La sindrome antifosfolipidica è una malattia autoimmune caratterizzata da trombosi venose e arteriose o da complicanze della gravidanza (p. es., aborti ricorrenti) e auto-anticorpi persistenti contro proteine legate a dei fosfolipidi. La fisiopatologia non è nota con precisione. La diagnosi si basa su criteri clinici (cioè, presenza di una trombosi e/o complicazione specifica della gravidanza) nel contesto di test anticorpali antifosfolipidi persistentemente positivi. L'anticoagulazione viene utilizzata spesso per il trattamento.
(Vedi anche Panoramica sulle malattie trombotiche.)
La sindrome antifosfolipidica è una malattia autoimmune caratterizzata da trombosi arteriose, venose o microvascolari o perdite di gravidanza ricorrenti causate da anticorpi diretti contro una o più proteine legate al fosfolipide (p. es., beta-2 glicoproteina 1, protrombina, annessina A5). Nel laboratorio clinico, la sindrome antifosfolipidica è associata agli anticorpi anticardiolipina, agli anticorpi anti beta-2 glicoproteina 1 e l'anticoagulante lupico (o inibitore lupico) che provoca il prolungamento dei test di coagulazione fosfolipide-dipendenti come il tempo di tromboplastina parziale o il tempo di veleno di vipera Russel diluito (DRVVT). Gli anticorpi che causano un prolungamento dei test di coagulazione sono stati originariamente chiamati anticoagulanti lupici perché sono stati inizialmente identificati in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico. È importante ricordare che la sindrome da antifosfolipidi o un anticorpo antifosfolipide che risulta in un prolungamento dei test di coagulazione fosfolipide-dipendenti (anticoagulante lupico) può verificarsi in pazienti senza lupus eritematoso sistemico (1).
La patogenesi delle trombosi nella sindrome da antifosfolipidi non è chiara. La beta-2 glicoproteina 1 nel plasma si lega alle superfici ricche di fosfolipidi. Gli anticorpi contro la beta-2 glicoproteina 1 aumentano le proteine di adesione cellulare, come la E-selettina, e le proteine procoagulanti, come il fattore tissutale. Il fattore tissutale è un recettore e un cofattore del fattore VII ed è espresso sulle cellule epiteliali per contribuire a formare una barriera emostatica. Inoltre, gli anticorpi anti-beta-2 glicoproteina 1 riducono l'espressione dell'inibitore della via del fattore tissutale, una proteina anticoagulante endogena. Gli anticorpi antifosfolipidi attivano anche i neutrofili e i monociti, che attivano il fattore tissutale, così come le piastrine e il complemento. Ognuno di questi disturbi può contribuire allo stato di ipercoagulabilità associato alla sindrome antifosfolipidica.
Le manifestazioni cliniche della sindrome da antifosfolipidi comprendono la trombosi arteriosa o venosa, gli aborti ricorrenti, la trombocitopenia, l'anemia emolitica o la microangiopatia trombotica, che possono causare disfunzione renale o neurologica.
Sindrome antifosfolipidica catastrofica
In una piccola percentuale di pazienti con sindrome da antifosfolipidi, trombosi diffuse si verificano in piccoli vasi che forniscono più organi, spesso includendo il cervello (causando difetti neurologici). Questa condizione è chiamata sindrome da antifosfolipidi catastrofica e può essere confusa con una coagulazione intravascolare disseminata, una trombocitopenia indotta da eparina e una microangiopatia trombotica.
La diagnosi di sindrome da antifosfolipidi catastrofica deve essere presa in considerazione nei pazienti con insufficienza multiorgano (disfunzione di ≥ tre organi) che hanno risultati positivi ai test di laboratorio per la sindrome da antifosfolipidi (2). Danno acuto al rene, encefalopatia, emorragia surrenalica (dovuta a trombosi), necrosi cutanea ed emorragia alveolare diffusa sono manifestazioni note.
Il trattamento comprende glucocorticoidi ad alte dosi, anticoagulazione, scambio plasmatico e/o immunoglobuline endovenose, e talvolta rituximab (un anticorpo monoclonale anti-CD20) o eculizumab (un anticorpo monoclonale anti-complemento C5).
Riferimenti generali
1. Devreese KMJ, Bertolaccini ML, Branch DW, et al. An update on laboratory detection and interpretation of antiphospholipid antibodies for diagnosis of antiphospholipid syndrome: guidance from the ISTH-SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. J Thromb Haemost. 2025;23(2):731-744. doi:10.1016/j.jtha.2024.10.022
2. Cervera R, Rodríguez-Pintó I, Espinosa G. The diagnosis and clinical management of the catastrophic antiphospholipid syndrome: A comprehensive review. J Autoimmun. 2018;92:1-11. doi:10.1016/j.jaut.2018.05.007
Diagnosi della sindrome antifosfolipidica
Eventi clinici (trombosi arteriosa o venosa, o morbidità specifica della gravidanza)
Esami di laboratorio per la ricerca di anticorpi antifosfolipidi
La diagnosi della sindrome da antifosfolipidi si basa su eventi trombotici inspiegabili o morbidità specifiche durante la gravidanza nel contesto di anticorpi antifosfolipidi persistentemente positivi (1, 2). Le morbidità specifiche della gravidanza includono morte fetale inspiegabile a ≥ 10 settimane, aborti spontanei consecutivi multipli inspiegabili a < 10 settimane di gestazione, o parto prematuro dovuto a eclampsia, preeclampsia o insufficienza placentare.
Nei pazienti con eventi clinici (cioè, trombosi o perdita di gravidanza) che suggeriscono una sindrome da antifosfolipidi, devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio per gli anticorpi antifosfolipidi (3):
Anticoagulante lupico
Anticorpi anticardiolipina (aCL) IgG o IgM
Anti-β2 glicoproteina I (aβ2GPI) IgG o IgM
I test anticorpali antifosfolipidi devono essere ripetuti dopo ≥ 12 settimane se alcuni erano inizialmente positivi per confermare che sono persistentemente elevati.
In presenza di anticorpi antifosfolipidi, il tempo di tromboplastina parziale è prolungato e non si corregge con la miscelazione 1:1 o 4:1 con un plasma normale. La correzione del tempo di tromboplastina parziale dopo l'aggiunta di fosfolipidi purificati in eccesso è coerente con la presenza di un anticorpo antifosfolipide.
Il tempo di veleno di vipera di Russell diluito (DRVVT) è un altro test di coagulazione utilizzato per rilevare gli anticorpi antifosfolipidi. È più sensibile del tempo di tromboplastina parziale alla presenza di anticorpi antifosfolipidi. Il veleno causa la coagulazione attivando il fattore X. La presenza di anticorpi antifosfolipidi può prolungare il processo di coagulazione. Il plasma normale non ha alcun effetto sul tempo di coagulazione, e l'aggiunta di un eccesso di fosfolipidi ne inverte il prolungamento.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, et al. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis Rheumatol. 2023;75(10):1687-1702. doi:10.1002/art.42624
2. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021. doi:10.1056/NEJMra1705454.
3. Atsumi T, Chighizola CB, Fujieda Y, et al. 16th International congress on antiphospholipid antibodies task force report on antiphospholipid syndrome laboratory diagnostics and trends. Lupus. 2023;32(14):1625-1636. doi:10.1177/09612033231211820
Trattamento della sindrome antifosfolipidica
Anticoagulazione
Nei pazienti con sindrome da antifosfolipidi trombotica, il trattamento indefinito con warfarin con un INR target di 2-3 è l'approccio standard (1). Tassi più elevati di tromboembolismo ricorrente con anticoagulanti orali diretti sono stati notati, particolarmente in pazienti con trombosi arteriosa o in quelli in cui tutti e 3 i test diagnostici sono positivi. Pertanto, gli anticoagulanti orali diretti non devono essere usati per questi pazienti ad alto rischio con sindrome da antifosfolipidi. Gli anticoagulanti orali diretti sono stati usati nella sindrome da antifosfolipidi a basso rischio, ma l'uso degli anticoagulanti orali diretti richiede un approccio cauto dopo aver valutato attentamente il rischio più elevato di trombosi ricorrente rispetto al warfarin ma il rischio più basso di sanguinamento.
Alcuni esperti raccomandano di prescrivere aspirina in aggiunta al warfarin o il warfarin con un INR target più elevato nell'intervallo 3-4 in pazienti con sindrome da antifosfolipidi e trombosi arteriosa, ma mancano evidenze di alta qualità per la superiorità di questi approcci (2).
L'eparina non frazionata o l'eparina a basso peso molecolare più basse dosi di aspirina vengono utilizzate durante la gravidanza per prevenire le perdite di gravidanza ricorrenti nelle donne con sindrome da antifosfolipidi. Dopo il parto, l'eparina non frazionata o l'eparina a basso peso molecolare viene continuata per 6 settimane per la tromboprofilassi.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021. doi:10.1056/NEJMra1705454.
2. Knight JS, Branch DW, Ortel TL. Antiphospholipid syndrome: advances in diagnosis, pathogenesis, and management. BMJ. 2023;380:e069717. Published 2023 Feb 27. doi:10.1136/bmj-2021-069717
