física, perda ponderal e evitar açúcar e álcool. A ingestão de 2 a 4 porções/semana de peixes ricos em ácidos graxos ômega-3 pode ser eficaz, mas a quantidade de ácidos graxos ômega-3 costuma ser inferior à necessária; suplementos podem ser úteis. O ensaio REDUCE-IT mostrou que 4 gramas de etil-eicosapentaenoato reduziram significativamente os principais eventos cardíacos adversos quando adicionado à terapia com estatina em pacientes de alto risco com TG > 150 mg/dL (1,7 mmol/L); no entanto, é incerto se o benefício foi devido à redução de TG ou ao aumento do ácido eicosapentaenoico (EPA) (20). O estudo STRENGTH não confirmou que outra formulação de ômega-3, com menor concentração de ácido eicosapentaenoico (EPA), reduzisse os eventos cardiovasculares maiores em pacientes com hipertrigliceridemia associada a baixos níveis de HDL (21).
Em pacientes com diabetes, as concentrações de glicose devem ser rigorosamente controladas. Se essas medidas forem ineficazes, fármacos hipolipemiantes devem ser consideradas. Os pacientes com níveis de triglicerídeos muito elevados (> 1000 mg/dL [> 11 mmol/L]) podem precisar iniciar o tratamento no momento do diagnóstico para reduzir mais rapidamente o risco de pancreatite aguda.
Os fibratos reduzem os triglicerídeos em cerca de 50%. Parecem que estimulam a lipoproteína lipase (LPL) endotelial, causando aumento na oxidação de ácidos graxos no fígado e nos músculos e diminuição da síntese hepática de VLDL. Também aumentam o HDL-C em até 20%. Os fibratos podem causar efeitos gastrointestinais adversos, incluindo dispepsia, dor abdominal e elevação das enzimas hepáticas. Raramente causam colelitíase. Os fibratos potencializam a toxicidade muscular quando associados a estatinas e potencializam os efeitos da varfarina.
As estatinas podem ser utilizadas em alguns pacientes com triglicerídeos < 500 mg/dL (< 5,65 mmol/L) se também houver elevações de LDL-C; as estatinas podem reduzir tanto o LDL-C como os triglicerídeos por meio da redução de VLDL. Se apenas os triglicerídeos estiverem elevados, os fármacos de escolha são os fibratos.
Os ácidos graxos omega-3 em altas doses (1 a 6 g por dia de ácidos eicosapentaenoico e docosaexaenoico) podem ser eficazes para reduzir os triglicerídeos. Os ácidos graxos ômega-3 EPA e DHA são ingredientes ativos nas cápsulas de óleo de peixe e ômega-3. Os efeitos adversos incluem eructação e diarreia. Esses efeitos adversos podem diminuir administrando cápsulas de óleo de peixe com as refeições em doses fracionadas (p. ex., 2 ou 3 vezes ao dia). Os ácidos graxos omega-3 podem ser adjuvantes úteis para outros tratamentos. Preparações prescritas de ácidos graxos ômega-3 são indicadas para níveis de triglicerídeos > 500 mg/dL (> 5,65 mmol/L) (21).
O inibidor da Apo CIII (um inibidor antisense da Apo CIII) olezarsen diminui os níveis de triglicerídeos em pacientes com síndrome de quilomicronemia familiar causada por deficiência de lipase lipoproteica. É administrado mensalmente (22, 23).
Baixa HDL-C
Embora níveis mais altos de HDL-C sejam preditores de menor risco cardiovascular, não está claro se os tratamentos para aumentar os níveis de HDL-C diminuem o risco de morte. Tratamentos para redução de LDL-C e triglicerídeos muitas vezes aumentam o HDL-C, e os 3 objetivos às vezes podem ser alcançados simultaneamente.
Não se dispõe de qualquer orientação específica para baixo HDL-C em crianças.
Dicas e conselhos
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O tratamento é feito por mudanças no estilo de vida com aumento da atividade física e perda ponderal. O álcool eleva o HDL-C, mas não é recomendado como tratamento em razão de seus inúmeros outros efeitos adversos. Os fármacos podem ser bem-sucedidos para elevar os níveis quando alterações isoladas do estilo de vida são insuficientes, mas não está certo se elevar os níveis de HDL-C reduz a mortalidade.
O ácido nicotínico (niacina) pode aumentar o HDL-C, mas não é rotineiramente recomendado devido aos seus efeitos adversos. Seu mecanismo de ação é desconhecido, mas parece elevar tanto a produção de HDL-C quanto inibir a depuração de HDL-C; pode também mobilizar colesterol de macrófagos. A niacina também diminui os triglicerídeos e, em doses de 1500 a 2000 mg/dia, reduz o LDL-C. No entanto, nem o ensaio HPS2-THRIVE nem o ensaio AIM-HIGH mostraram qualquer benefício em adicionar niacina à terapia com estatina na redução de eventos cardíacos em pacientes de alto risco com doença cardiovascular conhecida (24, 25).
A niacina provoca rubor, prurido e náuseas; a pré-medicação com ácido acetilsalicílico em doses baixas pode prevenir esses efeitos colaterais. Apresentações de liberação prolongada têm menos sintomas. Entretanto, a maioria das preparações de venda livre de liberação lenta não é recomendada. A niacina pode causar elevação das enzimas hepáticas e, ocasionalmente, insuficiência hepática, resistência à insulina, hiperuricemia e gota. Também pode elevar os níveis de homocisteína. A combinação de doses elevadas de niacina com estatinas pode aumentar o risco de miopatia.
Os ensaios falharam em mostrar qualquer benefício dos fibratos quando combinados com estatinas (26, 27).
Lp(a) elevada
A abordagem habitual de pacientes com Lp(a) elevada é diminuir agressivamente o LDL-C. Aférese LDL é utilizada para reduzir a Lp(a) em pacientes com níveis elevados de Lp(a) e doença vascular progressiva.
O limite superior da normalidade da Lp(a) situa-se em torno de 30 mg/dL (75 mmol/L), mas os valores para os afro-americanos são mais altos. Dispõe-se de poucos dados para orientar o tratamento de Lp(a) elevada ou para estabelecer a eficácia do tratamento. A niacina demonstrou diminuir a Lp(a); pode reduzir a Lp(a) em > 20% em doses mais altas (28). No entanto, o benefício clínico dessa redução não foi comprovado em ensaios clínicos (24, 25). Há várias terapias baseadas em RNA que reduzem os níveis de Lp(a) no desenvolvimento clínico que mostram ser promissoras (29).
Tratamento em pacientes com comorbidades
O tratamento da dislipidemia diabética sempre deve incluir mudanças no estilo de vida e estatinas para reduzir o LDL-C. Para diminuir o risco de pancreatite, fibratos podem ser utilizados para diminuir os triglicerídeos quando os níveis são > 500 mg/dL (> 5,65 mmol/L). A metformina diminui os triglicerídeos e essa pode ser a razão de sua escolha em vez de outros anti-hiperglicêmicos orais para o tratamento do diabetes. Algumas tiazolidinedionas aumentam o HDL-C e o LDL-C. Algumas tiazolidinedionas também diminuem os triglicerídeos. Esses fármacos não devem ser escolhidos no lugar dos hipolipemiantes para tratar as alterações lipídicas de pacientes com diabetes, mas podem ser úteis como adjuvantes. Os pacientes com níveis muito altos de triglicerídeos e diabetes não inteiramente compensado podem apresentar melhor resposta à insulina do que aos anti-hiperglicêmicos orais.
Há dados crescentes que apoiam o uso de agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA) para melhorar o controle da glicose, acelerar a perda de peso, melhorar o colesterol e diminuir o risco cardíaco em pacientes com diabetes (30, 31). Os inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2) são controversos em relação ao seu efeito sobre os lipídios, embora tenham se mostrado eficazes na melhora dos desfechos cardiovasculares em pacientes diabéticos (32, 33).
O tratamento da dislipidemia nos pacientes com hipotireoidismo, doença renal crônica e doença hepática, ou alguma combinação dessas doenças, é feito inicialmente pelo tratamento das doenças de base e a seguir das alterações lipídicas. Níveis de lipídios anormais em pacientes com função tireoidiana de baixa a normal (níveis de TSH de altos a normais) melhoram com reposição hormonal. Deve-se considerar a redução da dose ou a suspensão de fármacos que causem alterações lipídicas.
Monitoramento do tratamento
Os níveis lipídicos devem ser controlados periodicamente após o início do tratamento. Nenhum dado disponível indica intervalos de controle determinados, mas a dosagem de lipídios 2 ou 3 meses após o início ou a alteração do tratamento e 1 ou duas vezes ao ano após a estabilização dos lipídios é uma prática comum.
A toxicidade hepática e muscular grave com o uso de estatina ocorre em 0,5 a 2% de todos os usuários. Monitoramento de rotina dos níveis de enzimas hepáticas não é necessário, e a medição rotineira de creatinoquinase (CK) não é útil para prever o inicio de rabdomiólise. Não é necessária a dosagem regular das enzimas musculares, a menos que o paciente desenvolva mialgias ou outros sintomas musculares. Se houver suspeita de lesões musculares induzidas por estatina, seu uso deve ser suspenso e a CK deve ser medida. Quando os sintomas musculares diminuírem, pode-se experimentar uma dose mais baixa ou uma outra estatina. Se os sintomas não cederem 1 a 2 semanas após a suspensão da estatina, deve ser procurada outra causa para os sintomas musculares (p. ex., polimialgia reumática).
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Pontos-chave
Níveis de lípidos elevados são um fator de risco de aterosclerose e, portanto, podem levar a doenças arteriais coronarianas sintomáticas e doença arterial periférica.
As causas da dislipidemia são estilo de vida sedentário com ingestão dietética excessiva de calorias, gordura saturada, colesterol, gorduras trans e/ou anomalias genéticas (familiares) do metabolismo lipídico.
Diagnosticar utilizando o perfil lipídico sérico (colesterol total medido, triglicerídeos e colesterol de lipoproteína de alta densidade [HDL] e colesterol de lipoproteína de baixa densidade [LDL] e colesterol de lipoproteína de muito baixa densidade [VLDL] calculados).
Fazer o rastreamento entre os 9 e 11 anos e novamente entre os 17 e 21 anos (entre 2 e 8 anos de idade se houver história familiar importante de hiperlipidemia grave ou doença coronariana precoce ou outros fatores de risco); os adultos são avaliados a cada 5 anos a partir dos 20 anos.
O tratamento com uma estatina é indicado para reduzir o risco de doença cardiovascular aterosclerótica para todos os pacientes de 4 grupos de risco importantes como definido pelas sociedades American College of Cardiology/American Heart Association e para aqueles sem a doença com algumas outras combinações de fatores de risco e aumento dos níveis de lipídios.
Otimizar a adesão, promover mudanças no estilo de vida e utilizar estatinas antes de adicionar um fármaco não estatina; se o paciente tem um nível de LDL-C > 70 mg/dL (> 1,8 mmol/L) com alto risco de doença cardiovascular aterosclerótica, a adição de ezetimiba ou inibidor de PSCK9 é razoável.
Outros tratamentos dependem da anormalidade lipídica específica, mas devem sempre incluir mudanças no estilo de vida, tratamento da hipertensão arterial e do diabetes, cessação de tabagismo e, em pacientes com risco aumentado de infarto do miocárdio ou morte por doença coronariana, uma dose baixa de ácido acetilsalicílico diariamente.
