La trombocitemia essenziale è una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da aumento della conta piastrinica, iperplasia megacariocitica e una tendenza emorragica o microvascolare vasospastica. La sintomatologia può comprendere cefalea (emicrania oculare), parestesie, sanguinamento, eritromelalgia o ischemia digitale. La diagnosi si basa su una conta piastrinica isolata > 450 000 piastrine/mcL (> 450 × 109/L), normale massa eritrocitaria o normale ematocrito in presenza di adeguate riserve di ferro, e l'assenza di mielofibrosi, del cromosoma Philadelphia (o riarrangiamento BCR-ABL) o disturbi reattivi che causano trombocitosi. Non è necessario alcun trattamento nella maggior parte dei pazienti asintomatici. La trombocitosi estrema (conta piastrinica > 1 000 000 piastrine/mcL [> 1000 × 109/L]) può aumentare il rischio di sanguinamento, che di solito non è spontaneo. Non vi è alcuna correlazione tra il rischio di trombosi macrovascolare e la conta piastrinica.
(Vedi anche Panoramica sulle neoplasie mieloproliferative.)
Eziologia della trombocitemia essenziale
La trombocitemia essenziale è una malattia delle cellule staminali ematopoietiche clonali che causa un aumento della produzione di piastrine. La trombocitemia essenziale di solito si verifica dopo i 50 anni di età con un aumento dell'incidenza nelle donne.
Una mutazione enzimatica della Janus kinase 2 (JAK2), JAK2V617F, è presente in circa il 50% dei pazienti; la Janus kinase 2 (JAK2) è un membro della famiglia di enzimi della tirosin-chinasi ed è coinvolto nella trasduzione del segnale dell'eritropoietina, della trombopoietina e del fattore stimolante le colonie di granulociti (granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF]).
Gli altri pazienti hanno mutazioni dell'esone 9 del gene della calreticulina (CALR). Le mutazioni di CALR sono solitamente di 2 tipi, chiamati tipo 1 e tipo 2. I pazienti con mutazioni di CALR tendono ad avere una conta piastrinica più elevata rispetto ai pazienti con mutazioni JAK2 (1).
Alcuni pazienti hanno una mutazione acquisita del gene del recettore della trombopoietina somatica (MPL).
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Bellani V, Mora B, Iurlo A, Passamonti F. CALR-mutated myeloproliferative neoplasms. Leuk Lymphoma. 2025;66(7):1198-1210. doi:10.1080/10428194.2025.2465551
Fisiopatologia della trombocitemia essenziale
La trombocitemia può portare a:
Occlusioni microvascolari
Trombosi dei grossi vasi
Sanguinamento
Le occlusioni microvascolari coinvolgono piccoli vasi degli arti distali (che causano eritromelalgia), dell'occhio (che causano emicrania oculare), o del sistema nervoso centrale (che causano attacchi ischemici transitori). Non tutti i pazienti manifestano sintomi microvascolari, anche quando la conta piastrinica è elevata.
Non è chiaro se il rischio di una trombosi dei grossi vasi che provoca trombosi venosa profonda o embolia polmonare aumenta nella trombocitemia essenziale, soprattutto perché le piastrine sono coinvolte prima di tutto nella trombosi arteriosa e non c'è correlazione tra la conta piastrinica e la trombosi dei grossi vasi. La trombosi dei grandi vasi è più probabile che si verifichi nei pazienti con policitemia vera mascherata, e questi pazienti, in particolare le femmine, possono essere stati erroneamente diagnosticati con trombocitemia essenziale.
Il sanguinamento è più frequente con una trombocitosi estrema (ossia, circa 1 000 000 piastrine/mcL [1000 × 109/L]); è dovuto a un deficit acquisito di fattore di von Willebrand generatosi in quanto le piastrine adsorbono e proteolizzano i multimeri di von Willebrand ad alto peso molecolare, provocando una sindrome di von Willebrand acquisita di tipo 2.
Sintomatologia della trombocitemia essenziale
I sintomi frequenti sono:
Lividi e sanguinamento
Cefalea (specialmente emicrania oculare)
Parestesie a carico di mani e piedi (che si manifestano con un'eritromelalgia)
Deficit neurologici
Le emorragie sono generalmente di lieve entità, raramente spontanee, e si manifestano sotto forma di epistassi, tendenza a sviluppare ematomi o sanguinamenti gastrointestinali. Tuttavia, un sanguinamento grave può verificarsi in una piccola percentuale di pazienti con trombocitosi estrema.
Si può verificare eritromelalgia (dolore urente alle mani e ai piedi, con calore, eritema, e talvolta ischemia digitale con ulcere).
Gli eventi trombotici possono essere arteriosi o venosi. Gli attacchi ischemici transitori possono causare deficit neurologici a seconda di quale parte del cervello è interessata.
La milza può essere palpabile, ma una splenomegalia significativa è insolita. Una splenomegalia significativa deve suggerire un'altra neoplasia mieloproliferativa o una causa di ingrossamento della milza non direttamente correlata all'aumento della conta piastrinica.
Diagnosi della trombocitemia essenziale
Emocromo con formula e striscio di sangue periferico
Esclusione delle cause di trombocitosi secondaria e di altre neoplasie mieloproliferative
Studi citogenetici
Mutazione di JAK2 e dosaggio BCR-APL e, se negativo, analisi delle mutazioni di CALR o MPL
Raramente aspirato e biopsia midollare
La trombocitemia essenziale è una diagnosi di esclusione e deve essere presa in considerazione in pazienti in cui le comuni cause reattive di trombocitosi e altre neoplasie mieloproliferative come la leucemia mieloide cronica sono escluse.
Se si sospetta una trombocitemia essenziale, devono essere eseguiti emocromo completo, striscio ematico e (poiché la trombocitosi può essere causata da carenza di ferro) studi del metabolismo del ferro.
Nella trombocitemia essenziale, la conta piastrinica è > 450 000 piastrine/mcL (> 450 × 109/L), ma può essere > 1 000 000 piastrine/mcL (> 1000 × 109/L). Il numero di piastrine solitamente diminuisce in gravidanza.
La diagnosi è suggerita dall'ematocrito normale, dalla conta leucocitaria, dal volume corpuscolare medio e dagli studi sul ferro, così come dall'assenza della traslocazione della BCR-ABL.
Lo striscio periferico può mostrare piastrine giganti e frammenti di megacariociti.
Alcune sindromi mielodisplastiche (p. es., anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e trombocitosi [RARS-T, ora chiamata neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con mutazione SF3B1 e trombocitosi], e la sindrome da delezione 5q) (1) possono presentarsi con un aumento delle piastrine. Se vengono identificate citopenie, la sindrome mielodisplastica deve essere considerata.
Devono essere effettuati studi genetici, compresi test quantitativi di JAK2 V617F (mediante sequenziamento di prossima generazione o reazione a catena della polimerasi quantitativa [PCR]), insieme a un dosaggio di BCR-ABL tale da escludere la leucemia mieloide cronica (che può manifestarsi con la sola trombocitosi). Se i test JAK2 V617F e BCR-ABL sono negativi, devono essere effettuati i test per la mutazione CALR e MPL. Alcuni pazienti risultano negativi per tutte e 3 le mutazioni; molti hanno varianti rare delle mutazioni pilota (driver) della neoplasia mieloproliferativa e altri hanno mutazioni germinali di MPL o di JAK2. I pazienti che non hanno mutazioni del gene JAK2 V617F, CALR, o MPL (chiamato triplo negativo) sono rari.
L'analisi della mutazione dev'essere sempre quantitativa, perché il peso dell'allele del gene conduttore nella trombocitemia essenziale positiva al JAK2 V617F non supera il 50%. Un carico quantitativo di allele > 50% suggerisce policitemia vera o mielofibrosi primaria. Tuttavia, un carico allelico quantitativo < 50% non esclude definitivamente la policitemia vera o la mielofibrosi primaria perché questi disturbi possono presentarsi con la sola trombocitosi, e nella policitemia vera (in particolare nelle donne), l'espansione del volume plasmatico può mascherare la presenza di una massa eritrocitaria espansa. Inoltre, in circa il 25% dei pazienti (principalmente donne) con quella che inizialmente sembra essere una trombocitemia essenziale, la trasformazione in policitemia vera conclamata si verifica nel tempo (circa 12 anni), portando a un aumento dell'ematocrito e a un aumento del carico di alleli JAK2V617F.
Le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità hanno suggerito che per una diagnosi di trombocitemia essenziale è necessaria una biopsia del midollo osseo che mostri un numero aumentato di megacariociti ingranditi e maturi, ma questo criterio non è mai stato validato prospetticamente e un esame del midollo non distinguerà la trombocitemia essenziale dalla policitemia vera (2, 3).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1
2. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018;8(2):15. doi:10.1038/s41408-018-0054
3. Pasquer H, Kiladjian JJ, Benajiba L. Current myeloproliferative neoplasm scoring systems for clinical practice. Blood. 2025;145(3):257-276. doi.org/10.1182/blood.2024025459
Trattamento della trombocitemia essenziale
Aspirina per la maggior parte dei pazienti
Farmaci che riducono le piastrine (p. es., peginterferone, anagrelide) per i pazienti ad alto rischio
Raramente piastrinoaferesi
Raramente agenti citotossici come l'idrossiurea, quando indicato
Raramente, trapianto di cellule staminali
Gli obiettivi primari del trattamento per i pazienti con trombocitemia essenziale sono alleviare i sintomi vasomotori e prevenire le complicanze trombotiche ed emorragiche. Non sono disponibili terapie che prevengano in modo affidabile la progressione alla mielofibrosi o alla leucemia acuta, ma queste complicanze si verificano spesso molti anni dopo la diagnosi originale e quindi i pazienti con trombocitopenia essenziale devono essere monitorati. L'approccio al trattamento è guidato dalla presenza di sintomi e di fattori di rischio per le complicanze trombotiche.
La stratificazione del rischio di trombosi si basa sull'età, sull'anamnesi di trombosi e sullo stato della mutazione di JAK2 e comprende 4 categorie di rischio (1):
Rischio molto basso (età ≤ 60 anni, nessuna anamnesi di trombosi, JAK2 wild type)
Rischio basso (età ≤ 60 anni, nessuna anamnesi di trombosi, variante genica di JAK2)
Rischio intermedio (età > 60 anni, nessuna anamnesi di trombosi, JAK2 wild type)
Rischio elevato (anamnesi di trombosi o età > 60 anni con variante genica di JAK2)
Per i pazienti asintomatici e a rischio molto basso di trombosi, l'osservazione è generalmente appropriata, ma alcuni medici raccomandano l'aspirina se il rischio di sanguinamento è basso.
Basse dosi di aspirina
Per i pazienti con sintomi vasomotori in qualsiasi categoria di rischio, l'aspirina a basso dosaggio è generalmente considerata la pietra angolare della terapia. L'aspirina 81 mg per via orale 1 volta/die è di solito sufficiente per sintomi vasomotori lievi (p. es., mal di testa, ischemia digitale lieve, eritromelalgia) in pazienti a basso rischio (senza malattia cardiovascolare o uso di tabacco) che non hanno la mutazione di JAK2, ma una dose più alta può essere utilizzata se necessario. Una grave emicrania può richiedere una riduzione della conta piastrinica per controllarla.
L'utilità dell'aspirina durante la gravidanza non è dimostrata, e può provocare sanguinamento in pazienti con trombocitemia essenziale e mutazione CALR. Si ritiene che le donne con trombocitemia essenziale abbiano una maggiore incidenza di perdita fetale nel primo trimestre.
Anche i pazienti asintomatici che fanno uso di tabacco o che hanno malattie cardiovascolari o fattori di rischio cardiovascolare vengono trattati con l'aspirina. Tuttavia, l'uso di aspirina per la profilassi cardiovascolare in assenza di malattie cardiovascolari o fattori di rischio nei pazienti > 65 anni si associa a un'inaccettabile incidenza di effetti avversi, in particolare emorragia gastrointestinale. Non ci sono prove che i pazienti > 65 anni senza sintomi traggano beneficio dalla terapia con aspirina.
Farmaci per l'abbassamento delle piastrine
Dato che la prognosi è solitamente favorevole e non esiste alcuna correlazione tra grado di trombocitosi e trombosi, i farmaci potenzialmente tossici che riducono la conta piastrinica non devono essere impiegati soltanto per normalizzare la conta piastrinica nei pazienti asintomatici. In genere le indicazioni concordate per la terapia di riduzione delle piastrine comprendono:
Età > 60 anni con una mutazione di JAK2
Anamnesi di trombosi
Sintomi microvascolari (non controllati con aspirina) come cefalea
Fattori di rischio cardiovascolare (p. es., ipertensione, diabete, iperlipidemia, uso di tabacco)
Sanguinamento significativo
Necessità di una procedura chirurgica in pazienti con trombocitosi estrema e bassa attività del cofattore ristocetinico
Tuttavia, non ci sono dati che dimostrino che la terapia citotossica per ridurre la conta piastrinica riduca il rischio trombotico o migliori la sopravvivenza.
I farmaci usati per ridurre la conta piastrinica comprendono anagrelide, peginterferone alfa-2a, peginterferone alfa-2b e idrossiurea quando indicato. Nella trombocitemia essenziale con mutazione di CALR, gli anticorpi contro la mutazione sono in fase di studio come target per l'immunoterapia (2, 3).
L'idrossiurea, un tempo considerato il farmaco di scelta per la terapia della trombocitemia essenziale, può essere mielotossica quando utilizzata a lungo termine.
L'idrossiurea deve essere prescritta solo da specialisti esperti nel suo uso e monitoraggio e mai per uso a lungo termine. I pazienti sono monitorati con un emocromo completo settimanale. Se la conta leucocitaria scende a < 4000/mcL (< 4 × 109 cellule/L), l'idrossiurea deve essere sospesa e ripresa al 50% della dose quando il valore si normalizza. Quando si raggiunge lo stato stazionario, l'intervallo tra un emocromo e l'altro viene allungato a 2 e successivamente a 4 settimane. L'obiettivo è il sollievo dei sintomi e mai la normalizzazione della conta piastrinica. Una sospensione troppo rapida dell'idrossiurea può causare un rapido rimbalzo a livelli di piastrine molto elevati e cicli di picchi e cali piastrinici.
Poiché l'anagrelide e l'idrossiurea attraversano la placenta, non sono indicati in gravidanza; quando necessario, nelle donne in gravidanza possono essere utilizzati peginterferon alfa-2a e peginterferon alfa-2b.
L'anagrelide deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa dei suoi effetti sul sistema cardiovascolare (p. es., palpitazioni, aritmie) e sui reni (p. es., ritenzione di liquidi, insufficienza renale).
Il peginterferone alfa-2a e il peginterferone alfa-2b sono efficaci nella trombocitemia essenziale per ridurre il carico allelico della mutazione driver e alleviare i sintomi. L'interferone è la terapia più sicura per l'emicrania quando i farmaci specifici per l'emicrania non risultano efficaci.
Gli inibitori di JAK2 come ruxolitinib possono essere efficaci, ma sono necessari ulteriori dati (4). Uno studio randomizzato ha rilevato che ruxolitinib non era superiore alla terapia standard nel raggiungere una risposta ematologica, ridurre gli eventi trombotici o emorragici o prevenire la progressione della malattia (5). Tuttavia, alcune limitazioni dello studio includevano l'uso di dosi eccessivamente elevate di ruxolitinib in pazienti con trombocitemia essenziale parzialmente trattata.
La piastrinoaferesi (eliminazione piastrine) è stata utilizzata in rari casi per pazienti con emorragia grave o trombosi ricorrenti o prima di un intervento chirurgico d'urgenza per ridurre rapidamente la conta delle piastrine. Tuttavia, la piastrinoaferesi è raramente necessaria. I suoi effetti sono transitori, con una rapida ripresa nella conta piastrinica. L'idrossiurea o l'anagrelide non forniscono un effetto immediato, ma devono essere iniziati contemporaneamente alla piastrinoaferesi.
Altri interventi
Il trapianto allogenico di cellule staminali si utilizza raramente nella trombocitemia essenziale, ma può essere efficace se c'è una trasformazione in leucemia acuta o lo sviluppo di mielofibrosi secondaria.
L'acido aminocaproico o l'acido tranexamico è efficace per controllare l'emorragia dovuta alla sindrome di von Willebrand acquisita per procedure minori come procedure dentali. Le procedure principali possono richiedere la riduzione della conta piastrinica. La funzione piastrinica può essere valutata misurando l'attività del cofattore ristocetinico.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020;95(12):1599-1613. doi:10.1002/ajh.26008
2. Cimen Bozkus C, Roudko V, Finnigan JP, et al. Immune Checkpoint Blockade Enhances Shared Neoantigen-Induced T-cell Immunity Directed against Mutated Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Discov. 2019;9(9):1192-1207. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-1356
3. Faiz M, Riedemann M, Jutzi JS, et al. Mutant Calreticulin in MPN: Mechanistic Insights and Therapeutic Implications. Curr Hematol Malig Rep. 2025;20(1):4. Published 2025 Jan 8. doi:10.1007/s11899-024-00749-4
4. Ferrer-Marín F, Hernández-Boluda JC, Alvarez-Larrán A. Essential thrombocythaemia: A contemporary approach with new drugs on the horizon. Br J Haematol. 2024;204(5):1605-1616. doi:10.1111/bjh.19403
5. Harrison CN, Mead AJ, Panchal A, et al. Ruxolitinib vs best available therapy for ET intolerant or resistant to hydroxycarbamide. Blood. 2017;130(17):1889-1897. doi:10.1182/blood-2017-05-785790
Prognosi della trombocitemia essenziale
L'aspettativa di vita può essere normale. Sebbene i sintomi siano frequenti, il decorso della malattia è di solito benigno, in particolare nelle donne (1).
Complicanze trombotiche arteriose gravi sono rare, ma possono essere pericolose per la vita. La trasformazione leucemica si verifica nel < 2% dei pazienti, ma può aumentare dopo esposizione a terapia citotossica, tra cui l'idrossiurea.
Alcuni pazienti sviluppano mielofibrosi secondaria, in particolare i maschi con mutazione di JAK2V617F o di CALR di tipo 1.
I pazienti con trombocitemia essenziale che risultano negativi per tutte e 3 le mutazioni (JAK2 V617F, CALR, MPL) sono rari e solitamente hanno una buona prognosi.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Tefferi A, Gangat N, Loscocco GG, et al. Essential Thrombocythemia: A Review. JAMA. 2025;333(8):701-714. doi:10.1001/jama.2024.25349
Punti chiave
La trombocitemia essenziale è un'anomalia clonale della cellula staminale emopoietica multipotente che risulta in un aumento della produzione di piastrine.
I pazienti sono a rischio di trombosi microvascolare ed emorragia.
La trombocitemia essenziale è una diagnosi di esclusione; in particolare, bisogna escludere altre malattie mieloproliferative e la trombocitosi reattiva (secondaria).
I pazienti senza sintomi non richiedono terapia. L'aspirina è solitamente efficace per gli eventi microvascolari (emicrania oculare, eritromelalgia e attacchi ischemici transitori).
I pazienti con trombocitosi massiva possono richiedere un trattamento più aggressivo per controllare la conta delle piastrine; tali misure includono peginterferone alfa-2a; peginterferone alfa-2b; idrossiurea; anagrelide; ruxolitinib; o raramente, piastrinoaferesi.
