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Emofilia

Di

Joel L. Moake

, MD, Baylor College of Medicine

Ultima modifica dei contenuti gen 2020
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Le emofilie sono comuni patologie emorragiche ereditarie, causate da deficit dei fattori della coagulazione VIII o IX. L'entità del deficit del fattore determina la probabilità e la gravità del sanguinamento. Dopo un trauma, in genere si sviluppa un sanguinamento nei tessuti profondi o nelle articolazioni entro poche ore. La diagnosi va sospettata in un paziente con prolungamento del tempo di tromboplastina parziale a fronte di tempo di protrombina e conta piastrinica normali; è confermata dal dosaggio dei fattori specifici. Il trattamento prevede la sostituzione del fattore carente se si sospetta un sanguinamento acuto, oppure se questo è confermato o di probabile sviluppo (p. es., prima di un intervento chirurgico).

L'emofilia A (deficit di fattore VIII), che colpisce circa l'80% dei pazienti con emofilia, e l'emofilia B (deficit del fattore IX) hanno manifestazioni cliniche e anomalie negli esami di screening identici. Entrambe sono patologie genetiche legate all'X. Per distinguere le due forme è necessario il dosaggio dei fattori specifici.

Eziologia

L'emofilia è una patologia ereditaria che deriva da mutazioni, delezioni o inversioni a carico dei geni che codificano per il fattore VIII o per il fattore IX. Poiché questi geni sono localizzati sul cromosoma X, l'emofilia colpisce quasi esclusivamente i maschi. Le figlie di maschi affetti da emofilia sono portatrici obbligate, mentre i figli sono normali. Ciascun figlio maschio di una portatrice ha una probabilità del 50% di avere l'emofilia e ciascuna figlia femmina ha una probabilità del 50% di essere portatrice.

Fisiopatologia

Perché l'emostasi sia normale (vedi figura Meccanismi della coagulazione sanguigna) i livelli di fattore VIII e IX devono essere > 30%. La maggior parte dei pazienti affetti da emofilia ha livelli < 5%; i pazienti gravemente affetti presentano livelli estremamente bassi (< 1%). Il livello funzionale (attività) del fattore VIII o IX nell'emofilia A e B, e quindi la gravità del sanguinamento, varia a seconda della specifica mutazione nel gene del fattore VIII o IX.

Vie della coagulazione del sangue

Vie della coagulazione del sangue

Le portatrici in genere hanno livelli di circa il 50%; raramente, per inattivazione casuale del cromosoma X normale durante le prime fasi della vita embrionale, una portatrice può avere livelli di fattore VIII o IX < 30%.

La maggior parte dei pazienti affetti da emofilia che sono stati trattati nei primi anni '80 è stata infettata da HIV a seguito di plasma contaminato o concentrato di fattore VIII o IX (prima dello sviluppo di inattivatori virali efficaci). Occasionalmente, questi pazienti sviluppano una trombocitopenia autoimmune, secondaria all'infezione da HIV, che può esacerbare il sanguinamento.

Sintomatologia

I pazienti emofilici sviluppano emorragie tissutali (p. es., emartri, ematomi muscolari, sanguinamento retroperitoneale). Il sanguinamento può essere immediato o verificarsi lentamente, a seconda dell'entità del trauma e dei livelli plasmatici di fattore VIII o IX. Spesso il primo sintomo di sanguinamento è il dolore, che talora è presente ancor prima che compaiano altri segni di sanguinamento. Emartri cronici o ricorrenti possono portare a sinovite e artropatia. Anche un banale trauma al capo può causare emorragia endocranica. Un sanguinamento alla base della lingua può causare una compressione delle vie aeree, potenzialmente fatale.

Nell'emofilia lieve (livelli di fattore 5-25% del normale) può verificarsi eccessivo sanguinamento dopo interventi chirurgici o estrazioni dentarie.

Un'emofilia moderata (livelli di fattore 1-5% del normale) in genere causa sanguinamento dopo traumi minimi.

L'emofilia grave (livelli di fattore VIII o IX < 1% del normale) causa gravi emorragie a partire dalla nascita (p. es., ematoma del cuoio capelluto dopo il parto o eccessivo sanguinamento dopo circoncisione).

Diagnosi

  • Conta piastrinica, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, dosaggio di fattore VIII e IX

  • A volte, l'attività del fattore von Willebrand e l'antigene e sua composizione multimerica

Si sospetta l'emofilia in pazienti con sanguinamento ricorrente, emartri non spiegati o con un prolungamento del tempo di tromboplastina parziale. Se si sospetta un'emofilia si valutano tempo di tromboplastina parziale, tempo di protrombina, conta piastrinica e dosaggio del fattore VIII e IX. Nell'emofilia il tempo di tromboplastina parziale è prolungato, ma tempo di protrombina e conta piastrinica sono normali.

Il dosaggio del fattore VIII e IX permette di determinare il tipo e la gravità dell'emofilia. Poiché il livello di fattore VIII può risultare ridotto anche nella malattia di von Willebrand, nei pazienti con emofilia A di nuova diagnosi si devono valutare anche l'attività, l'antigene e la composizione multimerica del fattore di von Willebrand, in particolare se la malattia è lieve e l'anamnesi familiare indica che sono affetti membri della famiglia sia maschi che femmine. In alcuni casi è possibile determinare se una femmina è portatrice vera di emofilia A misurando il livello di fattore VIII. Allo stesso modo, la misurazione del livello di fattore IX spesso permette di identificare una portatrice di emofilia B.

L'analisi con PCR (reazione a catena della polimerasi) del DNA che comprende il gene per il fattore VIII, disponibile in centri specializzati, può essere utilizzata per la diagnosi dello stato di portatrice di emofilia A e per la diagnosi prenatale di emofilia A attraverso un campione di villi coriali alla 12a settimana o amniocentesi alla 16a settimana. Queste procedure comportano un rischio di aborto dello 0,5-1%.

Dopo ripetuta esposizione a sostituzione di fattore VIII o IX, circa il 30% dei pazienti con emofilia grave A e il 3% con emofilia B sviluppa fattore VIII o isoanticorpi fattore IX (alloanticorpi) che inibiscono l'attività coagulante di qualsiasi fattore VIII aggiuntivo o fattore IX infuso. Quindi, i pazienti devono essere sottoposti a screening per isoanticorpi (p. es., misurando il grado di accorciamento del tempo di trombloplastina parziale immediatamente dopo aver mescolato il plasma del paziente con eguale volume di plasma normale, e quindi ripetendo la misurazione dopo un'ora di incubazione), soprattutto prima di una procedura chirurgica elettiva che richieda una terapia sostitutiva. Se sono presenti isoanticorpi, il loro titolo può essere misurato determinando l'entità di inibizione del fattore VIII con diluizioni seriali del plasma del paziente.

Consigli ed errori da evitare

  • Poiché il livello di fattore VIII può risultare ridotto anche nella malattia di von Willebrand, nei pazienti con emofilia A di nuova diagnosi si devono valutare anche l'attività, l'antigene e la composizione multimerica del fattore di von Willebrand.

Prevenzione

I familiari che sono portatori devono essere identificati in modo che possano essere offerte consulenze genetiche.

Per prevenire il sanguinamento, i pazienti devono evitare l'aspirina e i FANS (entrambi inibiscono la funzione piastrinica). È essenziale una regolare igiene dentaria in modo da evitare estrazioni dentarie e altri interventi odontoiatrici. I farmaci devono essere somministrati per via orale o EV; iniezioni IM possono causare ematomi.

I pazienti con emofilia devono essere vaccinati contro l'epatite B.

Trattamento

  • Sostituzione del fattore carente

  • A volte, antifibrinolitici

Se i sintomi sono suggestivi di sanguinamento in atto, il trattamento deve iniziare immediatamente, anche prima che siano completati gli esami diagnostici. Per esempio, il trattamento per una cefalea può indicare emorragia endocranica che deve iniziare prima che venga eseguita la TC.

La sostituzione del fattore carente costituisce il trattamento primario.

Nell'emofilia A, il livello di fattore VIII deve essere portato transitoriamente a

  • Circa il 30% del normale per prevenire le emorragie dopo estrazione dentale o per evitare un emartro incipiente

  • Al 50% del normale se è già in corso grave sanguinamento articolare o IM

  • Al 100% del normale prima di interventi chirurgici maggiori o se il sanguinamento è endocranico, intracardiaco o per altri versi potenzialmente letale

Ripetute iniezioni somministrando il 50% della dose iniziale calcolata devono essere somministrate ogni 8-12 h per mantenere il livello minimo > 50% per 7-10 giorni dopo una chirurgia maggiore o un'emorragia che mette in pericolo la vita. Ogni unità/kg di fattore VIII aumenta il livello di fattore VIII di circa il 2%. Così, per aumentare il livello dallo 0 al 50%, sono necessarie circa 25 unità/kg.

Il fattore VIII può essere somministrato sotto forma di concentrato purificato di fattore VIII, che è ricavato da donatori multipli. Tale prodotto viene sottoposto a inattivazione virale, ma l'inattivazione non è in grado di eliminare i parvovirus o il virus dell'epatite A. Il fattore VIII ricombinante è privo di virus e in genere è preferibile, a meno che il paziente sia già sieropositivo per HIV o per i virus dell'epatite B o C.

Nell'emofilia B, il fattore IX può essere somministrato ogni 24 h, come prodotto purificato con inattivazione virale o ricombinante. I livelli da raggiungere per correggere il deficit del fattore sono gli stessi dell'emofilia A. Tuttavia, per raggiungere questi livelli, il dosaggio è più alto che nell'emofilia A poiché il fattore IX è più piccolo rispetto al fattore VIII e, a differenza di questo, ha un'ampia distribuzione extravascolare.

Il plasma fresco congelato contiene entrambi i fattori VIII e IX. Tuttavia, a meno che non si effettui plasmaferesi (scambi plasmatici), non è possibile somministrare a un paziente con emofilia grave una quantità di plasma intero sufficiente a elevare il fattore VIII o IX a livelli che prevengano o controllino il sanguinamento. Il plasma fresco congelato, pertanto, deve essere utilizzato solamente se è necessaria una rapida terapia sostitutiva e il concentrato di fattore non è disponibile o quando il paziente si presenta con una coagulopatia non ancora precisamente definita.

È stato riportato che un fattore VIII ricombinante-proteina di fusione Fc (1), un fattore IX ricombinante-proteina di fusione Fc (2), un fattore VIII ricombinante legato al glicole polietilenico (PEG) (3), ed un fattore IX pegilato (4), hanno emivita in vivo più lunga e siano in grado di controllare il sanguinamento in emofilia A e B.

Per l'emofilia A, l'emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico ricombinante umanizzato che si lega al fattore IX e al fattore X, li coniuga a un complesso attivo simile al fattore Xasi che ovvia alla necessità del fattore VIII e può essere un trattamento efficace per l'emofilia A (5).

I nuovi agenti terapeutici negli studi clinici per l'emofilia A o B comprendono il fitusiran e il concizumab (6, 7). Il fitusiran è un piccolo RNA inibitorio che abbatte la produzione della proteina anticoagulante naturale, l'antitrombina. Il concizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'inibitore della via del fattore tissutale, un'altra proteina naturale anticoagulante e aumenta la produzione di trombina nell'emofilia A e B.

La terapia genica mediante somministrazione mediata da adenovirus del gene del fattore VIII o IX è in fase di valutazione in studi clinici per il trattamento dell'emofilia A o B (8).

Sia il fattore di von Willebrand che il fattore VIII sono contenuti all'interno dei corpi di Weibel-Palade delle cellule endoteliali, e secreti in risposta alla stimolazione delle cellule endoteliali (9). La terapia aggiuntiva per l'emofilia A lieve o moderata può, quindi, comprendere la stimolazione in vivo di cellule endoteliali dei pazienti con l'analogo sintetico della vasopressina (il deamino-S- arginina vasopressina, noto anche come desmopressina). Come descritto per la malattia di von Willebrand, la desmopressina può temporaneamente alzare i livelli di fattore VIII. Prima di utilizzare la desmopressina a scopo terapeutico, bisogna documentare la risposta del paziente al farmaco. Il suo uso dopo traumi minori o prima di chirurgia odontoiatrica elettiva permette di evitare la terapia sostitutiva. La desmopressina deve essere usata solo per i pazienti con emofilia A moderata (livelli basali di fattore VIII 5%) e che siano responsivi al trattamento.

L'uso di un'agente antifibrinolitico (acido aminocaproico 2,5-4,0 g per via orale 4 volte/die o acido tranexamico 1,0-1,5 g per via orale 3 volte/die o 4 volte/die, per 1 settimana) può anche essere impiegato come terapia aggiuntiva in emofilia A o B per prevenire sanguinamenti tardivi dopo estrazione dentaria o altri traumi alla mucosa orofaringea (p. es., lacerazione della lingua).

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 123:317–325, 2014.

  • 2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.

  • 3. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 126:1078–1085, 2015.

  • 4. Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial. Blood 124:3880–3886, 2014.

  • 5. Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.

  • 6. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.

  • 7. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.

  • 8. George LA: Hemophilia gene therapy comes of age. Blood Adv 1:2591–2599, 2017.

  • 9. Turner NA and Moake JL: Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings. PLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.

Punti chiave

  • Le emofilie sono patologie della coagulazione con ereditarietà recessiva legata al cromosoma X.

  • L'emofilia A (circa l'80% dei pazienti) comporta carenza del fattore VIII, e l'emofilia B comporta carenza di fattore IX.

  • I pazienti con sanguinamento nei tessuti (p. es., emartri, ematomi muscolari, emorragia retroperitoneale) causati da traumi lievi; potrebbero andare incontro ad emorragia intracranica fatale.

  • Il tempo di tromboplastina parziale è protratto mentre il tempo di protrombina e conta delle piastrine risultano normali; il dosaggio del fattore VIII e IX permette di determinare il tipo e la gravità dell'emofilia.

  • Ai pazienti con sanguinamento o in cui il sanguinamento è anticipato (p. es., prima di un intervento chirurgico o di estrazione dentaria) vengono somministrati fattori sostitutivi, preferibilmente utilizzando prodotti ricombinanti; il dosaggio dipende dalle circostanze.

  • Circa il 30% dei pazienti affetti da emofilia A grave che necessitano di infusioni ripetute di fattore VIII sviluppa anticorpi verso il fattore VIII.

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